Klíčová slova
karcinom prostaty • radikální prostatektomie
V současné době má naději na vyléčení až 50 % nemocných s adenokarcinomem prostaty. V minulosti neurologové nebo ortopedi u řady nemocných primárně detekovali kostní metastázy karcinomu prostaty při diferenciální diagnostice skeletálních bolestí.
Urologové tedy daleko častěji viděli pokročilé onemocnění. Dnes při časné detekci může nemocný podstoupit radikální léčbu, většinou radikální prostatektomii. Jde-li skutečně o lokalizované onemocnění, kdy nádor dosud nepenetroval skrz pouzdro prostaty, může radikální prostatektomie onemocnění zcela vyléčit.
U pokročilejších stavů je cílem léčby pozdržet progresi onemocnění hormonální blokádou a nakonec alespoň zlepšit kvalitu nemocných zmírněním bolestí z metastáz.
Epidemiologie a patofyziologie
Rizikové faktory
Věk
Karcinom prostaty je příčinou smrti u 9 % mužů, kteří umírají na nádory. Incidence karcinomu prostaty roste s věkem a maximální prevalence - 33 % - dosahuje u sedmdesátiletých a starších mužů.
Nejvyšší incidence karcinomu prostaty je v Los Angeles, nejnižší v Číně a ostatních asijských zemích. Nejvyšší prevalenci mají Afroameričané, nejnižší Asiati.
Genetické faktory
Hereditární karcinom prostaty představuje 9 % všech případů, 40 % karcinomů prostaty u mladších mužů vzniká na podkladě autosomálně dominantního genu.
Každý muž má 13% riziko onemocnění karcinomem prostaty. V případě, že má karcinom prostaty také jeho otec nebo jeden bratr, riziko se zvyšuje 2krát. V případě, že má karcinom prostaty otec a bratr, nebo dva bratři, zvyšuje se 9krát(1).
Hormonální vlivy
Androgeny mají vliv nejen na vznik karcinomu prostaty, nýbrž i na větší část průběhu onemocnění. Tento fakt se využívá při léčbě hormonálně dependentního karcinomu.
Hlavním androgenem je dihydrotestosteron, který vzniká konverzí málo účinného testosteronu vlivem 5alfa-reduktázy. Muži s defektem tohoto enzymu nemají karcinom prostaty stejně jako muži po bilaterální orchiektomii před pubertou.
Dieta
Riziko karcinomu prostaty zvyšují živočišné tuky obsahující linoleovou kyselinu, naopak rybí tuk, obsahující omega3-mastné kyseliny, působí v experimentu inhibičně.
Rostlinné tuky, zelenina - zejména tepelně zpracovaná rajská jablka (kečup) a vitamín D - toto riziko snižují. Z potravinových doplňků se doporučují ke snížení rizika vzniku karcinomu prostaty sojové produkty, užívání zinku, selenu a vitamínu E(2).
Histopatologické hodnocení
Více než 95 % maligních nádorů prostaty jsou adenokarcinomy, zbývajících 5 % jsou malobuněčné a intraduktální karcinomy. Malobuněčný karcinom má histologický obraz a agresivní biologické chování odpovídající plicnímu malobuněčnému karcinomu.
Intraduktální karcinom má obdobu v uroteliálním karcinomu. Sarkomy prostaty jsou extrémně vzácné. Předmětem tohoto přehledu jsou adenokarcinomy, které využívají histopatologické hodnocení pomocí Gleasonova skórovacího systému.
Gleasonovo skóre (GS)
Pro histopatologické hodnocení adenokarcinomu prostaty se užívá Gleasonův systém, který vychází z mikroskopické architektury žlázy, která koreluje s prognózou lépe než standardní histopatologický grading.
Gleasonovy stupně malignity se vyjadřují čísly 1-5, jedničkou se označují malé uniformní žlázky s minimálními jadernými změnami, pětkou okrsky dediferencovaných buněk. Karcinom prostaty je pleiomorfní, stupeň nejvíce zastoupeného typu se uvede jako první, druhý nejvíce zastoupený se uvede jako druhý.
Součet obou stupňů se označuje jako Gleasonovo skóre. Je třeba uvádět všechna tři čísla, neboť například Gleasonovo skóre 7 představuje prognosticky horší karcinom v případě 5+2 než 3+4.
