Klíčová slova
biomarker • referenční mez • optimální hodnota • cílová hodnota
Definice biomarkeru podle Medical Subject Headings z roku 1989 říká, že biomarker je „měřitelný a kvantifikovatelný biologický parametr“. National Institutes of Health (NIH) v roce 2001 tuto definici upřesňuje: biomarker je „charakteristika, která je objektivně měřitelná a použitelná jako indikátor normálního biologického procesu, patologického procesu nebo odpovědí na farmakologickou intervenci“. Biomarker tedy lze v širším smyslu slova chápat jako veličinu, která je měřena v biologických materiálech, veličinu, která je kvantifikovatelná; ale i grafický záznam (například EKG, Holter) nebo obraz získaný zobrazovacími metodami.
Screeningové biomarkery musí být především levné a senzitivní. Používají se u velké skupiny jedinců a měly by identifikovat všechny nemocné s tím, že současně jsou jako „nemocní“ označeni také někteří jednotlivci bez onemocnění (falešná pozitivita). Biomarkery určené pro diagnostiku onemocnění musí být specifické, rychle dostupné, dobře interpretovatelné, s minimalizovanou bias (odchylka měření, kvantifikuje systematickou chybu měření, kvantifikuje pravdivost měření). Tyto biomarkery by měly identifikovat jen skutečně nemocné jedince (falešná pozitivita by tedy měla být minimalizována). Používají se u menší skupiny jedinců s podezřením na nemoc.
Biomarkery určené pro prognózu onemocnění (případně efekt léčby) musí dobře korelovat s průběhem onemocnění a neměly by být zatíženy velikou variabilitou (analytickou ani biologickou). Tab. 1 ukazuje přehledně požadavky na biomarkery určené pro screening, diagnostiku a posouzení prognózy onemocnění. Má-li se biomarker („charakteristika, která je objektivně měřitelná a použitelná jako indikátor normálního biologického procesu, patologického procesu nebo odpovědí na farmakologickou intervenci“) používat v klinické praxi, je nutno definovat „normální“ a „abnormální“ hodnoty. Obr. 1 ukazuje možnosti interpretace biomarkerů pomocí referenčních mezí, rozhodovacích limitů, případně použitím prahových hodnot rizika.
Referenční meze, referenční hodnoty, referenční interval
Interval 2,5–97,5 percentilu výskytu hodnot koncentrace daného analytu v definované populaci (tj. zjištěných u populace referenčních jedinců – osob s definovaným stavem zdraví).
Uvádění referenčních rozmezí pro koncentrace Ch, HDL-Ch, LDL-Ch a TAG (tj. 2,5–97,5 percentilu koncentrace daných analytů v definované, tj. „zdravé“ populaci) je zavádějící. Podle NORIP Reference Intervals(1) je referenční rozmezí pro koncentraci cholesterolu v plazmě ve věkové skupině nad 50 let 3,9–7,8 mmol/l. Ve věkové skupině 30–49 let je to 3,3–6,9 mmol/l. Podle studie MONICA je v České republice průměrná koncentrace cholesterolu ve věkové skupině 35–64 let 6,2 mmol/l u mužů a 6,1 mmol/l u žen.(2) Prospektivní studie „Rizikové faktory aterosklerózy u 40letých mužů a žen na Slovensku“ ukazuje, že až u 49 % mužů a 30,5 % žen je koncentrace cholesterolu vyšší než 5 mmol/l.(3)
Epidemiologické studie, jakož i klinické prospektivní studie jednoznačně potvrdily úzký vztah mezi koncentrací celkového cholesterolu a výskytem kardiovaskulárních onemocnění. Výsledky Framinghamské studie(4), a především Multiple Risc Factor Intervention Trial (MRFIT)(4), ukázaly kontinuální vztah mezi výskytem kardiovaskulárních onemocnění a koncentrací cholesterolu. Podle MRFIT od koncentrace cholesterolu 4,8 mmol/l riziko kontinuálně stoupá a při koncentraci 7,8 mmo/l je 4krát vyšší. Grundy publikoval v roce 2004 vztah mezi LDL-cholesterolem a kardiovaskulárním rizikem.(5)
Podobně byl dokumentován rovněž vztah mezi HDL-Ch, TAG a kardiovaskulárním rizikem. Stanovení koncentrace Ch, HDL-Ch, LDL-Ch a TAG slouží především k posouzení kardiovaskulárního rizika. Je tedy zřejmé, že uvedení referenčního rozmezí na výsledkovém listě pacienta takového cíle nedosáhne a výrazně podcení skutečný počet jedinců s tímto rizikem. Na druhé straně nutno uvádět meze pro interpretaci na výsledkovém listě laboratorního informačního systému.
