Doc. MUDr. Jindřich Špinar, CSc., doc. MUDr. Jiří Vítovec, CSc.
Masarykova univerzita v Brně, FN U svaté Anny
Klíčová slova
ACE inhibitory • hypertenze • diabetes mellitus • hyperlipoproteinémie • srdeční selhání
Souhrn
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) jsou jednou ze šesti základních lékových skupin, které Světová zdravotnická organizace (SZO) nazvala lékem prvé volby u hypertenze. Přednost mají především u nemocných, kde je současně s hypertenzí přítomna ischemická choroba srdeční, a to jakékoli závažnosti (srdeční selhání, stav po infarktu myokardu atd.), vhodné jsou též po cévní mozkové příhodě. Pro metabolickou neutralitu jsou doporučeny u nemocných s diabetes mellitus a hyperlipoproteinémií. V kombinaci se po užívají s malými dávkami diuretik, s dihydropyridiny 2. generace i s b-blokátory.
Již dlouho je známo, že renin-angiotenzinový systém (RAS) hraje významnou roli v řadě homeostatických procesů, především v re gulaci krevního tlaku, vodního a minerálního prostředí. Bylo prokázáno, že angiotenzin II (AT II) se významnou měrou podílí na patofyziologii nejrůznějších kardiovaskulárních onemocnění, především hypertenze a chronického srdečního selhání.
Angiotenzinogen (reninový substrát) je a2-glo bulin vznikající v játrech. Renin, proteáza produkovaná v juxtaglomerulárních buňkách, štěpí angiotenzinogen na dekapeptid angiotenzin I (AT I). Ten je účinkem konvertujícího ezymu (ACE) přeměněn na oktapeptid angiotenzin II (AT II). ACE je identický s kininázou II, která štěpí vazodilatační bradykinin na neúčinné fragmenty. ACE se vyskytuje v celém organismu, nejvyšší koncentrace je však v endotelu plicních cév. Angiotenzin I může být přeměněn na angiotenzin II i alternativními cestami, především chymázovou cestou bez aktivity ACE. AT II je hlavní mediátor RAS, má poměrně krátký biologický poločas a je rychle metabolizován. Většina metabolitů je biologicky neaktivní, s výjimkou angiotenzinu III, který vykazuje určitou biologickou aktivitu, a angiotenzinu IV, který působí pravděpodobně v CNS. AT II působí především stimulací receptoru 1, což vede k vazokonstrikci, proliferaci a hypertrofii(18, 23, 24).
Inhibice angiotenzin konvertujícího enzymu brání přeměně angiotenzinu I na angiotenzin II. Současně zabraňuje rozpadu vazodilatačních kininů (bradykininu). Snižuje stimulaci výdeje aldosteronu korou nadledvin. V léčbě hypertenze i jiných kardio vaskulárních onemocnění působí ACE-I příznivě tím, že kromě snížení cirkulujícího AT II sníží také vliv tkáňového AT II, hlavně v cévní stěně, sníží uvolnění noradrenalinu z terminálních neuronů. Inhibice ACE dále sníží tvorbu vazokonstrikčního endotelinu z poškozeného endotelu a působí změnu formace kolagenu v cévní stěně a v myokardu. Rozhodující pro účinek ACE inhibitorů je hladina plazmatické koncentrace reninu. U nemocných s vysokou hladinou reninu, např. při stenóze renální tepny, chronickém srdečním selhání, je odpověď výrazná, u nemocných s nízkou hladinou reninu (např. starší lidé, Afroameričané…) je účinek ACE inhibitorů nižší. Jedna třetina hypertoniků má vysoké hladiny reninu, naopak 1/3 je tzv. nízkoreninová, čímž lze vysvětlit rozdílné údaje o snížení krevního tlaku hypertoniků. Vztah mezi hladinou reninu a účinkem ACE-I však není lineární, pravděpodobně proto, že velký význam hraje lokální renin-angiotenzinový systém(5, 12, 22).
Podle chemické charakteristiky ligandu, kterým se inhibitor váže na konvertující enzym, dělíme ACE inhibitory na tři skupiny(19):
sulfhydrylovou skupinu – kaptopril, zo fenofril;
karboxylovou skupinu – enalapril, ra mi pril, perindopril, quinapril; lisinopril, trandolapril, spirapril, cilazapril, moexipril;
fosforylovou skupinu – fosinopril.