TNM klasifikace (UICC, 6. vydání 2002)
TX - nádor nelze hodnotit T0 - bez známek primárního nádoru T1 - nepalpovatený, nezobrazitelný T1a - méně než 5 % tkáně odebrané při prostatektomii T1b - více než 5 % tkáně odebrané při prostatektomii T1c - zjištěn na základě elevace PSA T2 - omezen na prostatu T2a - polovina a méně jednoho laloku T2b - více než polovina jednoho laloku T2c - oba laloky T3 - šíření přes pouzdro prostaty T3a - extrakapsulární šířeníT3b - infiltruje váčky T4 - nádor fixován nebo infiltruje sousední struktury
NX - regionální uzliny nelze hodnotit N0 - regionální uzliny bez nádoru N1 - nádorová infiltrace regionálních uzlin
MX - metastázy nelze hodnotit M0 - nejsou vzdálené metastázy M1 - vzdálené metastázy M1a - extraregionální uzliny M1b - skeletové metastázy M1c - jiné metastázy
Na základě klinicky zjištěné kategorie T, Gleasonova skóre z biopsie prostaty a hodnoty PSA lze rozdělit nemocné do tří rizikových skupin. Nízké riziko při cT1c-T2a, GS do 7 a PSA do 20 ng/ml, střední u pacientů s cT2b, GS 7 a PSA 10-20 ng/ml a vysoké s cT2c, GS 8 až 10 a PSA nad 20 ng/ml(3).
Symptomatologie
Lokalizovaný karcinom prostaty
Incidentální karcinom prostaty se klinicky neprojevuje. Asi 90 % karcinomů totiž vzniká v periferii žlázy, daleko od prostatické uretry, takže neovlivňuje mikci jako benigní hyperplazie prostaty.
Chabý proud, retardace startu, pocit neúplné evakuace měchýře, polakisurie, imperativní mikce a urgentní inkontinence jsou při lokalizovaném karcinomu prostaty většinou projevem současné benigní hyperplazie prostaty a mohou tak nemocného včas přivést k lékaři.
Lokálně pokročilý karcinom prostaty
Pokročilý karcinom se může projevovat hematurií, dysurií, bolestmi nad sponou a v oblasti perinea, impotencí, inkontinencí, hemospermií, rektálními tenezmy, lumbalgiemi nebo dokonce symptomy renální insuficience.
Metastazující karcinom prostaty
Generalizované onemocnění se projeví skeletovými bolestmi, anémií a úbytkem hmotnosti.
Diagnostika a staging
Zatímco před érou PSA bylo začátkem 80. let minulého století vyléčitelných jen 20 % mužů s karcinomem prostaty, dnes lze vyléčit až 50 % těchto nemocných. Nespornou roli v tomto pokroku hraje časná detekce karcinomu prostaty díky širokému užití PSA.
Během posledních 15 let došlo k posunu stadia u nemocných v době diagnózy karcinomu prostaty. Podle studie CaPSURE (Cancer of the Prostate Strategic Urological Research Endeavor) bylo v letech 1989-1990 diagnostikováno 40,9 % pacientů s karcinomem T3b, PSA > 20 ng/ml a Gleasonovým skóre (GS) 8-10 (pacienti s velkým rizikem progrese), zatímco v letech 2001-2002 již jen 14,8 %.
Ve stejném časovém srovnání byl nárůst pacientů se středním rizikem progrese (PSA 10-20 ng/ml, T2-3a, GS 6) z 28 na 37,5 % a pacientů s nízkým rizikem (PSA
Význam screeningu založeného na PSA není zatím u asymptomatických mužů zcela jednoznačný. Jsou studie, které prokazují v souvislosti se screeningem zvýšený záchyt časnějších stadií onemocnění a pokles incidence pokročilých stavů. Existuje však riziko zbytečné diagnózy a léčby latentního karcinomu, který by nemocného, jako velmi pomalu rostoucí nádor, nemusel do konce života ohrozit(5).
Klinické vyšetření - per rectum
Prostata je velmi dobře přístupná indagačnímu vyšetření per rectum. Karcinom lze palpovat jako tvrdý uzlík, hrbolatou infiltraci žlázy, asymetrické zvětšení prostaty nebo její nejasné ohraničení.
Prostatický specifický antigen - PSA
Prostatické buňky produkují specifický antigen, který lze detekovat v séru. Je to prostatický specifický antigen - PSA. Za normální hraniční hodnotu se považují 4 ng/ml. Hodnoty 4 až 10 ng/ml představují tzv. šedou zónu, kdy se předpokládá vyšší riziko karcinomu prostaty.
Při hodnotách nad 10 ng je přítomnost karcinomu velmi pravděpodobná. Je však známo, že karcinom prostaty při hodnotě PSA nad 4,0 ng/ml má jenom jeden ze 3-4 nemocných. Nesprávně pozitivních výsledků jsou 2/3 až 3/4. Při normě PSA 4,0 ng/ml nezachytíme 1/3 karcinomů prostaty.
Řada nemocných s prokázaným karcinomem však má hodnotu PSA nižší než 4 ng/ml. Stanoví-li se norma PSA 3,0 ng/ml, zvýší se záchyt karcinomu o 30 %. V tzv. šedé zóně hodnot PSA se uplatňuje stanovení volné frakce PSA (free PSA, f-PSA), jejíž poměr k celkové hodnotě PSA se u karcinomů snižuje pod 20 %.
