Kandesartan je bifenyltetrazolovým inhibitorem angiotenzinových receptorů AT1. Mechanismus jeho působení spočívá v antagonizaci účinku angiotenzinu II z důvodu jeho vazby na AT1 receptory, a zabraňuje tak jejich interakci s angiotenzinem II. Přímým důsledkem potlačení aktivity angiotenzinových receptorů je pokles systémové cévní rezistence, přičemž srdeční výdej a srdeční frekvence zůstávají neovlivněny.
Klíčová slova sartany • kandesartan • angiotenzin II • receptory AT1 Summary
Slíva, J. Candesartan Candesartan is a biphenyl tetrazole angiotensin AT1 receptor antagonist. Its mechanism of effect is based on blocking the effects of angiotensin II, since it binds to the AT1 receptors. As a direct result of suppressing the activity of angiotensin receptors, the systemic vascular resistance decreases, while the cardiac output and frequency remain unaffected.
Key words sartans • candesartan • angiotensin II • AT1 receptors
Historie podávání sartanů vyplývá z předpokladu vyššího účinku při ovlivnění cílových struktur. Zatímco sartany blokují až samotné receptory pro angiotenzin II (receptory typu AT1), inhibitory angiotenzin konvertujícího enzymu zasahují do syntézy angiotenzinu II. Tvorba tohoto enzymu může probíhat i alternativní („non-ACE“) cestou, a to prostřednictvím chymáz, tkáňového aktivátoru plazminogenu či katepsinu G. Na základě rozdílného místa zásahu byla přirozeně očekávána, bohužel však nebyla potvrzena, vyšší klinická účinnost.
Molekula angiotenzinu II má možnost vazby na receptory typu AT1, ale i na AT2 (pozn. existence AT3 nebyla potvrzena, existují však ještě receptory AT4, na které se váže angiotenzin IV). Mezi těmito receptory je však markantní rozdíl, který je dán jednak odlišnou distribucí (AT1 – cévní stěna, ledviny, nadledviny, srdce, játra, endometrium, mozek, periferní sympatická nervová zakončení; AT2 – zejména ve fetálních tkáních, u dospělého pak v mozku, nadledvinách, ovariích, děloze či v endotelu), jednak odlišnou funkcí (AT1 – vazokonstrikce, centrální a periferní stimulace sympatického nervového systému, formace extracelulární matrix s tvorbou fibrotických depozit, uvolnění aldosteronu, vazopresinu či endotelinu, zvýšení tubulární reabsorpce natria, kontrola hypertrofie cévní stěny a myokardu; AT2 – inhibice proliferace buněk, kontrola diferenciace a vývoje buněk či možný vazodilatační účinek) a jednak strukturou, která je dána kódováním různými geny (AT1 – chromosom 3: 3q21-q25; AT2 – chromosom X: Xq22-q23). O významu receptorů AT1 svědčí i studie se zvířaty. Například transgenní myši s vysokou prezencí AT1 receptorů trpí závažnou srdeční hypertrofií a obvykle umírají během několika dní po narození.
Charakteristika
Kandesartan (CAS: 139481-59-7) je bifenyltetrazolovým inhibitorem angiotenzinových receptorů AT1. Patří tak mezi sartany, které jsou dnes nejčastěji využívány v léčbě esenciální hypertenze, případně i chronického srdečního selhání, levostranné srdeční hypertrofie, diabetické nefropatie apod. Podáván je perorálně ve formě neaktivního proléčiva, kandesartan cilexetilu, které je však v průběhu pasáže zažívacím traktem transformováno na farmakologicky účinný metabolit.
Molekulová hmotnost kandesartanu odpovídá 440,454 g/mol a sumární vzorec je C24H20N6O3. Chemickým názvem dle IUPAC jde o 2-ethoxy-3-[[4-[2-(2H-tetrazol5-yl)phenyl]phenyl]methyl]benzimidazol4-karboxylovou kyselinu (Obr. 1).
