Karcinom prsu

Doc. MUDr. Jitka Abrahámová, DrSc.

Fakultní Thomayerova nemocnice, Praha, Onkologické oddělení

Klíčová slova

rakovina prsu • rizikové faktory • prognostické a prediktivní faktory • klasifikace • radioterapie • chemoterapie • hormonální terapie

Epidemiologie

Karcinom prsu je nejčastějším zhoubným nádorem žen. Ročně se v celém světě zjišťuje více než 580 000 nových případů této choroby, což je 20 % všech nádorů u žen. Incidence se zvyšuje v mnoha zemích o 1–2 %. U nás je karcinom prsu, stejně jako na celém světě, rovněž nejčastějším zhoubným nádorem u žen a během posledních 20 let se jeho počet zdvojnásobil (Tab. 1). Incidence karcinomu prsu se zvyšuje s věkem, zdvojnásobuje se každých 10 let až do menopauzy a poté je zvyšování každoročně dramatické. Nejprudší vzestup je po 50. roce věku. Před 20. rokem je výskyt karcinomu prsu vzácný. U nás se během 28 let pozoruje přesun incidence do mladších věkových kategorií, což začíná být patrné již ve věkové skupině 40–44 let. Mortalita se rovněž zvyšuje, ale její vzrůst je méně strmý než vzrůst incidence (Tab. 2).

Geografické rozdíly v incidenci a mortalitě jsou známé. Nejvyšší výskyt je ve vyspělých zemích Evropy a Ameriky. V Evropě se incidence snižuje od severu k jihu a od západu k východu.

Rozdíly mezi zeměmi se zmenšují, ale incidence této choroby je v západních zemích oproti Dálnému východu pětinásobná. Studie japonských přistěhovalců na Havaji a v USA ukazuje vyrovnávání incidence mezi přistěhovalci a hostitelskou zemí během jedné až dvou generací. Z uvedeného se usuzuje na větší význam zevních faktorů prostředí oproti faktorům genetickým.

===== Etiopatogeneze =====

===== a rizikové faktory =====
Etiopatogeneze karcinomu prsu není zcela jasná. Jsou však známé určité rizikové faktory dávané do souvislosti se vznikem této choroby.

Věk v době menarche a menopauzy

Ženy, které měly časnou menarche nebo pozdní menopauzu, mají zvýšené riziko, že onemocní rakovinou prsu. Z velkých studií vyplývá, že ženy, u kterých proběhla menopauza po 55. roce věku, mají dvojnásobně vyšší riziko rozvoje karcinomu prsu než ženy s menopauzou před 45. rokem věku. Nuliparita a pozdní věk prvního porodu jsou dalšími rizikovými faktory. Ženy prvorodičky po 35. roce věku jsou vysoce rizikové a mají větší riziko vzniku karcinomu prsu než nulipary (Tab. 3, 4).

===== Rodinná historie =====
Ze studií provedených v západních populacích vyplývá, že karcinom prsu se vyskytuje familiárně asi v 10 % a genetická predispozice se podílí na jeho vzniku v 1–5 %. Nádorová susceptibilita je děděna autosomálně dominantně s různou penetrancí (breast cancer family syndrom). To znamená, že vloha je přenášena oběma pohlavími, ale někteří členové rodiny i přes přítomnost abnormálního genu karcinomem neonemocní. Zatím není přesně známo, kolik genů pro karcinom prsu vlastně existuje. Předpokládá se, že asi 40–50 % případů má mutaci genu BRCA1 umístěnou na dlouhém rameni 17. chromosomu. Druhý hereditární lokus BRCA2 je lokalizován na dlouhém rameni 13. chromosomu. V mnoha rodinách se současně s karcinomem prsu vyskytují ještě další adenokarcinomy, jako ovariální karcinom, kolorektální karcinom, karcinom prostaty, žaludku či pankreatu (cancer family syndrom, Liův-Fraumeniho syndrom, cancer-prone families). Má se za to, že nositelky genetické predispozice pro rakovinu prsu onemocní před 65. rokem.

Pacientky s bilaterálním karcinomem, ty, u kterých se projevil ještě další primární karcinom, a dále ty, které onemocněly v mladém věku, jsou podezřelé z přítomnosti genetické predispozice. Naopak pacientky s velmi bohatou nádorovou rodinnou historií, které onemocněly po 65. roce věku, pravděpodobně nenesou hereditární mutaci. Riziko karcinomu prsu je dvakrát (či vícekrát) vyšší u žen s výskytem této choroby v první příbuzenské linii vertikální či horizontální (matka, sestra, dcera), jsou-li tyto příbuzné v době diagnózy po 50. roce věku. Riziko je tím větší, čím mladší je věk příbuzných v době diagnózy choroby. Riziko se zvyšuje i s počtem nemocných v první linii (Tab. 3, 4).

