Klíčová slova
karcinom prostaty *hormonální léčba *prostatektomie *radioterapie
Nádory prostaty patří mezi společensky závažná onemocnění s rostoucí incidencí. Postihnou přibližně jednoho z deseti mužů a v roce 2000 bylo na celém světě diagnostikováno 540 000 nových případů. V roce 2003 bylo v České republice evidováno 3813 nových onemocnění (hrubá incidence 76,6/100 000 osob), v roce 2005 to již bylo 4846 nových případů (96,9/100 000 osob).(1)Podobně jako v ostatních zemích incidence stoupá, přičemž mortalita na toto onemocnění zůstává stejná.
Růst incidence onemocnění zejména v USA je způsoben především užitím screeningových testů (nejlépe kombinace vyšetření PSA a vyšetření prostaty per rectum)a poté provedenou punkční biopsií. Zachytí se i latentní formy nádorů,které by se jinak neprojevily. Druhým důvodem,a to zejména ve skandinávských zemích,je výskyt onemocnění ve starších věkových skupinách a stárnutí populace. U mužů mladších 50 let je onemocnění vzácné,naopak výskyt výrazně stoupá v osmém a devátém deceniu,přičemž až 80 %mužů starších 80 let má rakovinu prostaty. Časné formy onemocnění jsou zachyceny především při transuretrální resekci (TURP)pro benigní hyperplazii prostaty nebo biopsií při zvýšené hladině PSA (prostatický specifický an-tigen).
PSA je glykoprotein produkovaný epiteliálními buňkami benigní a maligní prostatické tkáně do lumen prostatických žlázek jako inaktivní pro-PSA. Po aktivaci se dostává do krve,kde cirkuluje jako komplex,část je inaktivována proteolýzou a cirkuluje jako volný PSA.. Proteolytická inaktivace pro-PSA je u karcinomu prostaty méně účinná,a proto poměr volného a vázaného PSA v séru je u těchto pacientů nižší.(2) Zavedení PSA testu vedlo ke zvýšenému záchytu nádorů prostaty,nicméně celoplošný screening a jeho vliv na snížení mor-tality je stále kontroverzní.
V současné době se v USA a v Evropě očekávají výsledky dvou velkých studií. Doporučuje se však provádění PSA a vyšetření per rectum (DRE)s cílem zachytit onemocnění v časné fázi. Transrektální sonografie (TRUS)má význam především pro cílenou biopsii prostaty a pro přesné provedení brachyterapie karcinomu prostaty. Riziko karcinomu prostaty ve vztahu k „normální“hodnotě PSA u mužů ve věku 62-91 let je uvedeno v Tab.1. Izolovaná hodnota PSA má však jistá omezení.
Zvýšenou hladinu PSA je možné zjistit u akutní prostatitidy nebo benigní hyperplazie prostaty. Hodnota PSA nemůže dát komplexní obrázek o biologické povaze a chování nádoru.„Specificitu“vyšetření mohou zlepšit:tzv.doubling time, což je čas,za který se hodnota PSA zdvojnásobí,,PSA velocita, která vyjadřuje dynamiku změn hodnot PSA v čase,přičemž za hraniční hodnotu se považuje 0,75 ng/ml/rok.
Karcinom prostaty není biologicky jednotné onemocnění,ale představuje řadu variant od agresivních po pomalu rostoucí tumory. Pozitivní rodinná anamnéza,věk,afroamerická rasa a hladina cirkulujících androgenů patří k základním rizikovým faktorům pro vznik karcinomu prostaty. Mezi vedlejší rizikové faktory patří dietetické návyky (především vysoký přívod živočišných tuků),vliv prostředí a životního stylu,profesionální expozice škodlivinám (kadmium),sexuální aktivita (častější u promiskuitních mužů),kouření,obezita a malá tělesná aktivita. Průměrně 5-10 % onemocnění je geneticky podmíněných.(3)
V prevenci nádorů prostaty byla klinickému zkoušení podrobena řada látek,např.selen,vitamín E a inhibitor 5alfa-reduktázy - finasterid (Prostate Cancer Prevention Trial). V této posledně jmenované randomizované studii (finasterid vs.placebo)bylo zařazeno 18 882 mužů starších 55 let s fyziologických nálezem per rectum a s PSA nižším než 3 ng/ml. V rameně s finasteridem byla potvrzena 24,8%redukce prevalence onemocnění ve srovnání s placebem,ale zvýšený výskyt agresivnějších forem onemocnění s Gleason skóre 7-10. Popsáno bylo též zvýšení nežádoucích účinků v sexuální oblasti.(4) Před indikací jakékoliv léčby je nutné zjištění rozsahu onemocnění,k jehož klasifikaci se používá TNM systém (6.vydání z roku 2002,česká verze z roku 2004). T popisuje rozsah nádoru v prostatě,N postižení lymfatických uzlin a M případné metastázy.
Pouze histologická verifikace na podkladě provedené cílené biopsie prostaty pod ultrazvukovou kontrolou je jednoznačným potvrzením zhoubného nádoru prostaty. Kromě verifikace onemocnění a určení histologického typu slouží i k určení diferenciace nádoru. Diferenciace vyjádřená tzv. Gleasonovým skórem (GS,což je součet dvou nejčastěji se vyskytujících stupňů diferenciace)má velký prognostický význam. Podle NCCN (National Comprehensive Cancer Network)verze 1.2008 a doporučení Evropské urologické společnosti (EAU,Guidelines on Prostate Cancer 2007)je součástí před léčebných (stagingových)testů vyšetření per rectum (DRE)a scintigrafie skeletu,kterou provádíme při hladině PSA >20 ng/ml,při Gleasonově skóre 8,u nádorů T3,T4 nebo u pacienta s klinickými příznaky.