Rozhodovací limity, diskriminační hodnoty, cut-off
Diskriminační hodnota laboratorního testu charakterizuje schopnost testu rozlišit patologický stav od stavu fyziologického. Výsledky testu v populaci zdravých jedinců (nižší hodnoty) a výsledky testu v populaci nemocných jedinců (vyšší hodnoty) mají většinou Gaussovo rozložení a v jistém bodě se protínají (Obr. 1). Část pacientů je tak nesprávně identifikovaná jako pozitivní (stav nemoci, patologie) -falešná pozitivita, a část pacientů je nesprávně identifikovaná jako negativní (stav zdraví) – falešná negativita. Posunutím diskriminační hodnoty doleva se test stává senzitivnějším, to znamená, že zachytí všechny jedince ve stavu nemoci, ale označí také část zdravých jedinců za pozitivní – nemocné.
Takový posun je vhodný u testů, které se používají na diagnostiku závažných, ale léčitelných onemocnění, kde je důležité, aby žádný nemocný jedinec nebyl označen za negativního – zdravého. Naopak posunem diskriminační hranice testu směrem doprava se test stává specifičtějším, to znamená, že označí-li jedince za pozitivního, tento s velkou pravděpodobností bude mít diagnostikované onemocnění; naopak jedinci se stavem zdraví budou za pozitivní označeni výjimečně. Tento způsob se obecně používá například v situaci, kdy je terapie spojena s významným rizikem nebo má určení diagnózy na pacienta traumatizující vliv.
Při interpretaci lipidového profilu však neoddělujeme pacienty s nemocí a bez ní, jako je to například u stanovení troponinu při diagnostice srdečního infarktu. Při interpretaci lipidového profilu je naší snahou identifikovat jedince s jistým stupněm kardiovaskulárního rizika.
Prahové hodnoty rizika jsou odvozeny z velkých epidemiologických studií. Jde o empiricky stanovené hodnoty daného testu, při nichž v běžné populaci dochází v čase k postupnému (nebo nárazovému) vzestupu výskytu daného onemocnění (Obr. 1). Právě tento způsob se typicky používá v lipidové diagnostice. Volba prahové hodnoty rizika se stanovuje také s ohledem na kapacity zdravotnického systému.
Optimální hodnoty (prahové hodnoty rizika) jsou hodnoty nejlépe vyhovující pro posouzení kardiovaskulárního rizika. Vycházejí ze vztahu mezi koncentrací analytu (Ch, HDL-Ch, LDL-Ch, TAG) a mírou kardiovaskulárního rizika (daného výsledky epidemiologických studií). Optimální hodnoty jsou dány konsensuálně doporučeními (guidelines) odborných společností. Za vzorové doporučení bývá považován panel ATPIII Národního cholesterolového edukačního programu USA (NCEP).(6)
Cílové hodnoty, určené konsensuálně, představují naopak takové koncentrace, které jsou cílem terapeutického úsilí a jsou adjustovány na kardiovaskulární riziko u konkrétních skupin pacientů. Na rozdíl od optimálních hodnot, které se dotýkají široké populace (často bezpříznakové), jsou cílové hodnoty určeny pro pacienty s nutným nebo plánovaným léčebným záměrem. Ve skupině pacientů s nízkým rizikem jsou optimální a cílové hodnoty totožné, u pacientů s vysokým rizikem jsou cílové hodnoty přísnější. Cílové hodnoty u pacientů s různým rizikem jsou uvedeny v Tab. 2.