Benigní onemocnění prsu

Ženy s epitelovou hyperplazií s buněčnými atypiemi mají 4–5krát vyšší riziko vzniku karcinomu prsu než ženy, které nikdy neměly zjištěny žádné proliferativní změny. Ženy s těmito změnami a pozitivní rodinnou historií v první linii mají riziko devítinásobné. Ženy s cystickými změnami v prsech, fibroadenomy, duktálními papilomy, sklerozující adenózou mají snad zvýšené riziko, jehož klinický význam není zřejmý. Význam je zejména v tom, že v palpačně nepřehledném terénu mohou další změny ujít pozornosti, proto informovanost a pravidelné kontroly těchto žen jsou na místě (Tab. 5).

===== Radiace =====
Zdvojené riziko pro karcinom prsu bylo pozorováno u žen, které byly v dětském a dívčím věku pod vlivem ionizujícího záření během druhé světové války. Ozáření mléčné žlázy, zejména v období jejího vývoje, má za následek kromě hypoplazie mléčné žlázy i zvýšené riziko pro karcinom v pozdějším věku. Jedná se o ženy, které byly v dětství ozářeny (v souladu s tehdejším stavem znalostí a vědomostí) pro benigní afekce (např. hemangiom). Ozařování bylo též dříve indikováno jako protizánětlivé při léčbě poporodní mastitidy. Je diskutován kancerogenní efekt různě vysokých dávek záření. Jiným případem jsou ženy, které v dětství trpěly zhoubným nádorem a základ mléčné žlázy byl obsažen v ozařovaném objemu.

Vliv opakovaných mamografických vyšetření kvůli riziku kancerogeneze u žen nad 50 let věku je plně vyvážen snížením úmrtnosti žen na karcinom prsu diagnostikovaný během screeningového programu. Přestože vliv této expozice u mladších žen je zatím nejasný, je nutné mamografické vyšetření indikovat velmi obezřetně.

Životní styl

Podle některých studií existuje v populaci přímá úměrnost mezi procentem tuku a incidencí karcinomu prsu, ale skutečný vztah nebyl jasně prokázán. Obezita je spojena s dvojnásobným zvýšením rizika u žen v postmenopauze. Abúzus alkoholu je kancerogenní, ale míra rizika pro karcinom prsu není přesně známa a uplatňuje se nejspíše ve spojitosti s jinými faktory. Význam kouření v etiologii karcinomu prsu není dosud jednoznačně objasněn (Tab. 4).

===== Kontraceptiva =====
Současná kontraceptiva nemají časný kancerogenní efekt. Jelikož užívání kontraceptiv mladými ženami nebylo běžné před koncem 70. let dvacátého století, data o jejich vlivu nejsou dostatečná.

Hormonální substituční léčba v menopauze

Substituční léčba estrogeny v kombinaci s gestageny u žen v přechodu je poměrně běžná a klade si za cíl prevenci osteoporózy, zmírnění klimakterických obtíží, případně prevenci kardiovaskulárních chorob. Na druhé straně se podle řady studií riziko karcinomu prsu při užívání hormonální substituční terapie zvyšuje až o 50 %, ale až po 10–15letém užívání. Má se za to, že výhoda prevence osteoporózy a kardiovaskulárních chorob předčí riziko zvýšeného výskytu karcinomu. Každopádně by se indikace měla pečlivě zvažovat zejména u žen s pozitivní rodinnou anamnézou a u žen s histologicky prokázanou fibrocystickou hyperplazií. V těchto případech se doporučuje užívání tamoxifenu – ten slabým estrogenním účinkem snižuje riziko osteoporózy a současně antiestrogenním účinkem snižuje riziko vzniku karcinomu prsu. Pravidelné sledování žen se substituční léčbou včetně mamografie je samozřejmostí. Mamografie je nutná před nasazením léčby a posléze pak v pravidelných intervalech (cca každých 1–1,5 roku). Jiným problémem je, že se při hormonální léčbě denzita prsní tkáně zvyšuje (mléčná žláza mamograficky odpovídá mladším věkovým kategoriím), což může činit detekci případného karcinomu obtížnější. Z řečeného vyplývá, že primární prevence karcinomu prsu je obtížná.

V současné době se zkoušejí různé prostředky tzv. chemoprevence. Nejčastěji se užívá tamoxifen a retinoidy. Vliv retinoidů na růst a diferenciaci epitelových buněk by mohl hrát roli v prevenci karcinomu prsu. Nyní probíhají četné klinické studie s tamoxifenem i retinoidy, jasný výsledek není dosud znám, i když ochranný vliv tamoxifenu je pravděpodobný.

===== Prevence =====
V naší republice bylo 40 % všech případů karcinomu prsu diagnostikováno ve stadiu III a IV, následkem čehož byla indikována minimálně v 18,1 % léčba pouze paliativní či symptomatická.