Biopsie prostaty
Ultrasonografické vyšetření prostaty se při podezření na karcinom provádí transrektální sondou. Snímač je v těsném kontaktu se žlázou a získá se přesnější obraz architektury žlázy než při transabdominálním vyšetření.
Ultrazvuková sonda je opatřena kanálem, který slouží k zavedení punkční jehly a odebrání vzorku prostatické tkáně, které se označuje jako transrektální ultrasonografická biopsie - TRUS biopsie.
Bioptická jehla se ovládá silným pružinovým mechanismem, tzv. pistolí, která zajišťuje exkurzi jehly ve zlomku vteřiny, čímž je odběr tkáně minimálně bolestivý. Obvykle se odebírá 6 až 12 vzorků vějířovitě z periferie žlázy a další vzorky z vnitřní části žlázy.
Dyskomfort nemocných během punkce snižuje periprostatická lokální anestézie trimekainem, což umožňuje odběr většího množství vzorků a u suspektních nálezů se sníží i počet nutných rebiopsií.
Den před vyšetřením použije nemocný čípek k vyprázdnění konečníku, ráno před výkonem užije preventivní dávku antibiotika a další dávku večer po biopsii k prevenci zánětlivých komplikací. Specificitu TRUS biopsie může zvýšit barevné dopplerovské mapování.
CT
Vyšetření pánve pomocí CT může upozornit na možnost nádorové infiltrace váčků nebo dna močového měchýře, stejný obraz však může být v souvislosti s předchozí transuretrální resekcí prostaty.
Zvětšené uzliny mohou být infiltrovány nádorem, může však jít o zánětlivé změny. V každém případě může podezření potvrdit nebo vyvrátit jen histologické vyšetření.
Scintigrafie skeletu
Pozitivní scintigrafický nález předchází nález rentgenový až o dva roky, ovšem při hodnotách PSA do 20 ng/ml je pravděpodobnost pozitivního nálezu minimální.
Léčba lokalizovaného karcinomu prostaty
Hlavními kritérii pro indikaci léčby lokalizovaného karcinomu prostaty je charakter nádoru a věk pacienta(6). Lze-li u pacienta očekávat asymptomatický průběh onemocnění až do konce jeho života, nebo by jej aktivní léčba ohrozila více než přirozený průběh onemocnění, je indikován konzervativní postup - pozorné sledování.
U aktivní léčby lokalizovaného karcinomu prostaty považujeme za metodu volby v první řadě radikální prostatektomii. Alternativou je radikální radioterapie, která zaujímá v léčbě pouzdrem ohraničeného nádoru druhé místo.
Radikální prostatektomie
Pacient se musí po podrobném poučení o léčebných modalitách rozhodnout sám pro konkrétní způsob léčby. Rozhoduje-li se pro radikální prostatektomii, může se zajímat o to, jakou má šanci na vyléčení u konkrétního urologa.
Může se zajímat o procento úspěšnosti své operace, o procento inkontinence, impotence, relapsů. Šance pacienta je vyšší u urologa, který má zkušenosti s větším počtem radikálních prostatektomií, který tuto operaci dělá každý týden.
Pacient může chtít nejen celkem dobrého operatéra, ale nejlepšího. Jde o neopakovatelnou operaci, jediný výstřel, druhou šanci mít nebude. Neočekávané komplikace mohou nastat u jakékoli operace, neočekávané se však zkušenému operatérovi stává s menší pravděpodobností.
Radikální prostatektomii lze uskutečnit z přístupu retropubického a transperineálního. Retropubický přístup používá převážná většina urologů, kteří radikální prostatektomii provádějí. Transperineální radikální prostatektomie má určité výhody u obézních pacientů s malou prostatou a u nemocných bez zájmu o zachování erektilní funkce.
Radikální retropubická prostatektomie
Poloha nemocného při radikální retropubické prostatektomii je na zádech. Pacient má dolní končetiny abdukované s hyperextenzí v kyčlích, operační stůl je zlomen pod pánví a je v mírné Trendelenburgově pozici.
Anesteziolog zabezpečuje dostatečný krevní volum náhradními roztoky, transfúzi podává až v případě potřeby po ošetření retropubické venózní pleteně.
U nemocných s hodnotou PSA nad 10 ng/ml je součástí radikální retropubické prostatektomie také pánevní lymfadenektomie. V další fázi operace se odstraní tuk za symfýzou, mezi puboprostatickými ligamenty a apexem prostaty a na endopelvické fascii.
Vznikne větší přehled pro další preparaci a pozdější uzlení anastomózy. Preparace apexu je velmi delikátní částí operace, protože se odehrává v méně přístupné lokalizaci hluboko za symfýzou a musí se při ní ušetřit zevní svěrač uretry.