CT pánve je indikováno u nádorů T3,T4,při hladině PSA >5 ng/ml. U lokálně pokročilého onemocnění je přesnější metodou magnetická rezonance (MRI),na které je lépe patrné případné prorůstání nádoru mimo prostatu. Rentgen plic a ultrazvukové vyšetření (UZ) jater se provádí pouze při vysokých hladinách PSA nebo při klinickém podezření na diseminaci onemocnění. K novým zobrazovacím metodám využitelným u karcinomu prostaty patří pozitronová emisní tomografie (PET)s cholinem nebo fluorocholinem.(5,6)Pro identifikaci postižených uzlin se jeví vhodný tzv.. ProstaScint (Indium 111 - capromab peptidový sken)).(7)Pacienti jsou na základě vstupních vyšetření rozdělováni dle D’Amico do tří skupin rizika rekurence:nízké,střední,vysoké (Tab.2).(8)
Individuální riziko každého pacienta může být odhadnuto použitím tzv.nomogramů.(9)Pravděpodobnost postižení lymfatických uzlin je možné vypočítat podle tzv. Partinových tabulek nebo pomocí Roachovy formule:2/3 PSA +{(GS-6)x 10}=pravděpodobnost postižení.(10)Pacienti mohou být takto rozděleni do tří skupin podle rizika postižení:35 %(vysoké riziko).
U pacientů nízkého rizika není nutné provádět vyšetření lymfatických uzlin. Nejpřesnější metodou ke zjištění postižení lymfatických uzlin ve skupině středního a vysokého rizika je provedení pánevní lymfadenektomie,event.sampling pánevních uzlin (11)či použití nových zobrazovacích metod (MRI,PET). Podle NCCN dělíme karcinomy prostaty na lokalizované,kam patří nádory v rozsahu T1-T3a,N0,M0,nádory lokálně pokročilé T3b-T4 N0 M0,a metastatické onemocnění (N1,M1).
Terapie lokalizovaného karcinomu prostaty
Skutečnost,že se v současné době diagnostikují časnější formy,a také výskyt onemocnění u mladších pacientů s dlouhým očekávaným přežitím mění podstatně léčebné postupy. Mezi kurativní způsoby léčby lokalizovaných karcinomů prostaty patří radikální prostatektomie,zevní radioterapie a intersticiální brachyterapie (BRT),event.pečlivé aktivní sledování „watch and waiting“. Tato posledně jmenovaná metoda se využívá častěji právě díky záchytu klinicky nevýznamných forem onemocnění. Je však důležité identifikovat pacienty,kteří mají vzhledem ke klinickým a patologickým vlastnostem nádoru nízkou pravděpodobnost progrese onemocnění,resp.mají vyšší věk a event.řadu dalších onemocnění.
Nádor by neměl být většího rozsahu než T1c-T2a,Gleason skóre by mělo být rovno nebo nižší než 6 a PSA nižší než 10 ng/ml.(12)U mužů starších než 75 let s očekávaným přežitím kratším než 10 let může být ke sledování indikován i pacient s PSA vyšším než 10 ng/ml a Gleason skóre 7 (3+4). Pacienti jsou sledováni každé 3 měsíce po dobu 2 let (PSA a DRE),dále každých 6 měsíců,pokud se PSA nezvyšuje. Biopsie je nutné opakovat po roce a dále každých 3-5 let do 80 let věku.
Intervence je indikována v případě zdvojení PSA za dobu kratší než 3 roky nebo při dediferenciaci tumoru.(13) Pacienti s nízkým rizikem rekurence mohou být léčeni monoterapií (radikální radioterapií - RT,,radikální prostatektomií - RA-PE),event.sledováni (viz výše).(14)Neexistuje jasný důkaz pro preferenci některé z metod. Skandinávská studie srovnávající sledování s chirurgickým řešením prokázala zlepšené celkové i specifické přežití u ramene s prostatektomií.(15)Pacienti se středním rizikem rekurence jsou indikováni k radikální prostatektomii nebo radikální radioterapii. Pokud je indikována radioterapie,vyšší dávka záření snižuje riziko PSA rekurence.(16)
Léčba pacientů s vysokým rizikem rekurence,tedy se stadiem T2b, GS8 nebo PSA >20,samostatnou radikální prostatektomií, samostatnou zevní radioterapií či brachyterapií vykazuje ve srovnání s nízkým a středním rizikem rekurence výrazně horší výsledky. Vříjnu 2007 byla publikovaná práce švýcarských autorů srovnávající dlouhodobé výsledky RT,RAPE,sledování a hormonální léčby.(17)Pětileté přežití bylo velmi podobné,desetileté již ve prospěch RAPE. Signifikantně zvýšené riziko smrti v 10 letech bylo pozorováno ve skupině pacientů s RT a sledováním ve srovnání s pacienty léčenými RAPE. Toto zvýšení bylo zjevné zejména ve skupině pacientů mladších 70 let a s GS8805]7. Pacienti se samostatnou hormonální léčbou měli zvýšené riziko specifické mortality i po 5 letech.
Retrospektivní analýza amerických autorů srovnávala dlouhodobé léčebné výsledky sledování,radikální prostatektomie a radioterapie u pacientů s vysokým Gleason skóre (GS 8).(18)Medián specifického přežití byl 7,8 roku u konzervativního postupu a více než 14 let u radikální terapie. Radikální prostatektomie redukovala mortalitu v 15letém intervalu ve vztahu ke skupině pacientů pouze sledovaných o 59 %,radioterapie o 33 %.