Na tomto neutěšeném stavu se podílela zejména nízká úroveň zdravotnické výchovy. Mnoho žen váhá s návštěvou lékaře řadu týdnů. Naše statistika uvádí, že doba stanovení diagnózy od první návštěvy lékaře je u více než poloviny případů do tří týdnů. Podstatný interval – doba od prvních příznaků do první návštěvy lékaře – není znám, předpokládá se, že činí týdny, ba i měsíce. U většiny žen se informace o tomto časovém úseku přesně nedozvíme. V posledních letech se tato situace zlepšuje vlivem zvýšené možnosti navštívit včas mamografii a zejména pak zavedením státem garantovaného screeningu.

Vzhledem k tomu, že primární prevence karcinomu prsu není prakticky možná, je třeba se zaměřit na prevenci sekundární, která směruje k časnému záchytu a detekci karcinomu a vytipování rizikových skupin žen.

Samovyšetřování

Nejjednodušší metodou včasného záchytu rakoviny prsu je samovyšetřování (nebo sebevyšetřování) vlastních prsů. Jak je zřejmé z názvu, vyšetřování si žena provádí sama, a to pravidelně každý měsíc. Ženy, které se samovyšetřováním začínají, by si měly po dobu jednoho měsíce vyšetřovat prsy každý den. Jen tak se dobře naučí znát geografii vlastních prsů.

Nejlepším obdobím pro samovyšetřování je druhý nebo třetí den po skončení menstruace, kdy jsou prsy bez veškerého napětí. Pro ženy, které nemenstruují, je vhodný kterýkoliv snadno zapamatovatelný den, např. první den v měsíci. Samovyšetřování má svá přesná pravidla. Existuje řada příruček, které mají být ženě poskytnuty v gynekologické, mamologické i všeobecné ambulanci. Lze říci, že ženy, které dobře a pravidelně provádějí samovyšetřování, přicházejí s menšími tumory. Samovyšetřování neovlivňuje délku přežití ani úmrtnost na karcinom prsu.

===== Screening =====
Cílem screeningu (aktivního vyhledávání) je detekovat karcinom prsu, když je velmi malý a před tím, než má šanci se rozšířit cévní propagací. Jde o stadium carcinoma in situ. Klinické vyšetření, mamografie prsu a výuka samovyšetření jsou efektivními nástroji pro úspěšný širokoplošný screening.

Randomizované studie, prováděné v různých státech světa, prokázaly, že screening pomocí mamografie signifikantně snižuje mortalitu způsobenou karcinomem. Úmrtnost se snižuje o více než 40 % u žen, které prošly širokoplošným screeningem a výtěžnost je největší u žen nad 50 let věku. Jakýkoliv screening obecně má za cíl aktivně vyhledat v populaci určité onemocnění.

Screeningový test má být jednoduchý, laciný, jednoduše proveditelný, jednoduše interpretovatelný. Mamografie není laciná, potřebuje speciální přístrojovou techniku (mamograf), speciální filmy, speciálně vycvičený tým rentgenologů a speciální tým pro další péči. Detekuje pouze 95 % všech karcinomů v populaci bezpříznakových žen prošlých screeningem. Přesto je to zatím nejefektivnější způsob pro včasnou detekci karcinomu prsu u asymptomatických žen a jediná efektivní screeningová metoda – jak prokázaly četné studie. Screening je vždy levnější než léčba pozdních stadií karcinomu.

Pracovní skupina pro karcinom prsu při EORTC jasně definovala cíle screeningu.

Jsou to:

– snížení úmrtnosti na karcinom prsu ve sledované populaci,

– snížení stagingu v kategoriích T a N u screeningové populace oproti ženám mimo screening,

– zvýšené zastoupení carcinoma in situ ve stejném porovnání.

EORTC uznává tři varianty screeningu:

a) celonárodní screeningové programy, kdy všechny ženy určité věkové skupiny jsou pravidelně zvány na screeningové vyšetření,

b) lokální screeningové programy, kdy jsou zvány ženy z určité oblasti nebo města,

c) veřejnosti otevřená screeningová centra, kdy klientky jsou do určených zařízení pro screening karcinomu prsu získávány publicitou.

Evropská komise publikovala oficiální doporučení pro dodržování kvality screeningu (Quality assurance). Jestliže má být systematický program pro časnou detekci rakoviny prsu efektivní, musí dodržovat zásady vysoké kvality ve všech fázích screeningu.

Evropská doporučení se týkají všech aspektů screeningového procesu. Patří sem způsob pozvání do screeningu, celý diagnostický proces a podrobná epidemiologická analýza výsledků. Separátní protokoly se týkají dodržování kvality technických aspektů mamografického screeningu a kontroly kvality přístrojového vybavení (European guidelines, 1996).

Na základě proběhlých kontrolovaných studií experti Evropského společenství doporučili provádět širokoplošný screening ve dvouletých intervalech u asymptomatických žen starších 50 let. V některých zemích se provádí screening od 40 nebo 45 let.