Mechanismus účinku a farmakodynamické vlastnosti
Mechanismus působení kandesartanu spočívá v antagonizaci účinku angiotenzinu II z důvodu jeho vazby na AT1 receptory, kterážto je cca 10krát vyšší než u losartanu a až 250krát vyšší ve srovnání s kandesartan cilexetilem.(1, 2) Na molekulární úrovni tak nedochází k následnému spuštění kaskády nitrobuněčných procesů zahrnujících fosfolipázu C (formace inositoltrifosfátu a diacylglycerolu), aktivaci napětím řízených kalciových kanálů, uvolnění fosfatidylcholinu, fosfolipázu A2 (formace prostaglandinů a prostanoidů) a adenylylcyklázu (snížení tvorby cAMP); jako další mechanismus zprostředkující účinky angiotenzinu II byla nedávno popsána též stimulace fosforylace tyrozin obsahujících proteinů, včetně významných kináz MAP a JAK.(3) Přímým důsledkem potlačení aktivity angiotenzinových receptorů je pokles systémové cévní rezistence, přičemž srdeční výdej a srdeční frekvence zůstávají neovlivněny. U spontánně hypertonických potkanů vedlo 20týdenní podávání kandesartanu v denních dávkách 0,1–10 mg/kg ke statisticky významKandesartannému snížení hmotnosti levé komory srdeční společně se zmenšením tloušťky její stěny; pozorován byl i menší rozměr kardiomyocytů, nižší množství vaziva a pokles vaskulární rezistence koronárních tepen (p < 0,05).(4, 5) Regrese hypertrofie byla v jedné ze studií provázena na dávce závislým potlačením mRNA pro c-fos, c-jun, Egr-1, ornitindekarboxylázy a fibronektinu při umělém poškození endotelu(6) či transformačního růstového faktoru TGF-ß1 přímo ve tkáni levé komory.(7) V animálním modelu virové myokarditidy byl zaznamenán kardioprotektivní vliv kandesartanu ve smyslu zmenšení rozsahu nekrózy, buněčné infiltrace a kalcifikace.(8) V kontextu příznivého ovlivnění činnosti ledvin je významné pozorované zpomalení rozvoje glomerulosklerózy či intersticiální fibrózy u parciálně nefrektomizovaných potkanů.(9)
Farmakokinetické vlastnosti
Absorpce a distribuce
Po perorálním podání se kandesartan cilexetil v tenkém střevě rychle a prakticky kompletně hydrolyzuje na aktivně působící molekulu kandesartanu. Maximální plazmatické koncentrace (Cmax) je dosaženo přibližně s odstupem 3-5 hodin (Tmax). Hodnota biologické dostupnosti odpovídá přibližně 42 % a není závislá na současném příjmu stravy.(10–12) Při užívání kandesartanu v doporučených dávkách nedochází k jeho akumulaci v organismu. Hodnota distribučního objem (VD) odpovídá 0,13 l/kg, z čehož je ostatně i patrná jeho vysoká vazba na bílkoviny plazmy, která činí 99,8 %.(10, 11)
Metabolismus
Kandesartan je z těla vylučován převážně v nezměněné podobě. V menší míře je však i částečně metabolizován O-deetylací na neaktivní produkty cestou cytochromu P450 2C9. Následně probíhá N-glukuronidace na tetrazolovém kruhu katalyzovaná uridindifosfát glukuronosyltransferázou 1A3 (UGT1A3) za vzniku kandesartan N2-glukuronidu a O-glukuronidace prostaglandin G/H syntázou 1 za vzniku kandesartan-O-glukuronidu.(10, 11. 13)
Exkrece
Z podaného množství se 33 % objevuje v moči (vylučován glomerulární filtrací i tubulární sekrecí), přičemž 26 % představuje mateřská molekula kandesartanu. Zbylé množství je vylučováno stolicí, z čehož až 56 % činí opět původní nezměněná molekula, minoritně je zjišťován zejména metabolit CV 15959. Celkem je tedy v nezměněné podobě vyloučeno přibližně 75 % podaného kandesartanu. Renální clearance kandesartanu u zdravých dobrovolníků při jednorázovém podání v množství 8 mg/den je 0,64 l/h. Biologický poločas eliminace se pohybuje v rozmezí od 9 do 13 hodin v závislosti na velikosti podané dávky.(10, 11)
Speciální populace
Ačkoliv je u seniorů zjišťován nárůst maximální plazmatické koncentrace kandesartanu oproti mladším dobrovolníkům (při jednorázovém i opakovaném podání v dávkách 2–16 mg až o 50 %; u AUC nárůst až o 80 %), nedochází k jeho akumulaci v organismu a není obvykle třeba upravovat dávkování.(14) Úprava dávkování není nutná ani v případě osob se selhávajícími ledvinami, s výjimkou těžké renální insuficience, kdy se jeho biologický poločas může zvýšit až na dvojnásobek (kandesartan je velmi špatně dialyzovatelný). Kumulace kandesartanu nebyla zaznamenána ani u osob s lehkou až středně těžkou jaterní insuficiencí, úprava dávkování proto není zapotřebí. Data u pacientů se závažným jaterním selháním nejsou k dispozici.(14)
Indikace
Kandesartan cilexetil je u dospělých pacientů určen k léčbě esenciální hypertenze či srdečního selhání se zhoršenou systolickou funkcí levé komory (ejekční frakce levé komory ⇐ 40 %) jako doplněk k léčbě ACE inhibitory nebo v případech intolerance ACE inhibitorů.