Toto dělení má však malý klinický význam, a proto je výhodnější dělení podle farmakokinetických vlastností ACE-I:
aktivní lék – absorbuje se aktivní lék, který se sice ještě dále v plazmě metabolizuje, ale obě složky jsou aktivní a jsou vylučovány ledvinami
kaptopril
neaktivní lék – musí být v játrech metabolizován na aktivní složku
cilazapril – cilazaprilát
enalapril – enalaprilát,
fosinopril – fosinoprilát
moexipril – moexiprilát
perindopril – perindoprilát
quinapril – quinaprilát
ramipril – ramiprilát
spirapril – spiraprilát
trandolapril – trandaloprilát
hydrofilní – přímo aktivní, nemetabolizují se látka
lisinopril
Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu patří k šesti základním lékovým skupinám, které byly Světovou zdravotnickou organizací označeny jako léky prvé volby v léčbě hypertenze. Indikace a kontraindikace ACE-I u hypertenze ukazuje Tab. 1(12, 19).
ACE-I mají antihypertenzní účinek srovnatelný s jinými antihypertenzívy(6, 19). Nebyla zatím provedena mortalitní studie, která by prokazovala větší efekt ACE-I na snížení úmrtnosti než např. diuretika, b-blokátory či blokátory kalciového kanálu(12). Dosud největší srovnávací studie má název STOP 2 (Swedish Trial in Old Patients with Hypertension-2 study) (Tab. 2)(3).
Hlavní výhoda ACE-I v léčbě hypertenze je především u stavů:
kde je žádoucí srdeční či cévní remodelace
hypertrofie levé komory
srdeční selhání
stavy po infarktu
stavy po CMP
kde je žádoucí nezhoršit metabolické poměry
diabetes mellitus
hyperlipoproteinémie
Hypertrofie levé komory – echokardiograficky detekovaná hypertrofie levé komory srdeční je spojená se čtyřnásobně vyšším výskytem smrtelných kardiovaskulárních příhod během pěti let. Framinghamská studie ukázala, že zvětšení masy levé komory je spojeno s 1,7krát vyšším rizikem úmrtí z kardiovaskulárních příčin u mužů a 2,2krát vyšším rizikem u žen(20).
V léčbě hypertenze s hypertrofií levé komory srdeční musí být naším cílem nejen dostatečně snížit krevní tlak, ale současně i zmenšit hmotnost levé komory. Nejvhodnějšími léky jsou inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (antagonisté angiotenzinu II), případně blokátory kalciových kanálů. Méně vhodná jsou diuretika, která dáváme především v kombinaci a v malých dávkách (vyšší dávky mohou stimulovat systém renin-angiotenzin-aldosteron). Výjimkou jsou novější diuretika, jako indapamid a metipamid, která tuto nevýhodu nemají. Monoterapie přímými vazodilatátory je kontraindikována. Při hypertenzi špatně reagující na monoterapii je vhodná kombinační léčba. Jejím základem by měly být ACE-I, ke kterým přidáváme antihypertenzíva z jiných lékových skupin (Tab. 3).
Srdeční selhání – chronické srdeční selhání se v evropských zemích vyskytuje u 0,4–2,0 % populace s výrazným nárůstem ve vyšších věkových skupinách, a ačkoliv úmrtnost na kardiovaskulární choroby v civilizovaném světě klesá, prevalence srdečního selhání stále stoupá(1, 7). Tento klinický syndrom má horší prognózu než většina nádorových onemocnění, do jednoho roku od objevení se klinických příznaků umírá více než 10 % nemocných, do 5 let více než 50 % nemocných. Základem léčby srdečního selhání a případné současné hypertenze je kombinace ACE-I a b-blokátorů(14). Kombinace prodlužuje i zkvalitňuje život.
Stavy po infarktu – velkých studií, zabývajících se podáváním inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu po infarktu myokardu bylo dokončeno již mnoho a zahrnují v současné době informace o více než 100 000 sledovaných v dvojitě slepých studiích v Evropě, Americe, Austrálii i Číně a jejich výsledky významně pomohly širokému používání ACE-I u nemocných s akutním infarktem myokardu(11, 13, 15). Na základě výsledků studie HOPE by všichni nemocní po infarktu myokardu měli mít ACE inhibitor, a to i v případě, že nemají hypertenzi či srdeční selhání (Tab. 4).