V řadě zemí Evropy (Velká Británie, Nizozemí, Finsko, Švédsko) probíhají národní screeningové studie masového charakteru, a to ve specializovaných centrech ve dvouletých intervalech s přísnou kontrolou kvality a s dvojím čtením mastogramů. Ve Velké Británii byl interval mezi screeningovými koly snížen z původních 3 let na 2 roky.

Zahájení masového screeningového programu předpokládá vyspělou fungující zdravotnickou infrastrukturu, která garantuje optimální průběh screeningu, dlouhodobé sledování žen, které vstoupily do screeningu, a okamžitou návaznost adekvátní léčby. Před započetím screeningu musí být zcela jasně formulovány cíle screeningu, jasně definovaná cílová skupina, detekční podíl (detection rate) a pozitivní prediktivní hodnota (positive predictive value). Celému programu musí předcházet perfektní vyškolení personálu. Screeningový program musí být průběžně monitorován tak, aby epidemiologická data byla neustále k dispozici, zejména incidence karcinomu, jeho stadia a mortalita. Kvantitativní výsledky musí být pravidelně zpracovány a využívány jako zpětná vazba pro probíhající screening. Program „Evropa proti rakovině“ ustavil evropskou síť referenčních center pro mamografický screening (EUREF – European Network of Reference Center for Mammography Screening), která slouží výuce, koordinaci a dokumentaci. EUREF vychovává experty pro kontroly „quality assurance“ a nabízí rady a školené poradce, kteří jsou důležití zejména v počátečních fázích rozbíhajícího se screeningu.

Organizovaný screening v České republice

Příprava screeningu v ČR probíhala již řadu let na půdě sekce mamární diagnostiky Radiologické společnosti ČLS JEP. Pro účely screeningu byla ustavena Komise pro mamografický screening Ministerstva zdravotnictví ČR. Screening započal již v r. 2002. Provádění screeningu je vázáno na dodržení přesných akreditačních kritérií schválených speciální komisí složenou z radiologů, onkologů, chirurgů, gynekologů, praktiků, epidemiologů a pracovníků SÚJB.

Nezbytné požadavky jsou:

1. Přesné dodržení technických podmínek, tj.

 – kvalitní mamograf s mřížkou pro oba formáty, vyvolávací automat jen pro uvedený mamograf,

 – negatoskop – vysokofrekvenční s vysokou homogenní svítivostí a s možností vyklonění,

 – ultrasonografický přístroj vhodný pro vyšetření prsů,

 – vybavení pro punkce jak tenkou jehlou, tak tru-cut.

2. Zabezpečování programu kontroly kvality v celém rozsahu včetně zkoušek provozní stálosti. To předpokládá vybavení pracoviště všemi potřebnými pomůckami.

3. Kvalifikace personálu musí být vysoká. Přítomen musí být alespoň jeden lékař radiodiagnostik s atestací II. stupně a zkušení laboranti se speciálním školením. Předepsána je také zkušenost s diagnostickou mamografií (5000 mamograficky vyšetřených žen v minulém roce).

4. Existence týmové spolupráce, která skýtá možnost poskytnout komplexní diagnostiku s úzkou návazností na adekvátní léčebnou péči.

5. Vedení auditu předepsaným způsobem podle zavedeného jednotného softwaru.

Screening se týká žen od 45 let věku a interval je dvouletý.

Zákon týkající se způsobu nakládání s osobními údaji neumožňuje použít registr obyvatel a provést tak písemné zvaní žen, např. podle rodného čísla. Proto bude účast žen ležet jen na ženách samotných a na jejich uvědomění. Počítá se s tlakem praktických lékařů a gynekologů, kteří mají povinnost ženu ke screeningu poslat. Pravidla mamárního screeningu jsou dána Metodickým opatřením č. 12 s názvem: Doporučený standard při poskytování výkonů screeningu nádorů prsu v České republice. Metodické opatření bylo uveřejněno ve Věstníku Ministerstva zdravotnictví ČR, Částka 11, v říjnu 2002.

===== Patologie =====
Diagnóza karcinomu prsu je definitivně stanovena patologem. Morfologická verifikace je základní podmínkou zahájení léčby. Vyšetřovací triplet (klinické vyšetření, zobrazovací metody, morfologie) je základní ve stanovení diagnózy.

Klasifikace nádorů mléčné žlázy

(Převzato z monografie BEDNÁŘ, B. et al. Základy klasifikace nádorů a jejich léčení. Praha : Avicenum, 1987.)