Obecně však lze říci,že objektivní srovnání jednotlivých léčebných metod,zejména RT a RAPE,je prakticky nemožné kvůli odlišné cílové skupině pacientů a neexistenci prospektivní randomizované studie. Studie SPIRIT a studie Medical Research Council PR06 byly předčasně uzavřeny pro nedostatečný nábor pacientů..(19,20)Retrospektivní data jsou zkreslená (staging T vs.pT,rozdíly v GS z biopsie a RAPE,technický po-krok,nutnost dlouhé doby sledování). U obou metod léčby je též zcela jiné spektrum nežádoucích účinků.
Přesto existují práce,které se o srovnání radikální prostatektomie a radioterapie pokusily a na základě kterých je možné říci,že u lokalizovaných karcinomů prostaty (T1,T2)jsou výsledky léčby srovnatelné. Kupelian publikoval 8leté výsledky prospektivní studie 1682 pacientů léčených radikální prostatektomií nebo zevní radioterapií.(21)Pacienti léčení RAPE byli signifikantně mladší a měli příznivější charakteristiky onemocnění. Osmileté přežití bez biochemické recidivy onemocnění (relaps free survival - RFS))pro RAPE a RT byl 72 %vs.70 %,což bylo statisticky signifikantní.
Pokud se analýza provedla pro skupinu pacientů s nepříznivými charakteristikami tumoru (T2b-c,GS 7,PSA >10 ng/ml), dávka radioterapie nad 72 Gy měla statisticky lepší biochemický RFS než radikální prostatektomie. Tato studie potvrdila nutnost eskalace dávky záření nad 72 Gy. V takovém případě jsou výsledky léčby srovnatelné,což potvrzuje i multiinstitucionální srovnání léčby u asi 5000 mužů.(22)
Teoreticky ovšem po delší době po radioterapii může u přežívajících zdravých buněk dojít kvůli subletálnímu poškození k defektním opravám DNA a ke vzniku sekundárních tumorů. To je důvod,proč je u mladších mužů s dlouhým očekávaným přežitím spíše preferována radikální prostatektomie. Samostatná hormonální terapie u lokalizovaného karcinomu prostaty je odůvodněná pouze u starších polymorbidních mužů, ale musí být zváženy nežádoucí účinky s touto léčbou spojené (viz níže).(23)
K dalším novým lokálním metodám léčby karcinomu prostaty patří kryoterapie,vysoko intenzívní ultrazvuk (high intensity focus ultrasound - HIFU)),intersticiální laserová ablace (ILA),radiofrekvenční intersticiální transperineální ablace (RITA),intersticiální mikrovlnná termální terapie (IMTT). Tyto metody mohou být zvažovány jako záchranná (salvage)terapie po selhání primární léčby,ale většina z nich zůstává vyhrazena pro klinické studie.(24) Smyslem léčby lokalizovaného karcinomu prostaty je pacienta definitivně vyléčit při zachování dobré kvality života.
Radioterapie
Radioterapie u lokalizovaného karcinomu prostaty patří mezi léčebné modality s kurativním efektem. Lokální kontrola i přežití závisí na velikosti aplikované dávky záření. Potvrzení vlivu dávky záření na biochemickou kontrolu onemocnění randomizovanými studiemi je uvedeno v Tab.3,studie prokazující vliv dávky na celkové přežití v Tab.4. Na podkladě těchto zjištění se změnily používané dávky záření. Po roce 1999 ve Spojených státech amerických používalo dávku záření vyšší než 72 Gy 48 %institucí,v roce 1994 to byla pouze 3 %pracovišť. Taktéž se změnil pohled na brachyterapii,kterou v roce 1999 používalo 28 % pracovišť,v roce 1994 pouze 3 %.
V současné době se v zevní radioterapii využívá vysokoenergetického brzdného záření s energií fotonů zpravidla vyšší než 10 MV,které vzniká v lineárních urychlovačích (Obr.1)a techniky trojrozměrné konformní radioterapie(3D CRT). Podstatou této metody je tvarování svazku záření přesně podle tvaru cílového objemu. Ke stanovení cílového objemu a výpočtu dávky v nádoru a v kritických orgánech se používá trojrozměrná rekonstrukce na podkladě CT vyšetření (trojrozměrné - 3D plánování). Nejčastěji používanou konformní technikou ozáření karcinomu prostaty je technika 4-6 konvergentních polí s použitím klínů a tzv.multileaf kolimátoru. Tato technika umožní velmi přesné ozáření cílového objemu s minimálním zatížením okolních zdravých tkání.
Pro zevní radioterapii u karcinomu prostaty je limitující těsná blízkost konečníku a močového měchýře. Při překročení tolerančních dávek těchto orgánů může dojít k vážným, zejména pozdním,poradiačním změnám. Aplikované dávky v cílovém objemu se při použití techniky konformní radioterapie pohybují mezi 72-74 Gy. Další zvyšování dávky je možné s použitím intenzitně modulované radioterapie (IMRT),která patří mezi nejnovější metody v zevní radioterapii. Používá se od devadesátých let minulého století.
Teoretickým principem je rozdělení ozařovacího pole na mnoho tužkových svazků s různou intenzitou. Dávky,které je možné aplikovat při technice IMRT do cílového objemu s ohledem na kritické orgány,se pohybují kolem 80 Gy. Srovnání konformní techniky a techniky IMRT je uvedeno na Obr.2. Konformita dávky v cílovém objemu se stále zlepšuje,nicméně s sebou může nést riziko podzáření způsobené nepřesným nastavením pacienta nebo pohyby prostaty. Nepřesnosti nastavení se minimalizují použitím fixačních pomůcek (Obr.3)a laserovým zaměřením.