Kontraindikace
Přípravky s obsahem kandesartanu nesmí být podány osobám se známou přecitlivělostí na látku samotnou (případně s obdobnou chemickou strukturou) či na kteroukoliv látku pomocnou. Obdobně jako u ostatních zástupců této lékové skupiny je absolutní kontraindikací gravidita ve II. a III. trimestru či těžká jaterní nedostatečnost a/nebo cholestáza.
Klinické zkušenosti
Hypertenze
Po jednorázovém podání kandesartan cilexetilu v dávce 16 mg nemocným s mírnou až středně těžkou esenciální hypertenzí byl s odstupem čtyř hodin zaznamenán pokles průměrného arteriálního krevního tlaku o 8,8 mmHg.(15) V metaanalýze šesti evropských placebem kontrolovaných a dvojitě zaslepených studií s mírnými až středně těžkými hypertoniky léčenými kandesartan cilexetilem v dávkách 2 mg (n = 80), 4 mg (n = 216), 8 mg (n = 455) či 16 mg (n = 294) nebo placebem (n = 437) byl v případě aktivní léčby s odstupem 24 hodin prokázán významný antihypertenzní účinek závislý na velikosti dávky, a to bez korelace s pohlavím či věkem nemocných - 2 mg: -5/2,5 mmHg, 4 mg: -7/4,5 mmHg, 8 mg: -10/6 mmHg a 16 mg: -12/8 mmHg.(16) Signifikantní antihypertenzní účinek kandesartanu byl prokázán rovněž v populaci seniorů v rámci dvojitě zaslepené a placebem kontrolované mezinárodní multicentrické studie (n = 193). Zahajovací dávka kandesartanu 8 mg mohla být s odstupem 6 týdnů zdvojnásobena v případě hodnoty diastolického tlaku nad 90 mmHg. Po 12 týdnech léčby byl průměrný pokles krevního tlaku výraznější než u osob užívajících pouhé placebo – DTK: -7,5 mmHg (p < 0,001) a STK: -13,6 mmHg (p < 0,001).(17) V metaanalýze pěti dvojitě zaslepených randomizovaných studií se 702 hypertoniky (z čehož 21,8 % mělo diabetes) byl pozorován vysoce signifikantní pokles systolické i diastolické hodnoty krevního tlaku s odstupem v průměru 12 týdnů trvající léčby (p < 0,001). Výraznějšího poklesu bylo dosaženo právě u nemocných s diabetem (p < 0,001), a to především při hodnocení diastolického krevního tlaku.(18)
Z hlediska hodnocení účinnosti kandesartanu jsou klíčové výsledky multicentrické, dvojitě zaslepené a randomizované studie SCOPE (Study on Cognition and Prognosis in the Elderly), respektive její post-hoc analýzy (n = 4964). U seniorů s mírnou až středně těžkou hypertenzí poklesla při léčbě kandesartanem průměrná hodnota krevního tlaku o 21,7/10,8 mmHg, u placeba především z důvodu konkomitantní terapie o 18,5/9,2 mmHg. Primárně sledovaný ukazatel (tj. kardiovaskulární úmrtí, nefatální cévní mozková příhoda a nefatální infarkt myokardu) se vyskytl u 242 osob užívajících kandesartan vs. u 268 osob v kontrolní skupině, tj. pokles rizika o 10,9 % (95% CI: -6,0-25,1; p = n. s.). Signifikantně však v případě kandesartanu poklesl výskyt nefatální cévní mozkové příhody (pokles o 27,8 %; 95% CI: 1,3-47,2; p = 0,04) a hraničně signifikantní byl pokles jakékoliv cévní mozkové příhody (pokles o 23,6 %; 95% CI: -0,7-42,1; p = 0,055).(19) Ovšem v rámci zmíněné post-hoc analýzy s vyloučením vlivu konkomitantní antihypertenzní medikace byl prokázán signifikantní vliv kandesartanu rovněž na snížení výskytu primárně sledovaného endpointu o 32 % (p = 0,013), kardiovaskulární mortality o 29 % (p = 0,049) a celkové mortality o 27 % (p = 0,018).