V léčbě hypertenze po infarktu myokardu by měla být používána kombinaci ACE-I a b-blokátorů.
Stavy po CMP – snížení krevního tlaku „jakýmkoli“ antihypertenzívem vedlo ke snížení výskytu CMP(15, 21). Ve velkých klinických studiích nebyl nalezen statisticky významný rozdíl mezi jednotlivými skupinami antihypertenzív.
V nedávno ukončené studii PROGRESS byl podáván ACE-I perindopril nemocným s anamnézou cévní mozkové příhody. Do studie bylo zařazeno celkem 6105 nemocných, z nichž 64 % bylo hypertoniků. Průměrný vstupní tlak byl 147/86 mmHg a léčbou perindoprilem (= 3051) poklesl o cca 9/4 mmHg oproti kontrolní skupině (
= 3054). Celkový počet CMP byl snížen o 28 %, počet fatálních a invalidizujících příhod o 38 %, počet hemoragických příhod o 48 % a ischemických o 24 %. Výskyt infarktu myokardu byl snížen perindoprilem o 38 %.
Léčba hypertenze po CMP by měla vždy mít jako součást ACE inhibitor.
Diabetes mellitus – arteriální hypertenze je problémem jak u diabetiků I. typu, tak u pacientů s DM II. typu. Velké klinické a populační studie prokázaly 2–3krát vyšší prevalenci hypertenze u populace diabetiků I. i II. typu než v nediabetické popu laci(10). Podle různých pramenů se hypertenze vyskytuje u 40–80 % nemocných cukrovkou a její výskyt s věkem stoupá. U pacientů s DM I. typu je nejčastější příčinou hypertenze diabetická nefropatie (po 5 až 10 letech trvání DM ) u pacientů s DM II. typu má dominantní postavení esenciální hypertenze přítomná často už v době diagnózy DM(2, 8, 16).
Hypertenze zvyšuje morbiditu a mortalitu na mikroi makroangiopatické komplikace diabetu. Předpokládá se, že 30 až 75 % komplikací diabetu je způsobeno hypertenzí.
Antihypertenzní léčba výrazně zlepšuje prognózu hypertoniků s diabetem. Skutečnost nejlépe dokumentuje kumulativní desetiletá mortalita od počátku diabetické nefropatie u DM I. typu, která u pacientů bez antihypertenzní terapie je 50 až 70 % a u pacientů s antihypertenzní terapií jen 18 %. Přitom pouze ACE-I a blokátory receptoru 1 pro angiotenzin II vedou k poklesu proteinurie nezávisle na krevním tlaku(16). U ostatních antihypertenzív proteinurie klesá tak, jak dochází k poklesu TK.
Na podkladě komplexního zhodnocení konkrétního pacienta bude výběr medikace individuální. Lze ovšem akceptovat určitá zobecňující doporučení (Tab. 5)(12).
Hyperlipoproteinémie – hypertenze a hy per lipoproteinémie se často vyskytují současně a významně zvyšují riziko manifestace kardiovaskulárních onemocnění(4). Hypertenze a hypertriglyceridémie mohou mít i společnou příčinu v hyperinzulinémii a inzulínové rezistenci.
Má-li nemocný hypertenzi a hyperlipoproteinémii, volíme taková antihypertenzíva, která negativně neovlivňují metabolismus tuků. Výhodná je kombinační léčba spíše menšími dávkami různých antihypertenzív. Jednotlivé skupiny antihypertenzív působí na hladinu tuků v krvi různě (Tab. 6)(18):
Pro léčbu nemocných s hypertenzí a dyslipidémií jsou proto nejvhodnější inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu, případně blokátory kalciových kanálů či a-blokátory.
Kyselina acetylsalicylová a ACE-I – hypotenzní efekt ACE-I je částečně způsoben zvýšením syntézy vazodilatačních prosta glandinů. Kyselina acetylsalicylová působí na dávce závislou inhibici prostaglandinů, což je princip jejího protizánětlivého účinku. Některé práce prokazují snížení účinnosti ACE-I při současném podávání kyseliny acetylsalicylové (ASA)(7). Tento hemodynamický efekt je nepochybný při dávce ASA > 300 mg/den, proto bychom se v sekundární prevenci měli vyhnout těmto vysokým dávkám. Přestože neexistuje důkaz, že malé dávky ASA zlepšují dlouhodobou prognózu nemocných s ICHS či po CMP, je většinou doporučována dávka 80–100 mg/den, která by neměla mít vliv na syntézu prostaglandinů. Někdy je doporučováno podávát ASA za 8–12 hodin po ACE-I(9).