Kontrolu nastavení je možné provádět též použitím portálového zobrazení. Nepřesné ozáření může být také způsobeno pohybem prostaty v závislosti na náplni rekta nebo močového měchýře. Nové technologie,ke kterým patří denní transabdominální ultrazvuková lokalizace prostaty a tzv.image guided radioterapie (IGRT),umožňují naprosto přesné zaměření a ozáření cílového objemu. IGRT používá pro denní kontrolu přesnosti polohy zlatých zrn zavedených transrektálně do prostaty před léčbou a elektronické vyhodnocení těchto odchylek s případnou korekcí polohy stolu - electronic portal imaging de-vice (EPID). Hodnocení odchylek nastavení a pohybů prostaty slouží i ke stanovení optimálního bezpečnostního lemu kolem prostaty (set up marginu).
K dávkové eskalaci slouží i zevní RT pomocí korpuskulárního záření,kam řadíme neutronové a protonové záření. Přestože některé výsledky jsou slibné,jsou potřebné randomizované studie srovnávající techniku IMRT s korpuskulární RT.(25) Radiobiologické modely ukazují teoretické důvody pro volbu jednotlivých metod RT. IMRT může být potenciálně lepší než 3D konformní RT bez zvýšení morbidity,brachyterapie jako monoterapie nebo jako boost může dosáhnout lepší kontroly onemocnění ve srovnání s 3D CRT. Pro vysoké riziko rekurence kombinace zevní RT a BRT predikuje lepší kontrolu onemocnění než každá modalita samostatná.(26)Tyto závěry jsou již podpořeny i klinickými daty.(27)
Brachyterapie
Brachyterapie v léčbě karcinomu prostaty není žádnou novinkou. První aplikace otevřenou perineální technikou byla provedena již v roce 1914 Pasteauem. Obrovský rozmach brachy-terapie u karcinomu prostaty byl zaznamenán v souvislosti s rozvojem nových technologií,zejména umožněním navigace zaváděných jehel pomocí transrektální sonografie. V současné době se v léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty používá permanentní low dose rate (LDR)implantace s palladiovými (Pd 103 )nebo jódovými zrny (I 125 )nebo dočasná vysokodávkovaná - high dose rate (HDR)- brachyterapie s použitím iri-diových zrn (Ir 192 ).
Permanentní i dočasné implantace je možné kombinovat se zevní radioterapií. Srovnání permanentní a dočasné implantace u karcinomu prostaty je uvedeno v Tab.5. Permanentní brachyterapie je relativně jednoduchá procedura s velmi krátkou dobou hospitalizace,s brzkým zotavením a s rychlým návratem k běžným aktivitám. Doporučení ABS (American Brachytherapy Society)pro indikaci samostatné permanentní implantace (28)v souladu s doporučením evropských společností pro radiační onkologii a urologické společnosti (ESTRO/EAU/EORTC)(29)považuje za nejvhodnější kandidáty pacienty s:PSA 20 ng/ml.
Intersticiální dočasná implantace s použitím high dose rate afterloadingu (HDR brachyterapie)(Obr.4)využívá radioizotop iridium Ir 192 a je obvykle kombinována se zevní radioterapií. Indikační kritéria podle doporučení GEC/ESTRO-EAU pro kombinaci zevní radioterapie a HDR brachyterapie jsou následující:(30)T1b až T3b,jakéhokoliv GS,PSA Akutní toxicita zevní radioterapie nízkého stupně (podle RTOG G1)se objevuje u 70-80 %pacientů. Akutní genitourinární toxicita stupně 2 se objevuje u 30-50 %pacientů léčených konvenční zevní radioterapií a u 20-40 %pacientů léčených konformními technikami. Akutní gastrointestinální toxicita G2 je popisována u 30-40 %pacientů s konvenční radioterapií a u 1525 %mužů ozářených konformně.(31,32) Vážná pozdní toxicita (stupně 3-4 podle RTOG),která byla limitující pro konvenční techniky,je s používáním nových technik radioterapie nízká (do 5 %). Pozdní toxicita se objevuje zpravidla do 2 let od skončení terapie. Toxicita brachyterapie není také klinicky nevýznamná,iritační symtomatologie (urgence,časté močení,pálení při močení,pocit neúplného vyprázdnění)se objevuje po léčbě u většiny pacientů. U zevní radioterapie je zvýšena pravděpodobnost vzniku sekundárních malignit rekta a močového měchýře,event.sarkomů v oblasti pánve.(33)Riziko může být pravděpodobně sníženo s použitím konformních technik. Srovnání toxicity základních léčebných modalit je uvedeno v Tab.6. Radikální prostatektomie
Primárním cílem radikální operační léčby lokalizovaného karcinomu prostaty je kompletní odstranění prostaty se semennými váčky při maximálně možném zachování kontinence a erektilní funkce.
Radikální prostatektomii lze provést jako: 1.otevřenou operaci
- z retropubického přístupu (radikální retropubická prostatektomie - RRP) - z perineálního přístupu
2.laparoskopicky - (laparoskopická radikální prostatektomie -LRP)
- transperitoneálně - extraperitoneálně - roboticky asistovaně
Správný výběr pacientů k radikální prostatektomii je velmi důležitý. Nejvhodnější kandidáti mají klinicky lokalizovaný karcinom prostaty (stadia T1 a T2)a nízkou hladinu PSA (méně než 10 ng/ml)a jsou mladší 70 let. Relativní kontraindikace zahrnuje předcházející hormonální léčbu (androgenní blokáda),vícečetné břišní operace,morbidní obezitu a nekorigovatelnou koagulopatii. Obtížnější může být výkon i po provedení transuretrální resekce prostaty.
