1Prof. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., FESC, 2prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC
1Masarykova univerzita Brno, LF a FN Brno-Bohunice, Interní kardiologická klinika
2Masarykova univerzita Brno, LF a FN u sv. Anny, I. interní kardio-angiologická klinika
Klíčová slova
inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu • AII antagonisté • hypertenze
Mechanismus účinku
Již dlouho je známo, že renin-angiotenzin-aldosteronový systém (RAAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v regulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (AII) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání(1).
V léčbě hypertenze se používají dvě základní možnosti blokády tohoto systému:
1. Blokáda angiotenzin konvertujícího enzymu
2. Blokáda receptoru 1 pro angiotenzin II
Částečné blokády tohoto systému lze dosáhnout i beta-blokátory, které blokují vyplavování reninu, přímé blokátory reninu se v klinické praxi zatím neosvědčily, blokátory aldosteronu se používají k zábraně remodelace, ne k léčbě hypertenze.
Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu kůrou nadledvin. V léčbě hypertenze i jiných kardiovaskulárních onemocnění působí inhibitory ACE (ACE-I) příznivě tím, že kromě snížení cirkulujícího AII sníží také vliv tkáňového AII, hlavně v cévní stěně, a sníží uvolnění noradrenalinu z terminálních neuronů. Snížení AII dále vede k poklesu tvorby vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a působí změnu formace kolagenu v cévní stěně a v myokardu. Rozhodující pro účinek inhibitorů ACE je hladina plazmatické koncentrace reninu. U nemocných s vysokou hladinou reninu, např. u stenózy renální tepny nebo chronického srdečního selhání, je odpověď výrazná, u nemocných s nízkou hladinou reninu (např. starší lidé, Afroameričané) je účinek inhibitorů ACE menší(2).
Podle klasických představ všechny účinky angiotenzinu II na cílové tkáně vznikaly působením na jediný typ receptoru. Situace se změnila v 80. letech minulého století, kdy byla na trh uvedena řada vysoce specifických ligandů pro receptory angiotenzinu II, pomocí kterých se podařilo identifikovat dva hlavní typy receptorů pro angiotenzin II (AT1 a AT2). Receptor AT1 je zodpovědný za většinu „nežádoucích“ účinků angiotenzinu II.
Vývoj preparátu DuP 753, který byl později pojmenován losartan, vedl k mohutnému rozvoji a výzkumu v oblasti blokády AT1. AII antagonisté (AIIA) blokují RAAS oproti ACE-I selektivněji a úplněji. Navíc stimulace AT2 receptorů asi působí protektivně na orgány a antiproliferativně. AII totiž při blokádě AT1 receptorů v plazmě stoupá a váže se na AT2 receptor. Jeho stimulace má právě opačné účinky než stimulace AT1 receptoru, tj. zprostředkuje vazodilataci a brzdí buněčný růst.
Inhibitory ACE dělíme na 3 skupiny:
- sulfhydrylovou skupinu – kaptopril;
- karboxylovou skupinu – cilazapril, enalapril, lisinopril, moexipril, perindopril, quinapril, ramipril, spirapril, trandolapril;
- fosforylovou skupinu – fosinopril.
AII antagonisty dělíme taktéž na 3 skupiny:
- bifenylové tetrazoly – losartan, kandesartan, irbesartan;
-tetrazoly, které nejsou bifenylové povahy – eprosartan;
- nikoli heterocyklické – valsartan.
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu i AII antagonisté patří k pěti základním lékovým skupinám, které byly Evropskou kardiologickou společností a Evropskou společností pro hypertenzi označeny jako léky prvé volby u hypertenze. Indikace a kontraindikace ACE-I a AIIA u hypertenze ukazují Tab. 1 a 2(3, 4). Z tabulek je patrné, že ACE-I jsou lékem volby především u všech stupňů ischemické choroby srdeční (sekundární prevence až srdeční selhání)(5, 6, 7, 8) a u diabetes mellitus 1. typu. AIIA mohou nahradit ACE-I v případě výskytu suchého kašle a jsou lékem volby u diabetes mellitus 2. typu a/nebo hypertrofie levé komory(9).
ACE-I i AIIA mají antihypertenzní účinek srovnatelný s jinými antihypertenzívy, korelace antihypertenzního účinku s plazmatickou hladinou reninu není přímá, ale volná. Nebyla zatím provedena mortalitní studie, která by prokázala větší efekt ACE-I na snížení úmrtnosti než např. diuretika, beta-blokátory nebo blokátory vápníkového kanálu. V dosud největší ukončené studii ALLHAT byl antihypertenzní efekt lisinoprilu srovnatelný s chlortalidonem i amlodipinem a taktéž počty úmrtí, cévních mozkových příhod nebo infarktů myokardu byly ve všech skupinách srovnatelné.
Studie LIFE (Losartan Intervention For Endpoints) sledovala 9193 nemocných ve věku 55–80 let s krevním tlakem při randomizaci 160–200/95–115 mmHg a s prokázanou hypertrofií levé komory. Polovina nemocných byla léčena losartanem v dávce titrované od 50 do 100 mg, druhá polovina atenololem se stejnou titrací. Podle tlaku mohl být přidán hydrochlorothiazid. Průměrná doba sledování byla 4 roky. Hlavní výsledky ukazuje Tab. 3.