Literatura
1. Braunwald, E. ACE inhibitors: a cornerstone of the treatment of heart failure. N Engl J Med, 1991, 325, p. 351–353.
2. CÍFKOVÁ, R. Farmakoterapie hypertenze při diabetes mellitus. Remedia, 2000, 2, s. 109–114.
3. HANSSON, L., LINDHOLM, LH., EKBOM, T., et al. Randomised trial of old and new antihypertensive drugs in elderly patients: cardiovascular mortality and morbidity the Swedish Trial in Old Patients with hypertension-2 study. Lancet, 1999, 354, p. 1751–1756.
4. HORKÝ, K. Hypertenzní metabolický syndrom. Vnitřní lékařství, 1993, 39, s. 836–843.
5. HORKÝ, K. Užití inhibitorů angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) v léčbě arteriální hypertenze. Vnitřní lékařství, 1996, 42, p. 110–113.
6. HORKÝ, K., WIDIMSKÝ, J., sen., CÍFKOVÁ, R., WIDIMSKÝ, J., jun. Doporučení diagnostických a léčebných postupů u arteriální hypertenze – verze 1999. Vnitřní lékařství, 2000, 46, Suppl.1, S5–S13.
7. Moore, SA., Steinhubl, SROV. Aspirin and ACE inhibitors in patients with heart failure: WATCHing for a potential interaction. Heart Drug, 2001, 1, p. 169–175.
8. MONHART, V. Hypertenze a ledviny, 1999, 45, s. 631–636.
9. O’KEEFE, JH., WETZEL, M., MOE, RR., et al. Should an angiotensin-converting enzyme be standard therapy for patients with atherosclerotic disease? JACC, 2001, 37, p. 1–8.
10. ROSOLOVÁ, H. Patogeneze a léčba hypertenze u osob s diabetem. Cor et Vasa 1995; 37: 44–51
11. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu po infarktu myokardu. Cor et Vasa, 1996, 28, s. 203–208.
12. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J., ZICHA, J. Hypertenze a její léčba. Praha :Grada Publishing, 1999; 228 s.
13. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) – indikace. Kardiologická revue, 1999, 3, s. 1–5.
14. ŠPINAR, J., HRADEC, J., MÁLEK, I., TOMAN, J. Doporučení pro diagnostiku a léčbu chronického srdečního selhání. Cor et Vasa, 2001, 43, K123–138.
15. ŠPINAR, J., VÍTOVEC, J., KUBECOVÁ, L., PAŘENICA, J. Klinické studie v kardiologii. Praha : Grada Publishing, 2001, 485 s.
16. TESAŘ, V. Farmakoterapie hypertenze při renálním onemocnění. Remedia, 2000, 2, s. 103–108.
17. VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J. Vliv ramiprilu na metabolické, renální a srdeční funkce u hypertenze a diabetes mellitus II. typu. Vnitřní lékařství, 1998, 44, s. 336–341.
18. VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu (ACE-I) – kombinace a limitace. Kardiologická revue, 1999, 3, s. 6–8.
19. VÍTOVEC, J., ŠPINAR, J. Farmakoterapie kardiovas kulárních onemocnění. Praha : Grada Publishing, 2000: 249 s.
20. WIDIMSKÝ, J. Hypertrofie srdeční při hypertenzi. Cor Vasa, 1993, 35, s. 84–89.
21. WIDIMSKÝ, J. Léčba hypertenze v primární a sekundární prevenci mozkových cévních příhod. Vnitřní lékařství, 1996, 42, s. 426–431.
22. WIDIMSKÝ, J. Hypertenze. Diagnóza a léčba. Jinočany : Edice PL, 1998, 227 s.
23. WIDIMSKÝ, J. Inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu. Remedia, 2000, 2, s. 115–126.
24. WIDIMSKÝ, J., ml. Blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 v klinické praxi. Remedia, 2000, 2, s. 127–132.
e-mail: jspinar@med.muni.cz