Nůžkami se otevře endopelvická fascie a větší spojky vnitřní pudendální žíly se ošetří svorkami. Po přerušení kraniální části puboprostatických ligament se ošetří dorzální žilní komplex povrchním pokračovacím stehem v rozsahu čísel 10 až 2 (dle ciferníku) a oddělí se nůžkami.
Apex se při přerušování ligament posunuje kraniálním směrem, a tím se lépe zpřístupňuje další preparaci. Preparace pokračuje do hloubky, až se obnaží celý apex prostaty. Nakonec se objeví uretra. Přeruší se na zavedené cévce vpředu do poloviny jejího obvodu.
Na proximální konec uretry se radiálně naloží čtyři stehy. Stehy se zakládají zevnitř ven tak, aby dobře zabíraly sliznici se submukózou a současně v malém rozsahu i pruhovaný svěrač. Cévka se pak vytáhne incizí v uretře. Další dva stehy se zakládají během dalšího přerušování uretry.
Stehy umístěné na čísle 5 a 7 zabírají jen mukózu se submukózou, aby nemohly poranit posterolaterální neurovaskulární svazky, které se mohou sbíhat právě v inkriminovaném místě dorzálně od uretry.
Následuje preparace neurovaskulárních svazků. Šetření těchto svazků však nesmí být na úkor onkologické bezpečnosti. Při podezření, že by svazek mohl být infiltrován tumorem, je třeba jej resekovat. Jednostranné šetření svazku může být pro uchování potence dostačující.
Laterálně od báze prostaty, na číslech 2 a 10, se otevře prostatický list endopelvické fascie. Preparací pomocí disektoru a nůžek se pokračuje k apexu, kde se svazek nachází na číslech 3 a 9. Spojky k prostatě se ošetřují cévními svorkami. Prostata se při preparaci odtlačuje pomocí tampónu.
Cévy pediklů se u báze prostaty ošetřují podvazy. Zadní strana prostaty se odděluje spolu s Denonvilliersovou fascií a obnažuje se zadní strana váčků. U pacientů s PSA do 20 ng/ml, hodnotou Gleasonova skóre v předoperační biopsii do 7 a bez klinického podezření infiltrace váčků lze kupuly váčků ponechat(7).
V takovém případě stoupá šance na zachování erektilní funkce, neboť neurovaskulární posterolaterální svazky jdou v těsné blízkosti kupul. Přeruší se chámovody a jejich pahýly se ošetří podvazy. Hrdlo močového měchýře pomáhá identifikovat balónek cévky, odděluje se od báze měchýře zezadu.
Hrdlo se v případě potřeby zúží podélně zezadu, pokračující steh zabírá celou sílu stěny včetně sliznice. Sutura je hemostatická. Sliznice definitivně zúženého hrdla se vyšije ve 2-3mm everzi. Vlákna stehů (4-0) evertující sliznici definitivního hrdla se zachytí peány a umožní dokonalou orientaci pro suturu hrdla s uretrou.
Sutura se dokončí na cévce. Balónek cévky se naplní 8 ml vody. Stehy se postupně dotahují mírným tahem. Rána se drénuje Redonovým sacím drénem. Drenáž se odstraní asi za 3 dny, měchýřová cévka za 14 dní.
Radikální transperineální prostatektomie
Výkon se provádí v poloze na zádech, pacient má vysoko podloženou pánev a dolní končetiny flektované v kyčlích. Pánev přesahuje hranu operačního stolu, aby bylo možno volně pohybovat nástroji a retraktory.
Semicirkulární incize obkružuje zpředu anus a směřuje k hrbolům kosti sedací. Končí navnitř od hrbolů, aby nevznikly bolestivé jizvy. Tupá preparace ischiorektálních prostorů umožní identifikovat centrum tendineum, které se přeruší napříč. Rektum se odtlačuje dorzálně.
Rovný Lowsleyův retraktor umožňuje luxovat prostatu do operačního pole. Podélně se inciduje Denonvilliersova fascie a rozhrnutím jejích okrajů lze ušetřit posterolaterální neurovaskulární svazky. Rovný Lowsleyův retraktor se vymění za zahnutý a uretra se oddělí od apexu prostaty.
Preparace pokračuje po přední stěně prostaty k její bázi, kde se oddělí od hrdla měchýře. Uvolní se váčky a přeruší chámovody. Hrdlo se zúží na potřebný průměr a anastomózuje se na cévce s uretrou.
Histopatologický pooperační staging určí definitivně kategorii T. Určí, zda se karcinom nalézá jen uvnitř žlázy, zda prorůstá do kapsuly anebo dokonce prorůstá kapsulou za hranici orgánu. Míra penetrace kapsuly (menší nebo větší) nemá vliv na progresi.
Pokud je nalezena, je nepříznivou prognostickou známkou. Je však rozdíl mezi penetrací pouzdra a pozitivními chirurgickými okraji. Nádor může prorůstat do kapsuly, nemusí však růst dále. Pozitivní chirurgický okraj znamená, že nádor je zastižen až na periferii histologického preparátu.