I. Fibroepitelové nádory:

Fibroadenom M-9010/0

Fibroadenom perikanalikulární M-9012/0

Fibroadenom intrakanalikulární M-9011/0

Fibroadenom fyloidní M-9020/0,1

Cystosarkom fyloidní M-9020/3

Karcinosarkom M-8980/3

II. Epitelové benigní nádory:

Papilom intraduktální M-8503/0

Papilomatóza intraduktální M-8505/0

Adenomatóza bradavky M-8506/0

Adenom M-8140/0, event. laktující  M-8401/0 (apokrinní)

Myoepiteliom M-8982/0

Jiné

III. Maligní neinvazívní

nebo slabě invazívní karcinomy:

a) Duktální karcinomy:

Intraduktální karcinom M-8500/2

Komedonový kribriformní karcinom  M-8501/3

Papilární karcinom M-8503/2,3, event.

intracystický M-8504/3

b) Lobulární karcinom in situ M-8520/2

IV. Infiltrující karcinom

Lobulární karcinom infiltrující M-8520/3

Tubulózní M-8211/3, resp. duktální

karcinom M-8500/3

Medulární karcinom solidní M-8510/3

Mucinózní (gelatinózní) karcinom 

M-8480/3

Skirhotický (solidní) karcinom M-8141/3

V. Zvláštní karcinomy

Adenoidně cystický karcinom M-8200/3

Medulární karcinom s lymfoidním

stromatem M-8512/3

Juvenilní (sekreční) karcinom M-8502/3

Ekrinní karcinom M-8400/3

Apokrinní karcinom M-8573/3, M-8401/3

Malobuněčný karcinom M-8041/3

Erysipeloidní karcinom M-8530/3

Karcinom dlaždicovitý M-8070/3

Karcinom s dlaždicovou metaplazií 

M-8570/3

Karcinom s vřetenobuněčnou etaplazií 

M-8572/3

Karcinom s chrupavčitou a kostní

metaplazií M-8571/3

Pagetův karcinom M-8540/3

===== Neinvazívní karcinom =====
Duktální karcinom in situ (Ductal Carcinoma In Situ – DCIS) se diagnostikuje čím dál častěji, a to díky zlepšené diagnostice. Vychází z epiteliálních buněk mlékovodů (duktů) a neproniká bazální membránou do periduktálního stromatu.

Lobulární karcinom in situ (Lobular Carcinoma In Situ – LCIS) vychází z epiteliálních buněk mamárních lobulů a rovněž neproniká bazální membránou.

Oba typy neinvazívního karcinomu se nesmějí v žádném případě směšovat, neboť se liší jak co do výskytu, tak co do biologického chování (Tab. 6).

Invazívní karcinom

Invazívní duktální karcinom je nejčastějším typem karcinomu prsu a činí asi 70 % všech případů karcinomu prsu. Může obsahovat větší či menší část extenzívní intraduktální komponenty.

Invazívní lobulární karcinom reprezentuje 10–20 % všech karcinomů prsu. Ostatní méně obvyklé typy invazívního karcinomu tvoří asi 10 %.

Další jednotka, Pagetův karcinom bradavky, je variantou duktálního karcinomu in situ, přičemž nádorové buňky invadujícído duktů nepronikají bazální membránou. Kromě pronikání do hlavních mlékovodů bradavky je patrný i průnik do epidermis areoly. Další typy karcinomu jako adenoidně cystický karcinom, apokrinní karcinom a karcinom s dlaždicobuněčnou metaplazií a další jsou vzácné.

===== Stanovení rozsahu =====

===== onemocnění, =====

===== prognostické faktory =====
Neméně důležité než morfologie je stanovení rozsahu onemocnění. Užívá se klasifikace navržená mezinárodní unií proti rakovině (UICC) a zařazení nemocné podle kategorií T (tumor), N (noduli – uzliny), M (metastázy) je jedním ze základních východisek pro plánování léčby. Kromě klinické (předoperační) klasifikace TNM je důležité posouzení pooperačního nálezu p TNM verifikovaného patologem. Kromě znalostí anatomie vlastní mléčné žlázy je nutné dobře znát zejména lymfatické zásobení.

Příznaky a vyšetření

Pečlivé klinické vyšetření lékařem je nezbytností a mělo by být samozřejmou součástí klinického vyšetření žen podstupujících gynekologické vyšetření, ale i žen hospitalizovaných z jiných příčin. Zejména lékaři prvního kontaktu by měli techniku klinického vyšetření prsu suverénně znát. V časné diagnóze karcinomu prsu hrají právě gynekologové a praktičtí lékaři klíčovou roli.

Vyšetřující klinický pracovník pečlivě zaznamená palpační nález a změří velikost v cm ve dvou na sebe kolmých průměrech a popíše charakter rezistence (pohyblivost, vztah k okolí, tj. ke spodině a ke kůži, konzistenci, změny na kůži, vztah k bradavce). Popíše jeho umístění v kvadrantech. Klinické vyšetření je třeba provádět velice pečlivě a podle určitých pravidel.

U více než 75 % žen je nálezem rezistence „bulka“ pohyblivá či fixovaná, ohraničená či neohraničená, tuhá, nebolestivá, ale i bolestivě citlivá.