Zásady správné laboratorní práce, národní standardy kvality a akreditační norma způsobilosti zdravotnické laboratoře ISO 15189 ukládá jako povinnost uvádět ve výsledkovém listě a v laboratorní příručce pro potřeby klientů hodnoty referenčních intervalů. S plným vědomím, že ideální řešení neexistuje, navrhujeme pragmatický postup, a to jako horní „mez pro hodnocení“ použít optimální hodnotu daného analytu. Není zřejmě nutné na tomto místě zdůrazňovat, že velmi nízké hodnoty celkového cholesterolu je nutno evidovat a rozhodně je nelze pokládat za fyziologické (Smith-Lemli-Opitz syndrom, malnutrice, maligní onemocnění atd.); je tedy nutné udávat také dolní „mez pro hodnocení“. Jako dolní mez navrhujeme použít hodnotu z klasického referenčního intervalu, například ze studie NORIP 2000. Ukázka je znázorněna na Obr. 2. Obdobná situace je při interpretaci koncentrace LDL-cholesterolu a TAG.
Mýtus „čím vyšší HDL-cholesterol, tím lépe“ už není všeobecně platný. Je sice určena tzv. protektivní koncentrace HDL-cholesterolu (nad 1,6 mmol/l), ale koncentrace kolem 3 mmol/l nelze pokládat za fyziologické. Mohou signalizovat hyperalfalipoproteinémii (což ve vztahu ke kardiovaskulárnímu riziku nelze pokládat za faktor zhoršující riziko), ale také poruchu v reverzním transportu cholesterolu s přetrváváním HDL částic v cirkulaci a následným ukládáním cholesterolu v cévní stěně. Je tedy třeba určit také horní mez pro hodnocení u HDL-cholesterolu. Navrhované řešení předkládáme v Tab. 2. Problematikou interpretace lipidového profilu u dětí se autoři článku zabývají na jiném místě.(7)
Závěr
V příspěvku chceme upozornit na správné používání pojmů referenční meze, optimální hodnoty a cílové hodnoty. Zároveň místo nerealistických a nebezpečně vysokých klasických referenčních mezí předkládáme návrh pragmatického řešení udávání „mezí pro hodnocení“, který by mohl značně zvýšit efektivitu interpretace lipidového profilu.
1MUDr. Janka Franekováe-mail: janka.franekova@fnspo.cz2prof. MUDr. Antonín Jabor, CSc.1Fakultní nemocnice Ostrava, Interní klinika, Ústav klinické biochemie2IKEM, Praha, Úsek laboratorních metod
Překlad Milan Tokár.
*
Literatura
1. Nordic Reference Interval Project (NORIP), http: www.furst.no/norip/, dostupné květen 2006.
2. Mean total blood cholesterol and percentage with levels of 6,5 mmol/l and above, adults aged 35–64, by sex, latest available data, MONICA European Project populations, http://www.heartstats.org/temp/ ESspTabsp9.1spweb05.xls, dostupné květen 2006.
3. Rizikové faktory aterosklerózy u 40letých mužů a žen na Slovensku, http://www.saa.sk/40rocniriziko. htm, dostupné květen 2006.
4. ČEŠKA, R. Cholesterol a ateroskleróza. Léčba hyperlipidemií. 2. přepracované vydání, Praha : Maxdorf, 1999, s. 63–66.
5. GRUNDY, SM., CLEEMAN, JI., MERZ, NB., et al. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. Circulation, 2004, 110, p. 227–239.
6. Detection Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults http://nhlbi.nih.gov/guidelines/cholesterol/atp3×sum.pdf., dostupné květen 2006.
7. FRANEKOVÁ, J., FRIEDECKÝ, B., JABOR, A., et al. Referenční meze, optimální hodnoty a cílové hodnoty v kontextu klinického hodnocení lipidového profilu. Klin Biochem Metab, 2006, 14(35), 4, s. 207–210.