Pokud část tkáně prostaty zůstane in situ, může být zdrojem progrese onemocnění, lokální recidivy, nebo v lepším případě, při ponechání tkáně prostaty bez karcinomu, zdrojem detekabilní hladiny PSA (tzv. intraprostatické okraje).
Bezpečná excize tkáně prostaty se týká i oblasti hrdla. Je užitečné ponechat po oddělení báze prostaty malé hrdlo, ne však za cenu pozitivních chirurgických okrajů.
Nepříznivým prognostickým faktorem je postižení váčků. Verifikaci postižení váčků umožňuje jejich biopsie za sonografické kontroly. Horší prognózu v případě jejich postižení má infiltrace proximálnějších partií váčků. Pooperační kontinence lze dosáhnout během tří měsíců u 92 až 95 % pacientů.
Míra pooperační impotence závisí nejen na operační technice šetřící nervově-cévní svazky, ale i na předchozích výkonech a stáří pacienta. Erektilní funkci se nám daří po radikální retropubické prostatektomii uchovat až u 62,5 % pacientů(8).
Striktury vezikouretrální anastomózy se vyskytují asi v 6 %. Endoskopicky se striktura jeví jako rigidní prstenec, který lze ošetřit velmi šetrnou transuretrální resekcí.
Aktinoterapie u lokalizovaného karcinomu prostaty
Trojrozměrná konformní zevní aktinoterapie používá počítačovou, trojrozměrnou konstrukci ozařovacího plánu, radiografický simulátor a imobilizaci pacienta, čímž je umožněno dosažení dávky záření až 78 Gy (přesná lokalizace dávky, ochrana okolních tkání).
Zevní radiace je vhodná pro pacienty s lokalizovaným karcinomem prostaty, kteří se chtějí léčit, avšak nepřejí si operaci, nebo pro pacienty v celkově horší biologické kondici.
Komplikace zevní aktinoterapie lze rozdělit na časné (průjem, bolesti rekta, tenezmy měchýře), které mají přechodný charakter, a pozdní a dlouhodobé (průjmy, píštěle, striktury GIT u 12 %, hematurie u 5 %, striktura uretry u 4-8 % , erektilní dysfunkce u 50 % pacientů). Lymfedém dolních končetin a genitálu a kožní komplikace se vyskytují vzácně.
Intersticiální aktinoterapie (brachyterapie) se užívá jako monoterapie i v kombinaci se zevní aktinoterapií. Srovnání výsledků retropubické brachyterapie a zevní aktinoterapie (nerandomizované studie) prokazuje obdobnou délku celkového přežívání a lokální kontroly u ohraničeného nádoru nízkého gradu.
Komplikace transperineální brachyterapie jsou obdobné. Brachyterapie v kombinaci se zevním ozářením vede k erektilní dysfunkci u 79 % mužů(9).
Léčba lokálně pokročilého karcinomu prostaty
Kurativní léčba u nemocných s PSA > 20 ng/ml, Gleasonovým skóre větší nebo rovno než 7 a klinickým stadiem T3 je i v případě negativního uzlinového nálezu a bez prokazatelných metastáz zřídka úspěšná.
Kombinace neoadjuvantní hormonální léčby s radioterapií a případně s adjuvantní hormonální léčbou přinesla prospěch ve srovnání se samotnou radioterapií ve známé Bollově(10) a Pilepichově(11) studii RTOG.
Mladším nemocným, kteří mají zájem o sexuální život, lze u pokročilého onemocnění nabídnout jako primární léčbu monoterapii antiandrogeny a LHRH analoga ponechat jako sekundární léčbu(12).
Léčba metastazujícího karcinomu prostaty
Překročí-li nádor hranice prostaty a začne tvořit metastázy, jde o generalizované, systémové onemocnění, které je léčitelné jen systémově. Systémové onemocnění je léčitelné, nikoli však vyléčitelné. Za posledních 20 let se výrazně zlepšila prognóza nemocných s karcinomem prostaty bez ohledu na stadium onemocnění.
Podle studie z let 1989/90 trvala odpověď na orchiektomii 1824 měsíců a při další progresi přežívali většinou nemocní méně než šest měsíců. Současné studie vykazují dvojnásobné intervaly díky sekundární a terciární hormonální léčbě. Životní předpověď mužů na přelomu 70 a 80 let věku činí zhruba 4 roky.
Většina mužů s metastatickým karcinomem prostaty je právě v tomto věkovém období, a tak jim současná hormonální léčba umožní dožít se přibližně přirozené délky života.
Jsou čtyři možnosti hormonální léčby - chirurgická bilaterální orchiektomie, medikamentózní léčba pomocí LHRH agonistů, antiandrogenů a estrogenní terapie. Všechny uvedené možnosti mohou být užity jako primární léčba a po jejím selhání lze užít jako sekundární a terciární další uvedené možnosti.