Vysoká krevní ztráta během operace a nutnost podání krevních transfúzí jsou nejčastějším problémem operační léčby karcinomu prostaty. Mnohá sdělení udávají krevní ztráty při otevřené RRP 500-1000 ml a vyšší.(34)Při laparoskopické radikální prostatektomii umožňuje excelentní vizualizace operačního pole a dorzálního venózního svazku a efekt tamponády z intraabdominálního tlaku 14 mmHg během pneumoperitonea minimalizovat krevní ztráty.(35)
Radikální retropubická prostatektomie (RRP)
Je stále zlatým standardem v operační léčbě lokalizovaného karcinomu prostaty. Mortalita výkonu je ve velkých centrech minimální (méně než 0,05 %),90-98 %pacientů je plně kontinentních či má pouze minimální potíže typu užití „vložky pro jistotu“. Snížené riziko ovlivnění erektilních funkcí bez zhoršení onkologických výsledků bylo dosaženo zavedením nervy šetřící radikální retropubické prostatektomie.
Laparoskopická radikální prostatektomie (LRP)
LRP je v mnoha centrech stále více využívanou možností léčby lokalizovaného karcinomu prostaty. Poprvé byla provedena Schuesslerem v roce 1991,ten však neshledal žádné výhody oproti otevřené retropubické radikální prostatektomii.(36) loneau a Vallancien techniku laparoskopické radikální prostatektomie standardizovali.(37) Mezi transperitoneálním a extraperitoneálním přístupem neexistuje žádný signifikantní rozdíl..
Výhodou extraperitoneálního přístupu by měla být menší pravděpodobnost pooperačního poškození střeva,nevýhodou naopak menší prostor,snížená mobilizace hrdla měchýře s následnou větší obtížností při sutuře vezikouretrální anastomózy. K potenciálním výhodám laparoskopické radikální prostatektomie patří:snížení intraoperačních krevních ztrát,zkrácení doby zavedeného Folley katétru,menší pooperační bolesti,kratší doba hospitalizace,lepší kosmetický efekt a dřívější návrat k normálním aktivitám. Mezi nevýhody musíme zařadit delší učební křivku pro operatéra,delší operační čas a chybějící dlouhodobější data.
Transperitoneální přístup
Výkon po zavedení portů (Obr.5)začíná incizí předního peritonea ve tvaru invertovaného U a otevřením prevezikálního Retziusova prostoru. Laterální disekcí a incizí endopelvické fascie se uvolní prostata po stranách. Dorzální venózní komplex je ošetřen ligaturou. Hrdlo močového měchýře je přerušeno a dorzálně je posléze provedena kompletní mobilizace semenných váčků a chámovodů,chámovody jsou přerušeny. Incize Denonvilliersovy fascie umožní vstup do vrstvy mezi rektum a močový měchýř. Laterodorzální pedikly jsou přerušeny a oboustranně pak následuje preparace prostaty k apexu se šetřením neurovaskulárních svazků.
Dorzální venózní svazek je přerušen,rovněž tak uretra,je dokončena apikální disekce,a tím ektomie prostaty. Ta je umístěna do endobagu a ponechána v dutině břišní do dokončení anastomózy a poté extrahována z rozšířené incize v místě pupečního portu. Uretrovezikální anastomóza je provedena pomocí monofilního vstřebatelného vlákna se dvěma jehlami pokračujícím stehem a uzlením na čísle 12. Po přesvědčení se o těsnosti sutury naplněním močového měchýře je do prevezikálního prostoru z pravého laterálního portu zaveden drén,prostata je extrahována a výkon ukončen suturou vstupů.
Roboticky asistovaná radikální prostatektomie
K výhodám robotiky v chirurgii obecně patří trojrozměrný po-hled,sedm stupňů možností pohybu nástrojů a ergonomický komfort pro operatéra sedícího za konzolou. V roce 2000 byla Binderem provedena první roboticky asistovaná laparoskopická radikální prostatektomie.(38)V současné době v USA entuziasmus pro roboticky asistovanou LRP zastiňuje konvenční laparoskopickou radikální prostatektomii.
V Evropě obecně je užití „robota“zatím do určité míry limitováno. Největší nevýhodou je vysoká pořizovací cena i náklady spojené s operací a rovněž chybění taktilního čití během operace. Onkologické výsledky radikální prostatektomie u nádorů T1 a T2 jsou uvedeny v Tab.7. Jednoduché srovnání otevřené a laparoskopické radikální prostatektomie je uvedeno v Tab.8.
Terapie lokálně pokročilého karcinomu prostaty
Použití chirurgické léčby u těchto pacientů je kontroverzní. Důvodem je vysoká pravděpodobnost pozitivních okrajů a pozitivních lymfatických uzlin. Přímé srovnání chirurgie a kombinace radioterapie s hormonální léčbou však neexistuje. V současné době se objevují práce obhajující místo radikální prostatektomie i u této skupiny pacientů. Dle doporučení Evropské urologické společnosti (EAU)je radikální prostatektomie možná u pacientů s PSA
Působení androgenů na hormonální receptory vede k růstu a proliferaci buněk karcinomu prostaty. Cílem hormonální léčby je navození androgenní deprivace,která vede k apoptóze buněk primárního tumoru i případných metastáz. Toto působení je však dočasné,po určité době dojde k rozvoji hormonorezistence a progresi onemocnění.