(20) Kandesartan je účinný nejenom oproti placebu, ale i inhibitorům ACE – např. prokázána minimálně srovnatelná účinnost s enalaprilem v dávkách 10–20 mg/ den při užití dávek 4–8 mg/den.(21) Velmi častým komparátorem účinku kandesartanu je losartan. V metaanalýze 13 randomizovaných klinických studií porovnávající antihypertenzní účinky obou těchto látek, které byly publikovány v rozmezí let 1980–2008 s celkovým počtem 4066 nemocných, byl prokázán výraznější účinek kandesartanu, přičemž průměrný rozdíl v dosažených hodnotách krevního tlaku činil 3,22/2,21 mmHg.(22) K analogickému závěru dospěli rovněž autoři metaanalýzy 12 randomizovaných klinických studií (n = 3644), kteří hovoří o rozdílu vážených průměrů na úrovni 2,97/1,76 mmHg (p < 0,001).(23) Recentně byl prokázán příznivý vliv převedení nemocných ze stávající léčby jinými sartany (s výjimkou olmesartanu) na candesartan v případě ranní hypertenze, přičemž nejenom, že byl tento účinnější než zbylé sartany, ale rovněž i ve srovnání s amlodipinem.(24) Příznivé účinky kandesartanu byly zaznamenány též v jeho kombinaci s ostatními antihypertenzívy, jako např. s felodipinem,(25) amlodipinem(26) či hydrochlorothiazidem(27) (vedle farmakodynamického synergismu se na výsledném antihypertenzním účinku podílí i vzájemná farmakokinetická interakce obou látek – viz níže).(28)
Vedle uvedeného antihypertenzního působení candesartanu je třeba zdůraznit i jeho příznivý vliv na ledvinné funkce. V dávkách 4–8 mg/den po dobu dvou týdnů významně snižoval renální vaskulární rezistenci (p < 0,05) provázenou zvýšením průtoku (p < 0,05).(29) V jiné práci u hypertonických diabetiků 2. typu s mikroalbuminurií vedla 12týdenní léčba 8-16 mg/den ve dvojitě zaslepeném uspořádání k signifikantnímu snížení vylučování albuminu do moči z původních 28,5 na 12,2 mg/12 h (p = 0,03 vs. placebo).(14) V tomto kontextu je třeba připomenout i podstatně novější výsledky studie SECRET (n = 502), ve které byl kandesartan účinný nejenom jako antihypertonikum, ale rovněž snižoval výskyt proteinurie u osob s transplantovanou ledvinou.(30)
Chronické srdeční selhání
V indikaci chronického srdečního selhání z pohledu kandesartanu jsou naprosto klíčové výsledky a závěry programu CHARM zahrnujícího tři randomizované, dvojitě zaslepené a placebem kontrolované mezinárodní studie, v rámci kterých byla dávka kandesartan cilexetilu postupně titrována až na 32 mg 1krát denně, a to při dosažení vysoké míry adherence.(31) Dílčí výsledky jednotlivých studií CHARM-Added (osoby s ejekční frakcí levé komory do 40 % při stávající léčbě inhibitory ACE, které byly v uplynulých 6 měsících hospitalizovány z kardiovaskulární příčiny; n = 2 548).(32) CHARM-Alternative (osoby se srdečním selháním, které nemohly z nejrůznějších důvodů užívat inhibitor ACE; n = 2 028(33)), CHARMPreserved (nemocní s ejekční frakcí nad 40 %, přičemž užívání inhibitorů ACE bylo umožněno přibližně u 20 % nemocných; n = 3 023(34)) a CHARM-Overall(35) s ohledem na celkovou mortalitu, kardiovaskulární mortalitu či hospitalizaci z důvodu městnavého srdečního selhání zachycuje Obr. 2.