Nasazení každé z terapií bývá následováno poklesem hodnoty PSA. Trvání odpovědi PSA na sekundární a terciární hormonální léčbu je minimálně 12 měsíců, což je podstatně více než doba odpovědi na moderní chemoterapii. Trvání odpovědi na chemoterapii činí 2-3 měsíce a léčba je podstatně toxičtější(13).
Studie EORTC ukázala, že hormonální léčba trvající 3-4 měsíce redukovala u 80 % nemocných PSA na individuální bazální hodnotu (nadir). Po vysazení léčby hodnota PSA opět rostla individuální rychlostí a po nasazení hormonální léčby při dosažení hodnoty PSA 20 ng/ml byla léčba i u pokročilých stavů bezpečná.
V uvedené studii i v jiných randomizovaných prospektivních studiích intermitentní léčby bylo pozorováno, že často po iniciálním cyklu mohou být nemocní bez léčby až 12 měsíců při významném snížení vedlejších účinků léčby. Další cykly však přinášejí kratší a kratší intervaly bez potřeby léčby, až se přejde ke kontinuální aplikaci léčby.
Ukázalo se, že intermitentní léčba není méně účinná než léčba kontinuální. Délka přežití se intermitentním režimem nezhoršuje, avšak kvalita života je při intermitenci lepší pro redukci vedlejších účinků hormonální léčby(14,15).
Maximální androgenní blokáda (MAB) je na první pohled nejradikálnější hormonální léčbou metastazujícího karcinomu. Meta-analýza 27 studií (8275 mužů) srovnávající MAB s monoterapií ale ukázala jen malý profit MAB (25,4 vs. 23,6 % nemocných přežívajících 5 let) a není v současné době považována za metodu první volby.
Časná adjuvantní hormonální blokáda prokazatelně prodloužila dobu do recidivy PSA a přežívání bez progrese onemocnění. Prodloužení nádorově specifického přežívání při užití časné hormonální léčby (MAB) prokázala studie EORTC 30846.
Medián přežívání u nemocných s pozitivním uzlinovým nálezem byl při časném podání MAB 7,8 roku, při léčbě odložené 6,17 roku. Čtyřletého přežívání při časné léčbě bylo dosaženo u 75,96 % a při odložené u 70,86 % pacientů(16).
Ve studii Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) se prokázalo při časné androgenní blokádě signifikantní prodloužení přežití u nemocných s regionálním uzlinovým nálezem s mediánem sledování 7,1 roku.
Časné adjuvantní podání bicalutamidu ke standardní péči prodloužilo dobu přežívání bez progrese onemocnění u 607 nemocných ve studii SPCC-6 ve srovnání s placebem. Ve skupině 8113 nemocných s lokalizovaným karcinomem prostaty ze dvou randomizovaných studií zlepšilo signifikantně podávání bicalutamidu přežití bez progrese během sledování s mediánem 5,4 roku.
Přežívání bez progrese u pacientů s vyšším rizikem prodloužil bicalutamid v monoterapii dávkou 150 mg o 32 % - 77,5 měsíce proti 48 měsícům u placeba.
Bicalutamid 150 zlepšil přežívání bez elevace PSA o 58 % u pacientů s lokálně pokročilým karcinomem a o 45 % u pacientů s lokalizovaným karcinomem. Medián sledování byl 5,4 roku.
Biochemické selhání zjistil Wirth při léčbě bicalutamidem u 136 (15,6 %), zatímco u placeba u 170 nemocných (20,0 %). Časné podání bicalutamidu v monoterapii po radikální prostatektomii hodnocené za 3 roky po nasazení léčby (medián) v rámci studie Early Prostate Cancer (EPC) snížilo výskyt zdvojení hodnoty PSA. Ke zdvojení hodnoty PSA došlo u 15 % nemocných s bicalutamidem oproti 26 % u nemocných bez adjuvance.
Vedlejšími účinky hormonální deprivace je snížení mužské agresivity, vštípivosti, nastává pokles libida, únava, návaly a úbytek kostní denzity spojený se zvýšeným rizikem fraktur.
V popředí vedlejších účinků bicalutamidu je gynekomastie, někdy bolestivá, kterou lze dobře ovlivnit ozářením mam před nasazením léčby nebo tamoxifenem. Podávání tamoxifenu může výskyt gynekomastie snížit na 9 % oproti 73 % bez léčby(17). Tamoxifen stačí podávat v dávce 20 mg 1krát týdně.
Biochemická recidiva
Tzv. biochemická recidiva, opětovný nárůst hodnoty PSA po původním poklesu v souvislosti s definitivní léčbou, radikální prostatektomií nebo radioterapií, vzniká ve třetině až polovině případů.
Nemocní, kteří si vybrali aktivní agresivní léčbu, se zajímají o průběh svého onemocnění a když se ukáže, že léčba není definitivní, chtějí obvykle v aktivním přístupu pokračovat. Pokud jde o hormonální léčbu, mají zájem o její časné zahájení.