Nejčastějšími příznaky při vyšetřování jsou:

n Vtahování kůže – za tímto příznakem se skrývá většinou rezistence, která při souhybech svou částečnou fixací vtahuje kůži.

n Důlkovatění – rezistence v prsu vtahuje část tkáně tak, že zevně je patrná změna tvaru – důlek.

n Váznutí při souhybu – asymetrie prsu při souhybech paží. Zdravý prs se hýbe vláčně a dynamicky oproti prsu s rezistencí, kde dochází při pohybech k překážce a vtahování.

n Nepravidelnost či retrakce bradavky, oploštění bradavky nebo její vtažení, způsobenéfixací uloženého tumoru, ale také jen pouhou duktektázií. Část žen má vpadlou bradavku již od puberty a nejde o patologický jev. Tento příznak může být patrný na první pohled nebo dojde k přechodnému vtažení bradavky při souhybech.

n Pomerančová kůra, „peau d‘ orange“, v anglické literatuře „pig skin“. Infiltrace drobnýchlymfatických cév kůže připomíná pomerančovou kůru. Někdy se objeví při palpačním vyšetření stisknutím části prsu, jindy je tento příznak patrný trvale.

n Asymetrie ze zvětšeného objemu prsu. Asymetrie prsu (tj. jeden prs větší) není zvláštností a bývá u části populace normálním jevem. Tam, kde dojde postupně ke zvětšení a zatuhnutí jednoho prsu, nutno pomýšlet na přítomnost tumoru. Jindy dojde naopak k přitažení a zmenšení prsu.

n Sekrece z bradavky, zejména krvavá, není normálním jevem a většinou bývá jejím podkladem tumor. Stejně tak zaschlý sekret nebo ekzematoidně změněná bradavka budí podezření na karcinom.

n Zarudnutí a oteplení kůže připomínající zánět může být zánětem. Ale zarudnutí „teplejší kůže“ bez jasné rezistence, které připomíná růži, může být erysipeloidním karcinomem. Stejně okrskové zarudnutí připomínající zánět může být způsobeno nádorem.

n Rozšířená žilní pleteň může svědčit o zvýšené aktivitě v prsu postiženém tumorem.

n Exulcerace různého typu jsou příznakem velice pozdním, ale bohužel u nás ne nijak vzácným.

Mastodynie s hmatným uzlem či bez něho jsou nejčastější příčinou návštěvy u lékaře. U většiny žen v premenopauze jsou za bolesti zodpovědné cyklické hormonální změny, u žen v postmenopauze pátráme po změnách na skeletu hrudníku (na kostochondrálním spojení a páteři). Jen malé procento je způsobeno nádorem. Většina výše popsaných afekcí je zcela nebolestivá.

===== Stanovení kategorií T, N, M =====
Stanovení kategorie T (pT)

Předoperační klinické stanovení velikosti primárního nádoru vychází z palpačního nálezu (viz výše) a zobrazovacích metod (mamografie, ultrasonografie). Část podezřelých lézí je třeba dále vyšetřit speciálními technikami, jako jsou cílená mamografie, ultrasonografie, duktografie, punkce tenkou jehlou z volné ruky nebo pod sonografickou kontrolou. Tru-cut biopsie (core biopsie) poskytuje dostatek materiálu pro histologické zpracování i pro stanovení hormonálních receptorů či dalších prediktivních faktorů. Další lokalizace ložiska barvičkou, drátkem či stereotaktickými metodami je dnes běžná (viz dále). Cíl radiodiagnostika i klinika musí být nalézt co nejjednodušším způsobem maligní strukturu a vyvarovat se zbytečných operačních zákroků. Ne vždycky je ovšem dosažení tohoto jednoduchého cíle snadné. Výsledky všech podezřelých vyšetření se musí diskutovat týmově na multidisciplinární bázi.

O skutečném makroskopickém nálezu zjištěném během operace informuje operační protokol. Ten by měl obsahovat sdělení o velikosti nádoru a jeho umístění (podle jednotlivých kvadrantů) a vztahu k okolí. Další informace o velikosti tumoru a vztahu k okolí, který je podkladem pro klasifikaci pT, se dozvídáme od patologa, jehož nález začíná vždy popisem makropreparátu. Z uvedených vyšetření vychází stanovení T a pT. V poslední době se užívá označení T1 mic pro mikroinvazívní karcinom, který není v největším rozměru větší než 0,1 cm a nepřesahuje bazální membránu.

Stanovení kategorie N (pN)

Regionální axilární uzliny mohou být postižené metastázami a hmatné. Důležité je opět stanovit jejich velikost a vztah k okolí (pohyblivost, fixaci N0-N3). Palpační vyšetření zejména v případě nejasností či nejistoty můžeme doplnit USG. Metastázy v uzlinách podél a. mammaria (N3) nejsou palpačně postižitelné. Operační nález má podat informaci o nálezu v axile, o počtu exstirpovaných uzlin v jednotlivých etážích. Přesný popis počtu a lokalizace uzlin („mapping“) musí obdržet patolog od chirurga, od kterého klinický lékař očekává informaci o tom, kolik uzlin z té které etáže bylo skutečně postiženo metastázami (p N0–3).