Rozsáhlý klinický program CHARM tak potvrzuje závěry již dřívějších studií RESOLVD (Randomized Evaluation of Strategies fOr Left Ventricular Dysfunction)(37) a STRETCH (Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan Cilexetil in Heart Failure).(37, 38) Užívání kandesartanu je i proto v této indikaci dnes v řadě studií označováno za nákladově efektivní.(39–41) Aktuálně probíhá studie 4C hodnotící význam podávání candesartanu, respektive sartanů obecně, u nemocných po PCI se zavedením lékového stentu, a to v kontextu zhodnocení kardiovaskulární morbidity a mortality.(42)
Bezpečnost a snášenlivost
Nežádoucí účinky napříč klinickými studiemi jsou obvykle nezávažné a přechodného charakteru, povětšinou svojí četností srovnatelné s placebem. Během léčby se však mohou objevit závratě, bolesti hlavy, hypotenze; velmi vzácně pak leukopenie, neutropenie a agranulocytóza, hypekalémie, hyponatrémie, nevolnost, zvýšené hladiny jaterních enzymů, abnormální jaterní funkce, hepatitida, angioedém, vyrážka, kopřivka, svědění, bolesti v zádech, artralgie, myalgie, poškození funkce ledvin včetně selhání ledvin u citlivých pacientů.
Ve studii zaměřené na léčbu hypertenze u seniorů nebyl zaznamenán výskyt ortostatické hypotenze při užívání kandesartanu v dávkovém rozmezí 8-16 mg 1krát denně; obecně byl velmi dobře snášen.(17) Méně časté závažné nežádoucí účinky je třeba očekávat při srovnání s losartanem (RR: 0,48; 95% CI: 0,25-0,92; p = 0,03).(23)
Lékové interakce
Při užívání sartanů obecně, tedy i kandesartanu, je třeba upozornit na riziko farmakodynamických interakcí založených na ovlivnění kalémie – hyperkalémií jsou ohroženi nemocní současně léčení kalium-šetřícím diuretikem, kaliovou suplementací nebo ti, kteří jsou léčeni heparinem. Při koadministraci digoxinu je třeba očekávat snížení jeho kardiotonického účinku.
Antihypertenzní účinek kandesartanu může být snížen současným podáváním látek potencujících zpětné vstřebávání natria, tedy nesteroidních antiflogistik, kortikosteroidů či hormonálních kontraceptiv, nebo látek stimulačně působících na alfa1-receptorech, a tím zvyšujících periferní vaskulární rezistenci. Nejspíš z důvodu navození poklesu glomerulární filtrace může dojít ke sníženému vylučování lithia.
Vzhledem k minimální metabolizaci kandesartanu nemají farmakokinetické interakce většího významu, třebaže např. hydrochlorothiazid poněkud zvyšuje jeho biologickou dostupnost.(43)
Těhotenství a laktace
Podávání sartanů se během 1. semestru nedoporučuje, ve 2. a 3. trimestru je vysloveně kontraindikováno z důvodu fetotoxicity (renální dysfunkce, riziko oligohydramnionu, zpomalená osifikace lebečních kostí) či novorozenecké toxicity projevující se de facto známými nežádoucími účinky sartanů, jako jsou hypotenze, hyperkalémie, případně akutní renální selhání.
S podáváním kandesartanu kojícím ženám nejsou dostačující klinické zkušenosti, pročež se jeho užívání v této skupině nemocných nedoporučuje.
Dávkování
Přípravky s obsahem kandesartan cilexetilu jsou k dispozici ve formě tablet určených k perorálnímu podání, nezávisle na příjmu potravy.
V léčbě hypertenze je počáteční a udržovací dávka 8 mg 1krát denně, přičemž maximálního antihypertenzního účinku je dosaženo během prvního měsíce léčby. Při nedostatečné odpovědi je možné dávku zvýšit na 16, případně následně až na 32 mg. U osob s renální či jaterní insuficiencí se doporučuje počáteční dávka pouze 4 mg 1krát denně. Tato dávka je rovněž dávkou zahajovací u nemocných s chronickým srdečním selháním. I zde je možná výše popsaná eskalace, a to přibližně ve 2týdenních intervalech na maximální dávku 32 mg 1krát denně, případně maximálně tolerovanou dávku.