Metody HT
Za fyziologických podmínek je 90 %androgenů produkováno Leydigovými buňkami ve varlatech,zbylých 10 %v nadledvinách. K odstranění vlivů androgenů vzniklých ve varlatech lze použít chirurgické či farmakologické kastrace. Podstatou chirurgického řešení je odstranění hormonálně aktivní tkáně varlat s ponecháním jejich obalů (bilaterální pulpektomie). Jde o výkon technicky a ekonomicky nenáročný,s velmi rychlým dosažením kastračních hodnot testosteronu a rychlým nástupem účinku. Nevýhodou je jeho nevratnost a negativní psychologické důsledky. U metastatického onemocnění je chirurgická kastrace považována za zlatý standard,,se kterým jsou srovnávány léčebné výsledky všech ostatních metod.
Medikamentózní kastrace lze dosáhnout podáním analog LHRH (resp.jeho antagonistů,které však ještě nejsou v praxi běžně dostupné). Po přechodném vzestupu tvorby LH v hypofýze (flare fenomén)dojde k poklesu jeho hodnot,a tím ke snížení tvorby testosteronu ve varlatech. Výsledky této léčby jsou srovnatelné s orchiektomií.(47)Výhodou je reverzibilnost. Nevýhodou jsou vysoké náklady na léčbu,podobné nežádoucí účinky jako u orchiektomie a nutnost monitorovat hladinu testosteronu během podávání. Hrozí také zhoršení symptomů v úvodu léčby. Z tohoto důvodu je nutno v prvních týdnech podat současně antiandrogen.
Podání antiandrogenů vede k znemožnění vazby testosteronu na periferní receptor. V kombinaci s kastrací antiandrogeny eliminují působení androgenů vzniklých v nadledvinách. Hovoříme o totální,resp.maximální androgenní blokádě (TAB,MAB). Vzhledem k příznivému profilu nežádoucích účinků jsou v některých případech indikovány i samostatně,zejména u lokálně pokročilého karcinomu prostaty. V minulosti se v léčbě karcinomu prostaty užívaly i estrogeny. Vzhledem k vysokému počtu kardiovaskulárních komplikací však bylo od jejich podání upuštěno. U pokročilého onemocnění lze využít antigonadotropního efektu gestagenů. Ostatní metody hormonální léčby již nemají v současnosti praktický význam.
Nežádoucí účinky HT (Tab.9)(48)
Kastrační hladiny testosteronu jsou rizikové pro rozvoj osteoporózy,patologických fraktur a sekundární anémie. Dochází k návalům horka,poruchám kognitivních a sexuálních funkcí. U monoterapie antiandrogeny,kdy je hladina testosteronu zachována,jsou tyto nežádoucí účinky nižší. Často však vzniká gynekomastie a mastalgie. U steroidních antiandrogenů (cyproteronacetát)bylo pozorováno nepříznivé působení na kardiovaskulární aparát se zvýšením úmrtnosti. U nové generace nesteroidních antiandrogenů (flutamid,bicalutamid)je toto riziko nižší. I zde však hovoříme o metabolickém syndromu provázejícím hormonální léčbu (hyperlipidémie,hyperglykémie,hypertenze, obezita),který vede ke zvýšenému výskytu diabetes mellitus a ischemické choroby srdeční zejména u pacientů nad 65 let.(49)
Léčba metastatického onemocnění
Karcinom prostaty může metastazovat do různých orgánů -plic,jater,mozku,kůže,ale nejčastěji postihuje skelet. Pokud je vstupní hodnota PSA větší než 100 ng/ml,pravděpodobnost diseminace je téměř 100%%. U kostních metastáz jsou indikovány bisfosfonáty (zejména kyselina zoledronová),které redukují procento kostních komplikací. K léčbě bisfosfonáty jsou vhodní i asymtomatičtí pacienti s pozitivním rentgenologickým nálezem.
Otázka zahájení a typu hormonální léčby u diseminovaného onemocnění je stále diskutována. V současné době je doporučováno zahájení hormonální manipulace před vznikem symptomatologie,čili ihned po průkazu postižení lymfatických uzlin či vzdálených metastáz.(50)Standardem je dosažení kastračních hodnot testosteronu chirurgicky (orchiektomie)či medikamentózně (LHRH analoga). Podání samostatných antiandrogenů (bicalutamid 150 mg)je možno zvážit při motivaci nemocného udržet kvalitu života.
Celkové přežití je však při tomto postupu ve srovnání s kastrací kratší.(51)Totální či maximální androgenní blokáda - TAB (kombinace kastrace či LHRH s antiandrogenem)znamená blokování testikulárních i nadledvinových androgenů. Metaanalýza 27 studií zahrnující 8275 pacientů prokázala jen nesignifikantní prodloužení přežití ve srovnání s monoterapií kastrací,nežádoucí účinky i náklady byly však vyšší v rameni s TAB.(52)Totální androgenní blokáda není vhodnou léčbou první volby,prodlužuje však odpověď o cca 6 měsíců po přidání k monoterapii ve druhé linii léčby.
Při užití nesteroidních antiandrogenů (zejména bicalutamidu 50 mg)je prodloužení přežití výraznější,ale statisticky nesignifikantní. Je zde však výrazně lepší tolerance léčby.(53)Ve snaze zlepšit kvalitu života pacientů a oddálit vznik hormonorezistence je v klinické praxi stále častěji užívána intermitentní androgenní blokáda. Totální androgenní blokáda je zde aplikována krátkodobě,po dosažení efektu je vysazena a znovu podána při progresi onemocnění. Zatím však nejde o postup standardní.
V léčbě metastatického onemocnění se uplatňuje též radioterapie,a to v případě postižení osového a nosného skeletu, kde přispívá k rychlému potlačení bolesti a prevenci patologické fraktury,vede ke zlepšení hybnosti pacienta a zlepšení kvality života. Metastatické onemocnění vyžaduje multidisciplinární přístup a úzkou spolupráci urologů,klinických a radiačních onkologů, praktických lékařů,středně zdravotnického personálu i sociálních pracovníků.