Stanovení kategorie M

M znamená vzdálené metastázy (včetně metastáz do nadklíčkových uzlin), které se mohou dále specifikovat podle lokalizace. Pro vyloučení nebo potvrzení vzdálených metastáz, a tím kompletizaci stagingu, je třeba provést další vyšetření.

Rentgenový snímek hrudníku. Základní vyšetřovací metoda umožňující posouzení struktur dutiny hrudní a hrudního skeletu. Je nejjednodušší a poměrně spolehlivou metodou v detekci plicních metastáz. U pacientek v dispenzarizaci se provádí jedenkrát ročně (restaging).

Scintigrafie skeletu. Radioizotopová metoda, která prostřednictvím detekce rozložení izotopu 99 Tc může odhalit metastatický kostní proces v době, kdy ještě není patrný rentgenologicky či je dokonce asymptomatický. Určí dobře rozsah postižení skeletu, nevýhodou je nižší specificita.

Ultrasonografie břicha. Dostupné, jednoduché a nezatěžující vyšetření, jehož prostřednictvím se dozvídáme o ložiskových změnách v jaterním parenchymu, o stavu žlučníku, žlučových cest, sleziny, pankreatu a o poměrech v retroperitoneu. Umožňuje zachytit malé množství ascitu.

Rentgenový snímek skeletu je indikován v případě patologického nálezu při scintigrafii nebo tam, kde by určité symptomy mohly svědčit o přítomnosti metastáz (bolestivost určitých úseků, klinický nález).

CT (výpočetní tomografie) upřesňuje rozsah a charakter změn zjištěných jinými metodami. Je spolehlivou metodou k detekci mozkových metastáz.

Magnetická rezonance je přínosná pro ozřejmění poměrů v páteřním kanálu, v zadní jámě lební a při nejednoznačném nálezu na skeletu.Rentgenový snímek hrudníku, ultrasonografie břicha a scintigrafie skeletu jsou základními vyšetřeními v rámci stagingu na počátku onemocnění. Patří k běžné škále pravidelných doporučených vyšetření prováděných v rámci dispenzarizace 1krát ročně (restaging) během prvních pěti let sledování. K běžně doporučovaným vyšetřením patří i 1krát ročně prováděná mamografie druhostranného prsu.

Stav nemocné dokreslují základní vyšetření hematologická a biochemická. Jde především o vyšetření krevního obrazu a krevní sedimentace. FW není specifickým markerem karcinomu prsu, i když může svědčit o možné aktivitě choroby. Součástí základního vyšetření jsou sérové hodnoty Na, K, Cl, Ca, P, Fe, urey, kreatininu, bilirubinu, ALT, AST, ALP, GMT, LD a event. dalších. Chemické vyšetření moči a močového sedimentu je nezbytností. V séru pacientek se dále zjišťují hodnoty tzv. nádorových markerů. Mohou dokreslovat diagnózu primárního nádoru, ale uplatňují se spíše v detekci aktivity nádoru, v časné detekci metastáz a v monitorování onkologické léčby. Nejdůležitější jsou markery Ca 15–3 a CEA. Závažnost těchto i dalších markerů se diskutuje (TK, TPA, TPS, katepsin D a další).

Ostatní speciální vyšetření jsou indikována jen při určité symptomatologii (vyšetření gynekologické, neurologické, oční, ORL). Kardiologické vyšetření je důležité s ohledem na léčbu kardiotoxickými látkami. Vyšetření kostní dřeně je indikováno při abnormálním hematologickém nálezu nebo při vysokodávkované chemoterapii. I když toto vyšetření není povinnou součástí stagingu, je velmi užitečné jak s ohledem na diagnózu a možnost diseminace, tak na systémovou léčbu. Vyšetření tkáně nádoru průtokovým cytofluorometrem, byť je velmi přínosné, není vždy dostupné.

K nepostradatelnému vyšetření patří vyšetření estrogenových a progesteronových receptorů (ER, PgR). Stanovuje se v cytosolu a imunohistochemicky v tkáňovém řezu. Při stanovení v cytosolu se hodnoty udávají ve fentomolech na mg bílkoviny. Za pozitivní se považují hodnoty nad 20 fmol/mg. V tkáňovém řezu se výsledky určují v procentech buněk vykazujících pozitivitu na přítomnost ER. Za hranici se považuje 50 %. Seskupení do klinických stadií ukazuje Tab. 7.

===== TNM – Klinická klasifikace =====
T – Primární nádor

TX – Primární nádor nelze posoudit

T0 – Žádné známky primárního nádoru

Tis – Carcinoma in situ: intraduktální karcinom nebo lobulární carcinoma in situ nebo Pagetova choroba bradavky bez prokazatelného tumoru

Poznámka: M. Paget s prokazatelným tumorem se klasifikuje podle velikosti nádoru.