Závěr
Terapeutická účinnost kandesartan cilexetilu působícího jako antagonista angiotenzinových receptorů podtypu AT1 je podložena dostatkem klinických randomizovaných studií a metaanalýz, z jejichž závěrů vyplývá jeho přínos v léčbě esenciální hypertenze (SCOPE aj.) i chronického srdečního selhání (program CHARM). Obecně je nemocnými velmi dobře snášen a vzhledem k minimální metabolizaci disponuje i nízkým potenciálem farmakokinetických lékových interakcí.
Při přípravě tohoto článku jsem nespolupracoval s žádnou potenciálně zainteresovanou organizací ze strany farmaceutického průmyslu.
**
Literatura
1. SHIBOUTA, Y., INADA, Y., OJIMA, M., et al. Pharmacological profile of a highly potent and longacting angiotensin II receptor antagonist, 2-ethoxy-1[[2‘-(1H-tetrazol-5-yl)biphenyl-4- yl]methyl]-1H-benzimidazole7-carboxylic acid (CV-11974), and its prodrug, (+/-)-1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)-ethyl 2-ethoxy-1[[2‘-(1H-tetrazol-5- yl)biphenyl-4-yl]methyl]-1H-benzimidazole7-carboxylate (TCV-116). J Pharmacol Exp Ther, 1993, 266, p. 114–120.
2. NODA, M., SHIBOUTA, Y., INADA, Y., et al. Inhibition of rabbit aortic angiotensin II (AII) receptor by CV-11974, a new nonpeptide AII antagonist. Biochem Pharmacol, 1993, 46, p. 311–318.
3. GRIENDLING, KK., USHIO-FUKAI, M., LASSEGUE, B., ALEXANDER, RW. Angiotensin II signaling in vascular smooth muscle. New concepts. Hypertension, 1997, 29, p. 366–373.
4. KOJIMA, M., SHIOJIMA, I., YAMAZAKI, T., et al. Angiotensin II receptor antagonist TCV-116 induces regression of hypertensive left ventricular hypertrophy in vivo and inhibits the intracellular signaling pathway of stretch-mediated cardiomyocyte hypertrophy in vitro. Circulation, 1994, 89, p. 2204–2211.
5. TAKEDA, K., FUJITA, H., NAKAMURA, K., et al. Effect of an angiotensin II receptor antagonist, TCV116, on cardiac hypertrophy and coronary circulation in spontaneously hypertensive rats. Blood Press Suppl, 1994, 5, p. 94–98.
6. KIM, S., KAWAMURA, M., WANIBUCHI, H., et al. Angiotensin II type 1 receptor blockade inhibits the expression of immediate-early genes and fibronectin in rat injured artery. Circulation, 1995, 92, p. 88–95.
7. KIM, S., OHTA, K., HAMAGUCHI, A., et al. Angiotensin II type I receptor antagonist inhibits the gene expression of transforming growth factor-beta 1 and extracellular matrix in cardiac and vascular tissues of hypertensive rats. J Pharmacol Exp Ther, 1995, 273, p. 509–515.
8. TANAKA, A., MATSUMORI, A., WANG, W., SASAYAMA, S. An angiotensin II receptor antagonist reduces myocardial damage in an animal model of myocarditis. Circulation, 1994, 90, p. 2051–2055.
9. NODA, M., FUKUDA, R., MATSUO, T., et al. Effects of candesartan cilexetil (TCV-116) and enalapril in 5/6 nephrectomized rats. Kidney Int Suppl, 1997, 63, S136–S139.
10. HUBNER, R., HOGEMANN, AM., SUNZEL, M., RIDDELL, JG. Pharmacokinetics of candesartan after single and repeated doses of candesartan cilexetil in young and elderly healthy volunteers. J Hum. Hypertens, 1997, 11(Suppl 2), S19–S25.
11. Van LIER, JJ., van HEININGEN, PN., SUNZEL, M. Absorption, metabolism and excretion of 14C-candesartan and 14C-candesartan cilexetil in healthy volunteers. J Hum. Hypertens, 1997, 11(Suppl. 2), S27–S28.
12. RIDDELL, JG. Bioavailability of candesartan is unaffected by food in healthy volunteers administered candesartan cilexetil. J Hum Hypertens, 1997, 11(Suppl 2), S29–S30.