Studie LIFE je první velkou mortalitní klinickou studií prokazující, že efekt jednoho léku (losartan) je větší než jiného (atenolol) při stejném poklesu krevního tlaku.
Hlavní výhody ACE-I a AIIA v léčbě hypertenze jsou především u stavů:
1. Kde je žádoucí remodelace srdeční nebo cévní:
– hypertrofie levé komory;
– srdeční selhání;
– stavy po infarktu;
– stavy po CMP;
– ischemická choroba dolních končetin.
2. Kde je žádoucí nezhoršit metabolické poměry:
– diabetes mellitus;
– hyperlipoproteinémie.
3. Kde je žádoucí nefroprotekce:
– diabetická i nediabetická nefropatie.
Do kombinace s ACE-I či AIIA je možno přidat kteroukoliv z dalších základních lékových skupin. Z pohledu kontroly krevního tlaku je nejúčinnější kombinace s thiazidovým diuretikem, která představuje dnes nejčastěji užívanou fixní kombinaci(10). Kombinace s blokátory kalciového kanálu má výhody v metabolické neutralitě a nefroprotektivitě, kombinace s beta-blokátory je z pohledu krevního tlaku nejméně účinná, je však základem léčby ischemické choroby srdeční a/nebo srdečního selhání. Kombinace ACE-I + AIIA z pohledu hypertenze není vhodná, u chronického srdečního selhání (ne však čerstvě po infarktu myokardu) vedla ke snížení počtu hospitalizací(5, 6).
Nejčastějším nežádoucím účinkem ACE-I je suchý dráždivý kašel, který se vyskytuje v 10–15 % a v 2–5 % je důvodem k přerušení léčby. V případě dráždivého kašle, který je v příčinné souvislosti s nasazením inhibitorů ACE, podáváme AIIA. Dalším nežádoucím účinkem může u některých inhibitorů ACE být hypotenze po první dávce, zvláště u nemocných, kteří užívají vysoké dávky diuretik, mají hyponatrémii, dostávají nesteroidní antiflogistika nebo mají diabetickou nefropatii. Tito nemocní mají též sklon ke zhoršení renálních funkcí.
Výskyt nežádoucích účinků po AIIA je velmi nízký a v mnoha pracích srovnatelný s placebem. Zřídka se můžeme setkat se symptomatickou nebo asymptomatickou hypotenzí nebo se zhoršením renálních funkcí. Kontraindikací je zatím pouze gravidita, hyperkalémie a známá intolerance.
U nemocných užívajících inhibitory ACE by neměla být použita při nutnosti akutní dialýzy nebo hemofiltrace vysokoprůtoková polyakrylnitrilová- -metalylsulfonátová membrána, protože by mohlo dojít k anafylaktické reakci až k rozvoji životu nebezpečného šoku. U nemocných léčených inhibitory ACE nesmí být ani prováděny desenzibilizační postupy, např. proti bodnutí hmyzem, protože může dojít až k život ohrožujícím anafylaktickým projevům. Při nutnosti provedení těchto postupů je třeba změnit antihypertenzní terapii na jiné látky než ACE-I.
Tab. 4 ukazuje nejčastěji užívané preparáty v České republice a jejich doporučené dávkování v léčbě hypertenze.
Literatura
1. Horký, K. Užití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) v léčbě hypertenze. Vnitř Lék, 1996, 42, s. 110–113.
2. Widimský, J., jun. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu v léčbě hypertenze. Vnitř Lék, 1995, 41, s. 560–564.
3. Horký, K., Widimský, J., sen., Cífková, R., Widimský, J., jun. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 2000. Vnitř Lék, 2000, 46, s. 5–13.
4. Zanchetti, A. for the guidelines committee: 2003 European Society of Hypertension – European Society of Cardiology guidelines for the management of arterial hypertension. J Hypertens, 2003, 21, p. 1011–1023.
5. McMurray, JJ., Ostergen, J., Swedberg, K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function taking angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Added trial. Lancet, 2003, 362, p. 767–771.
6. Pfeffer, MA., McMurray, JJV., Velazquez, EJ., et al. for VALIANT Investigators: Valsartan, Captopril, or Both in Myocardial Infarction Complicated by Heart Failure, Left Ventricular Dysfunction, or Both. N Engl J Med, 2003, 349, p. 1893–1906.
7. Špinar, J., Vítovec, J. Ischemická choroba srdeční. Praha : Grada Publishing, 2003, 360 s.
8. The EURopean trial On reduction of cardiac events with Perindopril in stable coronary Artery disease Investigators: Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet, 2003, 362, p. 782–788.
9. Vítovec, J., Špinar, J. Mohou blokátory receptorů pro angiotenzin AA (AIIA) nahradit v léčbě srdečního selhání ACE? Cor et Vasa, 2003, 45, s. 169–172.
10. Špinar, J., Vítovec, J. MORE – Moexipril a regrese hypertrofie levé komory v kombinační léčbě. Multicentrická, otevřená klinická studie. Cor et Vasa, 2003, 45, s. 212–220.
e-mail: jspinar@fnbrno.cz