Novinky v léčbě hormonálně rezistentního onemocnění
Buňky nádoru prostaty po určité době přestanou reagovat na androgenní deprivaci. Hormonorezistentní onemocnění progreduje i při kastračních hladinách testosteronu. Část pacientů příznivě odpoví na ukončení podání antiandrogenů (fenomén z odnětí). Pokud k tomu nedojde,je s ohledem na celkový stav pacienta indikováno podání chemoterapie,nejčastěji kombinace docetaxelu s prednizonem. Tato kombinace ve srovnání s mitoxantronem prokázala delší medián přežití a delší čas do progrese (TAX 327,SWOG 99-16).
Předmětem dalšího výzkumu jsou léky užívané v kombinaci s docetaxelem nebo u docetaxel rezistentního onemocnění. Satraplatina je nový perorální platinový derivát podávaný ve II..linii paliativní chemoterapie. Její účinnost byla prokázána v randomizované studii fáze III.(54) Ve studiích fáze II je testována řada dalších látek,např.irofulven, abiraterone,docetaxel s talidomidem,perorální cyklofosfamid a další. Do popředí zájmu se dostává i cílená terapie,např.aflibercept, EGFR inhibitory apod. Tato léčba je však zatím pouze součástí klinických studií.
Imunoterapie
Identifikace antigenů exprimovaných prostatickými buňkami nebo nádorovými buňkami prostaty,které jsou rozpoznávány T-lymfocyty,je cestou k rozvoji imunoterapeutického přístupu v léčbě karcinomu prostaty.(55)Vakcíny by mohly mít uplatnění při biochemické recidivě onemocnění nebo v adjuvantní léčbě u rizikových nemocných po radikální prostatektomii.(56)
Sledování pacientů po primární terapii
Po radikální prostatektomii či radioterapii je doporučeno pravidelné sledování hladiny PSA. Po úspěšné RAPE by nedetekovatelných hodnot PSA mělo být dosaženo do 3 týdnů. Po radioterapii PSA klesá velmi pomalu (i 3 roky),optimální hodnota a rychlost jejího dosažení jsou nejasné,nicméně PSA menší než 0,5 ng/ml je prognosticky příznivý. Součástí pravidelných kontrol je kromě PSA i vyšetření per rectum. U asymptomatických pacientů a u nízkých hladin PSA se nedoporučuje rutinní provádění scintigrafie skeletu ani jiných zobrazovacích metod.
Selhání primární léčby a její management
Úroveň,při které je definováno selhání léčby,je rozdílná po RAPE a po radikální radioterapii. Po RAPE jsou jako selhání definovány dvě následující hodnoty 0,2 ng/ml nebo vyšší. ASTRO definice biochemického relapsu po RT z roku 1996 zahrnuje tři po sobě následující zvýšené hodnoty ve srovnání s nadirem (nejnižší dosažená hodnota po léčbě). V roce 2006 se tato definice modifikovala (tzv. ASTRO Phoenix konsenzus)na zvýšení o 2 ng/ml nad nadir.(57)Tuto definici je možné použít i u pacientů se současnou hormonální léčbou.
Přestože primární chirurgický výkon či radioterapie se neustále zdokonalují,zůstává signifikantní riziko rekurence,které se pohybuje mezi 27-53 %v 10 letech po léčbě a zhruba 16-35 % pacientů podstupuje druhou linii léčby v průběhu 5 let.(58) Nejdůležitější pro další postup je definovat,zda se jedná o lokální či vzdálený relaps onemocnění.. K parametrům,které pomohou zjistit,o jaký relaps se jedná,,patří:PSA velocita,PSA doubling time,Gleason skóre,histopatologické stadium,čas mezi primárním výkonem a relapsem.
V případě lokální recidivy po radikální prostatektomii se doporučuje radioterapie (salvage RT),která by měla být zahájena ne později než při dosažení hodnoty PSA 1,0-1,5 ng/ml. V případě PSA relapsu ukazujícího na vzdálenou diseminaci je indikována hormonální léčba,nejlépe LHRH analoga nebo orchiektomie, případně bicalutamid 150 mg denně. Pokud u pacientů po radikální radioterapii lze uvažovat o salvage radikální prostatektomii,lokální selhání by mělo být ověřeno biopticky (minimálně 18 měsíců po RT)a měla by být vyloučena vzdálená diseminace.
U těchto pacientů lze uvažovat i o salvage kryoterapii či salvage brachyterapii. Data jsou však velmi omezená a komplikace léčby,zejména močová inkontinence,mohou být vysoké. Alternativou může být pouze sledování. Podobně jako u předpokladu diseminace po RAPE je i po RT indikována hormonální léčba. Přehled léčby jednotlivých rizikových skupin pacientů s karcinomem prostaty je uveden v Tab.10.
Závěr
V posledních desetiletích se výrazně změnil pohled na léčbu karcinomu prostaty. Díky zavedení PSA se zachytí i velmi včasné formy onemocnění. Zde je nutné rozlišit,kdy a zda zahájit aktivní léčbu a kdy biologická povaha nádoru dovolí odklad radikální terapie. V léčbě lokalizovaného stadia onemocnění má kurativní potenciál radikální prostatektomie,jejíž techniky se neustále zdokonalují. Metody radioterapie se též během uplynulých 30 let značně změnily a dovolují aplikaci vysokých dávek záření bez zvýšení toxicity léčby.