13. NISHIKAWA, K., NAKA, T., CHATANI, F., YOSHIMURA, Y. Candesartan cilexetil: a review of its preclinical pharmacology. J Hum Hypertens, 1997, 11(Suppl. 2), S9–S17.
14. McCLELLAN, KJ., GOA, KL. Candesartan cilexetil. A review of its use in essential hypertension. Drugs, 1998, 56, p. 847–869.
15. FRIDMAN, K., ANDERSSON, OK., WYSOCKI, M., FRIBERG, P., SUNZEL, M. Acute effects of candesartan cilexetil (the new angiotensin II antagonist) on systemic and renal haemodynamics in hypertensive patients. Eur J Clin Pharmacol, 1998, 54, p. 497–501.
16. ELMFELDT, D., GEORGE, M., HUBNER, R., OLOFSSON, B. Candesartan cilexetil, a new generation angiotensin II antagonist, provides dose dependent antihypertensive effect. J Hum. Hypertens, 1997, 11(Suppl. 2), S49–S53.
17. MCINNES, GT., O‘KANE, KP., JONKER, J., ROTH, J. The efficacy and tolerability of candesartan cilexetil in an elderly hypertensive population. J Hum Hypertens, 1997, 11(Suppl 2), S75–S80.
18. FEGHALI, RE., NISSE-DURGEAT, S., ASMAR, R. Effect of candesartan cilexetil on diabetic and nondiabetic hypertensive patients: meta-analysis of five randomized double-blind clinical trials. Vasc Health Risk Manag, 2007, 3, p. 165–171.
19. LITHELL, H., HANSSON, L., SKOOG, I., et al. The Study on Cognition and Prognosis in the Elderly (SCOPE): principal results of a randomized double-blind intervention trial. J Hypertens, 2003, 21, p. 875–886. 20. ZANCHETTI, A., ELMFELDT, D. Findings and implications of the Study on COgnition and Prognosis in the Elderly (SCOPE) – a review. Blood Press, 2006, 15, p. 71–79.
21. ZANCHETTI, A., OMBONI, S. Comparison of candesartan versus enalapril in essential hypertension. Italian Candesartan Study Group. Am J Hypertens, 2001, 14, p. 129–134.
22. MEREDITH, PA., MURRAY, LS., McINNEs, GT. Comparison of the efficacy of candesartan and losartan: a meta-analysis of trials in the treatment of hypertension. J Hum Hypertens, 2010, 24, p. 525–531.
23. ZHENFENG, Z., HUILAN, S., JUNYA, J., DONG, L., Shan, L. A systematic review and meta-analysis of candesartan and losartan in the management of essential hypertension. J Renin. Angiotensin Aldosterone Syst, 2011, 12, p. 365–374.
24. MINATOGUCHI, S., AOYAMA, T., KAWAI, N., et al. Comparative effect of candesartan and amlodipine, and effect of switching from valsartan, losartan, telmisartan and olmesartan to candesartan, on early morning hypertension and heart rate. Blood Press, 2013.
25. MORGAN, T., ANDERSON, A. A comparison of candesartan, felodipine, and their combination in the treatment of elderly patients with systolic hypertension. Am J Hypertens, 2002, 15, p. 544–549.
26. YASUNO, S., FUJIMOTO, A., NAKAGAWA, Y., KUWAHARA, K., UESHIMA, K. Fixed-dose combination therapy of candesartan cilexetil and amlodipine besilate for the treatment of hypertension in Japan. Expert Rev Cardiovasc Ther, 2012, 10, p. 577–583.
27. SLÍVA, J. Klinické zkušenosti s fixní kombinací candesartanu 32 mg a hydrochlorothiazidu. Interní Med, 2013, 15, p. 28-29.
28. PHILIPP, T., LETZEL, H., ARENS, HJ. Dose-finding study of candesartan cilexetil plus hydrochlorothiazide in patients with mild to moderate hypertension. J Hum. Hypertens. 1997, 11(Suppl. 2), S67–S68. 29. KAWABATA, M., TAKABATAKE, T., OHTA, H., et al. Effects of an angiotensin II receptor antagonist, TCV-116, on renal haemodynamics in essential hypertension. Blood Press Suppl, 1994, 5, p. 117–121.