Zatím neexistují studie, které by mohly objektivně zhodnotit význam časné hormonální léčby po biochemické recidivě. Případné budoucí studie bude možno srovnat s observační Poundovou studií, která sledovala přirozený průběh onemocnění.
V této studii se metastázy objevily po biochemické recidivě až po 8 letech a nemocní pak zemřeli v průměru za dalších 5 let(18). Srovnání by však mohlo být zavádějící, neboť v Poundově studii jde o selektovanou skupinu nemocných.
Detekabilní PSA po kurativní léčbě nemusí vždy znamenat přítomnost karcinomu. Prostatický specifický antigen mohou produkovat prostatické buňky ponechané tkáně apexu, v ektopické prostatické tkáni v uretře, hrdle močového měchýře, ve slezině nebo v perivezikální tkáni(19).
Léčba hormonálně independentního karcinomu prostaty
Androgenní stimulace růstu karcinomu prostaty je všeobecně známá stejně jako fakt, že karcinom může růst i bez této stimulace. Je to dáno heterogenitou buněčných klonů díky genetické nestabilitě již záhy po jejich maligní transformaci.
Absence androgenů vede k selektivnímu růstu androgenně independentních buněk a progresi onemocnění. Tso prokázal v experimentu, že recidivující tumor po androgenní deprivaci obsahuje zejména androgen independentní nádorové buňky.
Za vznik androgenní independence patrně zodpovídají mutace genu androgenních receptorů. Buňky androgen independentního karcinomu mají specifické mutace androgenních receptorů, které nejsou přítomny u karcinomů před androgenní deprivací.
Nejrozšířenějším přípravkem užívaným u hormonálně independentního karcinomu prostaty je estramustinfosfát, využívaný v monoterapii i v kombinované léčbě.
Protože androgen independentní buňky karcinomu prostaty proliferují velmi pomalu, lze při minimálním objemu nádoru efektivně uplatnit moderní chemoterapeutické postupy.
Bagley a spol. hodnotili dlouhodobé výsledky adjuvantní chemoterapie po radioterapii u 25 pacientů s pozitivními váčky nebo uzlinami. Pacienti dostávali kombinaci vinblastinu, doxorubicinu a mitomycinu spolu s androgenní deprivací. Nulová hodnota PSA za 10 let byla u 73 % léčených mužů, nádorově specifické přežívání bylo 81 %.
U nemocných s pozitivním uzlinovým nálezem byl 10letý beznádorový interval v 82 %, což je evidentně lepší výsledek než kombinace záření a deprivace proti záření s deprivací a chemoterapií.
V současné době běží několik prospektivních studií hodnotících časnou adjuvantní chemoterapii: docetaxel u rizikových pacientů po radikální prostatektomii, studie RTOG-9902 srovnávající samotnou androgenní deprivaci s kombinací androgenní deprivace, estramustinfosfátu, paklitaxelu a etoposidu po zevní radioterapii, srovnávací studie goserelin plus bicalutamid s goserelin plus mitoxantron u rizikových pacientů po radikální prostatektomii a studie Association of Urological Oncology (AUO) německé German Cancer Society srovnávající androgenní deprivaci plus ibandronát proti androgenní deprivaci s ibandronátem a čtyřmi cykly docetaxelu.
Klein prokázal signifikantní pokles PSA po monoterapii docetaxelem u lokálně pokročilého karcinomu prostaty (šest cyklů docetaxelu v dávce 40 mg/m2 i. v. týdně po 6 týdnů před radikální prostatektomií).
Kombinace paklitaxelu s estramustinfosfátem přinesla podle Duška objektivní odpověď u 62,5 až 72,7 % nemocných, u jednoho z 11 nemocných se vyvinula febrilní neutropenie(13).
Millikan hodnotil účinek doxorubicinu či ketokonazolu podávaného spolu s LHRH agonisty nebo po orchiektomii. Zjistil, že kombinace prodloužila dobu do nástupu androgenní independence.
Wilkinson zaznamenal u 55 % pacientů pokles PSA o více než 50 % při dávce ketokonazolu 3krát 300 mg denně. Toxické účinky byly mírné a doporučuje proto ketokonazol užít po selhání hormonální léčby(20).
Léčba bolesti
Kostní metastázy se manifestují bolestmi vyvolávajícími pocity úzkosti, strachu a deprese. Lze je ovlivnit anxiolytiky, antidepresivy a neuroleptiky, které navíc potencují účinek anodyn. Bolesti lze zmírnit či odstranit analgetiky a antipyretiky, nesteroidními antirevmatiky, anodyny a narkotiky.
Narkotiky není třeba šetřit. Při selhání této léčby kontinuální spinální infúze opiátů a lokálních anestetik. Ověřený analgetický účinek má u 50 % pacientů s kostní generalizací aplikace izotopů stroncia a samaria.