V léčbě lokálně pokročilého karcinomu prostaty se preferují kombinované postupy. Hormonální léčba v současné době nabízí širší spektrum preparátů,které mají nižší nežádoucí účinky a nezhoršují tolik kvalitu života. Léčba metastatického onemocnění zaznamenala též značné pokroky,které pomohou prodloužit život pacienta,ulevit od potíží,ale bohužel onemocnění nevyléčí. Karcinom prostaty vyžaduje v současné době multidisciplinání přístup a značnou specializaci jednotlivých odborníků na tuto problematiku. Zkušenosti a znalosti pomohou zvolit správnou léčbu pro správného pacienta neboli léčbu šitou na míru (tailoring treatment)s ohledem na nejen na léčebné výsledky,ale i na kvalitu života.
1 Doc. MUDr. Renata Soumarová,Ph. D.,1 MUDr. Hana Perková,2 MUDr. Miroslav Štursa 1 Onkologické centrum Johana Gregora Mendela Nový Jičín,,Oddělení radioterapie a onkologie 2 Onkologické centrum Johana Gregora Mendela Nový Jičín,,Oddělení urologie e-mail: renata.soumarova@radioterapie.cz
Literatura
1. NOR,SVOD (Software pro Vizualizaci Onkologických Dat).1-2008.
2. KELLOFF,GJ.,COFFEY,DS.,CHABNER,BA.,et al. Prostate-specific antigen doubling time as a surrogate marker for evaluation of oncologic drugs to treat prostate cancer. Clin Cancer Res,2004,10,p.3927-3933.
3. ELO,JP.,VISAKORPI,T. Molecur genetics of prostate cancer. Ann Med,2001,33, p.130-141.
4. THOMPSON,IM.,GOODMAN,PJ.,TANGEN,CM.,et al. The influence of finasteride on the development pf prostate cancer. N Engl J Med,2003,349,p.215-224.
5. KWEE,SA.,COEL,MN.,LIM,J.,et al. Prostate cancer localization with 18fluorine fuorocholine positron emission tomography. J Urol,2005,173,p.252-255.
6. RESKE,SN.,BLUMSTEIN,NM.,NEUMAIER,B.,et al. Imaging prostate cancer with 11C-Choline PET/CT. J Nucl Med,2006,47,p.1249-1254.
7. PONSKY,LE.,CHERULLO,EE.,STARKEY,R.,et al. Evaluation of preoperative ProstaScint scane in the prediction of nodal disease. Prostate Cancer Prostatic Dis, 2002,5,p.132-135.
8. D’AMICO,AV.,WHITTINGTON,R.,MALKOWITZ,SB.,et al. Biochemical outcome after radical prostatectomy,external beam radioterapy,or intersticial radiation therapy for clinically localized prostate cancer. JAMA,1998,28,p.969-974.
9. Prostate nomograms. New York :Memorial Sloan-Kettering Cancer Center,2006. Available from http://www.nomograms.org
10. ROACH,M.,Jr.,MARQUEZ,C.,YUO,H.,et al. Predicting the risk of lymph node involvement using the pre-treatment prostate specific antigen and Gleason score in men with clinically localized prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys,1993,28, p.33-37.
11. DIRIX,P.,HAUSTERMANS,K.,JUNIUS,S.,et al. The role of whole pelvic radiotherapy in locally advanced prostate cancer. Radiother Oncol,2006,79,p.1-14.
12. EPSTEIN,J.,et al. Pathologic and clinical findings to predict tumor extent of non-palpable (stage 1c)prostate cancer. JAMA,1994,271,p.368-374.
13. CHOO,R.,et al. PSA doubling time of prostate carcinoma management with watchful observation alone. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2001,50,p.615-620.
14. AUA guidelines - THOMPSON,,I.,THRASHER,JB.,AUS,G.,et al. Guideline for the management of clinically localized prostate cancer:2007 update. J Urol,2007, 177,p.2106-2131.
15. BILL-AXELSON,A.,HOLMBERG,L.,RUUTU,M.,et al. Radical prostatectomy versus watchful waiting in early prostate cancer. N Engl J Med,2005,352,p.19771984.
16. POLLACK,A.,ZAGARS,GK.,STARKSCHALL,G.,et al. Prostate cancer radiation dose response:results of the M. D. Anderson phase III randomized trial. Int J Radiat Oncol Biol Phys,2002,53,p.1097-1105.
17. MERGLEN,A.,SCHMIDLIN,F.,FIORETTA,G.,et al. Short and long-term mortality with localized prostate cancer. Arch Intern Med,2007,167,No.18,p.19441950.
18. TEWARI,A.,DIVINE,G.,CHANG,P.,et al. Long-term survival in men with high grade prostate cancer:a comparison between conservative treatment,radiation therapy and radical prostatectomy - a propensity scoring approach.. J Urol,2007,177, No.3,p.911-915.
19. PR06 Collaborators. Early closure of a randomized controlled trial of three treatment 19.approaches to early localised prostate cancer:the MRC PR06 trial. BJU Int, 2004,94,p.1400-1401.
20. WALLACE,K.,FLESHNER,N.,BASIUK,J.,et al. Impact of a multidisciplinary patient education session on accrual to a difficult clinical trial:the Toronto experience with the Surgical Prostatectomy Versus Interstitial radiation Intervention Trial. J Clin Oncol,2006,24,p.418-462.
21. KUPELIAN,PA.,ELSHAIKH,M.,REDDY,CA.,et al. Comparison of the efficacy of local therapies for localized prostate cancer in the PSA era:a large single institution experience with radical prostatectomy and external bean radiotherapy. J Clin Oncol, 2002,20,p.3376-3385.
22. KUPELIAN,PA.,KHUNTIA,D.,POTTERS,L.,et al. Radical prostatectomy,external beam radiotherapy