30. PHILIPP, T., MARTINEZ, F., GEIGER, H., et al. Candesartan improves blood pressure control and reduces proteinuria in renal transplant recipients: results from SECRET. Nephrol Dial Transplant, 2010, 25, p. 967–976.
31. GRANGER, BB., SWEDBERG, K., EKMAN, I., et al. Adherence to candesartan and placebo and outcomes in chronic heart failure in the CHARM programme: doubleblind, randomised, controlled clinical trial. Lancet, 2005, 366, p. 2005–2011.
32. McMURRAY, JJ., YOUNG, JB., DUNLAP, ME., et al. Relationship of dose of background angiotensin-converting enzyme inhibitor to the benefits of candesartan in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM)-Added trial. Am Heart J, 2006, 151, p. 985–991.
33. GRANGER, CB., MCMURRAY, JJ., YUSUF, S., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and reduced left-ventricular systolic function intolerant to angiotensin-converting-enzyme inhibitors: the CHARM-Alternative trial. Lancet, 2003, 362, p. 772–776.
34. YUSUF, S., PFEFFER, MA., SWEDBERG, K., et al. Effects of candesartan in patients with chronic heart failure and preserved left-ventricular ejection fraction: the CHARM-Preserved Trial. Lancet, 2003, 362, p. 777–781.
35. PFEFFER, MA., SWEDBERG, K., GRANGER, CB., et al. Effects of candesartan on mortality and morbidity in patients with chronic heart failure: the CHARM-Overall programme. Lancet, 2003, 362, p. 759–766.
36. MENGDEN, T., VETTER, H., TOUSSET, E., UEN, S. Management of patients with uncontrolled arterial hypertension-the role of electronic compliance monitoring, 24-h ambulatory blood pressure monitoring and Candesartan/ HCTZ. BMC Cardiovasc Disord, 2006, 6, p. 36.
37. McKELVIE, RS., YUSUF, S., PERICAK, D., Et al. Comparison of candesartan, enalapril, and their combination in congestive heart failure: randomized evaluation of strategies for left ventricular dysfunction (RESOLVD) pilot study. The RESOLVD Pilot Study Investigators. Circulation, 1999, 100, p. 1056–1064.
38. RIEGGER, GA., BOUZO, H., PETR, P., et al. Improvement in exercise tolerance and symptoms of congestive heart failure during treatment with candesartan cilexetil. Symptom, Tolerability, Response to Exercise Trial of Candesartan Cilexetil in Heart Failure (STRETCH) Investigators. Circulation, 1999, 100, p. 2224–2230.
39. PLOSKER, GL., KEAM, SJ. Candesartan cilexetil: a pharmacoeconomic review of its use in chronic heart failure and hypertension. Pharmacoeconomics, 2006, 24, p. 1249–1272.
40. McMURRAY, JJ., ANDERSSON, FL., STEWART, S., et al. Resource utilization and costs in the Candesartan in Heart failure: Assessment of Reduction in Mortality and morbidity (CHARM) programme. Eur Heart J, 2006, 27, p. 1447–1458.
41. GROSSO, AM., BODALIA, PN., MACALLISTER, RJ., HINGORANI, AD., MOON, JC., SCOTT, MA. Comparative clinical- and cost-effectiveness of candesartan and losartan in the management of hypertension and heart failure: a systematic review, meta- and cost-utility analysis. Int J Clin Pract, 2011, 65, p. 253–263.
42. SAKAMOTO, T., OGAWA, H., NAKAO, K., et al. Rationale, design and baseline characteristics of a study to evaluate effects of candesartan on cardiovascular events after drug-eluting stent implantation in patients with ischemic heart disease. J Atheroscler Thromb, 2013, Feb. 14 (Epub ahead of print).
43. JONKMAN, JH., VAN LIER, JJ., VAN HEININGEN, PN., LINS, R., SENNEWALD, R., HOGEMANN, A. Pharmacokinetic drug interaction studies with candesartan cilexetil. J Hum. Hypertens, 1997, 11(Suppl. 2), S31–S35.
O autorovi| MUDr. Jiří Slíva, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta, Farmakologický ústav Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie e-mail: jiri.sliva@lf3.cuni.cz
Obr. 1 Chemická struktura kandesartanu
Obr. 2 Vliv kandesartanu na mortalitu, kardiovaskulární mortalitu či hospitalizaci z důvodu srdečního selhání(36)