Doc. MUDr. Ladislav Jarolím, CSc.
e-mail: ladislav.jarolim@lfmotol.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Urologická klinika
*
Literatura
1. STEINBERG, GD., CARTER, BS., BEATY, TH., et al. Family history and risk of prostate cancer. Prostate, 1990, 17, p. 337-347.
2. MAZHAR, D., WAXMAN, J. Diet and prostate cancer. BJU International, 2004, 93, p. 919-922.
3. D’AMICO, AV., MOUL, J., CARROLL, PR., et al. Cancer specific mortality after surgery or radiation for patients with clinically localized prostate cancer managed during the prostate-specific antigen era. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 2163-2172.
4. DAMBER, JE. Decreasing mortality rates for prostate cancer: possible role of hormonal therapy? BJU International, 2004, 93, p. 695-701.
5. POSTMA, R., SCHRODER, FH. Screening for prostate cancer. Eur J Cancer, 2005, 41, p. 825-833.
6. PARTIN, AW., KATTAN, MW., SUBONG, EN., et al. Combination of prostate specific-antigen, clinical stage, and Gleason score to predict pathological stage of localized prostate cancer. JAMA, 1997, 277, p. 1445-1451.
7. JAROLÍM, L., KAWACIUK, I., SCHMIDT, M., et al. Onkologická bezpečnost prezervace semenných váčků při radikální prostatektomii. Urológia, 2004, 10, s. 33.
8. JAROLÍM, L., KAWACIUK, I., HANEK, P., et al. Funkční výsledky radikálních retropubických prostatektomií. Česká urologie, 2005, 9, s. 20-25.
9. CHAPLIN, B., CROP, S., BANGMA, C., WILDHAGEN, M. Sexual function of men following treatment of localized prostate cancer with HDR-IR-192 brachytherapy combined with external beam radiotherapy. Eur Urol Suppl, 2005, 4, Abst. 314.
10. BOLLA, M., GONZALEZ, D., WARDE, P., et al. Improved survival in patients with locally advanced prostate cancer treated with radiotherapy and goserelin. N Engl J Med, 1997, 337, p. 295.
11. PILEPICH, MV., WINTER, K., JOHN, MJ., et al. Phase III radiation therapy Oncology Group (RTOG) trial 86-10 of androgen deprivation adjuvant to definitive radiotherapy in locally advanced carcinoma of the prostate. Int J Radiat Oncol Biol Phys, 2001, 50, p. 1243.
12. IVERSEN, P., TYRRELL, CL., KAISARY, AV., et al. Bicalutamide monotherapy compared with castration in patients with locally advanced prostate cancer. 6.3 years of follow up. J Urol, 2000, 164, p. 159.
13. DUŠEK, P., JAROLÍM, L., KAWACIUK, I., HYRŠL, L. Chemoterapie hormonálně independentního karcinomu prostaty. In ABRAHÁMOVÁ, J. Vybrané otázky z onkologie VII. Praha : Galén, 2003, s. 47-48.
14. DUŠEK, P., HYRŠL, L., KAWACIUK, I. Kompletní intermitentní androgenní blokáda v léčbě karcinomu prostaty. In ABRAHÁMOVÁ, J. Vybrané otázky z onkologie V. Praha : Galén, 2002, s. 45-46.
15. KAWACIUK, I., DUŠEK, P., TERŠÍPOVÁ, L. Předběžné výsledky intermitentní androgenní suprese u karcinomu prostaty. Česká urologie, 2002, 6, s. 74-75.
16. SCHRöDER, FH., KURTH, KH., FOSSA, SD., HOEKSTRA, W., KARTHAUS, PP., DEBOIS, M., COLLETTE L. Members of the European Organization for the Research and Treatment of Cancer Genito-urinary Group. Early versus delayed endocrine treatment of pN1-3 M0 prostate cancer without local treatment of the primary tumor: results of European Organization for the Research and Treatment of Cancer 30846 - a phase III study. J Urol, 2004, 172, p. 923-927.
17. CONTI, G., CRETAROLA, E., BOCCARDO, F., et al. Tamoxifen is a safe and effective in preventing gynecomastia and brest pain induced by bicalutamide monotherapy of prostate cancer and does not alter treatment efficiency. Eur Urol, 2004, 3, Suppl. 58, p. 221.
18. POUND, CR., PARTIN, AW., EISENBERGER, MA., et al. National history of progression after PSA elevation following radical prostatectomy. JAMA, 1999, 281, p. 1591.
19. AMLING, CL. Biochemical failure: role for early hormonal therapy. B J Urol International, 2004, 94, Suppl. 3, p. 9-10.
20. JAROLÍM, L. Trendy systémové léčby karcinomu prostaty. Urologie pro praxi, 6, 2005, s. 62-66.
**