T1 – Nádor 2 cm nebo méně v největším průměru

T1a – Nádor 0,5 cm nebo méně v největším průměru

T1b – Nádor větší než 0,5 cm, ale ne více než 1 cm v největším průměru

T1c – Nádor větší než 1 cm, ale ne více než 2 cm v největším průměru

T2 – Nádor větší než 2 cm, ale ne více než 5 cm v největším průměru

T3 – Nádor větší než 5 cm v největším průměru

T4 – Nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením na stěnu hrudní nebo kůži

Poznámka: Hrudní stěna zahrnuje žebra, interkostální svaly a m. serratus anterior, nikoliv však pektorální sval.

T4a – Se šířením na stěnu hrudní

T4b – Edém (včetně peau d‘orange), ulcerace kůže, hrudníku nebo satelitní metastázy v kůži téhož prsu

T4c – Kritéria 4a a 4b dohromady

T4d – Zánětlivý (inflamatorní) karcinom

Poznámky: Zánětlivý (inflamatorní) karcinom prsu je charakterizován difúzní hnědou indurací kůže s erysipeloidním okrajem, obvykle bez hmatného nádoru. Je-li negativní kožní biopsie a nelze zjistit lokalizovaný nádor, odpovídá pak tomuto klinicky zánětlivému (inflamatornímu) karcinomu (T4d) patologická klasifikace pTX. Vtažení kůže nebo mamily nebo jiné kožní změny – kromě zmíněných v klasifikaci T4 – se mohou objevit u T1, T2 nebo T3, aniž by ovlivnily klasifikaci.

Regionální mízní uzliny

Regionálními mízními uzlinami jsou:

1. Axilární mízní uzliny (stejnostranné): interpektorální (Rotterovy) uzliny a uzliny podél v. axilaris a jejích větví; ty mohou být rozděleny do následujících úrovní:

– úroveň I (dolní axila): uzliny mezi mediálním a laterálním okrajem m. pectoralis minor,

– úroveň II (střední axila): mezi mediálním a laterálním okrajem m. pectoralis minor a uzliny interpektorální (Rotterovy),

– úroveň III (vrchol axily: uzliny mediálně od vnitřního okraje m. pectoralis minor, včetně uzlin subklavikulárních, supraklavikulárních nebo apikálních).Poznámka: intramamární uzliny jsou klasifikovány jako axilární.

Stejnostranné uzliny podél a. mammaria interna: uzliny, které jsou lokalizované podél okraje sterna v nitrohrudní fascii stejnostranných interkostálních prostorů.

N – Regionální uzliny

NX – Regionální mízní uzliny nelze posoudit

N0 – Žádné metastázy v regionálních mízních uzlinách

N1 – Metastázy v pohyblivých stejnostranných axilárních mízních uzlinách

N2 – Metastázy ve stejnostranných axilárních mízních uzlinách, které jsou fixované k sobě navzájem k jiným strukturám

N3 – Metastázy ve stejnostranných mízních uzlinách podél a. mammaria interna

M – Vzdálené metastázy

MX – Přítomnost vzdálených metastáz nelze posoudit

M0 – Nejsou vzdálené metastázy

M1 – Vzdálené metastázy (včetně metastáz do supraklavikulárních uzlin)

Kategorie M1 se může dále specifikovat:

– plicní PÚL, kostní dřeně MAR

– kostní OSS, pohrudniční PLE

– jaterní HEP, pobřišniční PER

– mozkový BRA, kožní SKI

– uzlinové LYM, nadledvinové ADR

– jiné OTH

Prognostické a prediktivní faktory

Pro další osud nemocné je nezbytné posoudit veškeré faktory, které mohou pomoci v odhadu prognózy a v predikci léčebné odpovědi. Na základě znalosti těchto faktorů a na základě výsledků řady kontrolovaných studií je pak možné vybrat optimální léčebné schéma (= prediktivní odhad). Současně je možné stanovit i pravděpodobné vyhlídky nemocné na dobu a kvalitu přežití (= prognostický odhad). V literatuře je uváděno více než 776 faktorů dávaných do souvislosti s prognózou karcinomu prsu.

V zásadě jsou tři skupiny těchto faktorů:

1) epidemiologické (Tab. 8),

2) anatomické a celulární (Tab. 9),

3) molekulárně-genetické (Tab. 10).

Rámcově lze říci, že nejvýznamnější pro posouzení klinikem je rozsah nádoru, jeho biologický charakter, věk pacientky a její vztah k menopauze, přítomnost či chybění hormonálních receptorů. Biologický charakter dokreslují informace patologa udávající typ nádoru (typing), stupeň jeho malignity (grading), posouzení okrajů preparátu (nádor je mimo okraje řezu nebo je naopak přesahuje), velikost intraduktální komponenty, šíření do lymfatických a krevních cév. Klinické stadium má jednoznačný vztah k délce přežití, jak ukazuje Tab. 7.

V praxi jsou posuzovány negativní prognostické faktory. Krátká anamnéza u nemocných s rozsáhlejším nálezem svědčí o velmi výrazné růstové potenci. Za nepříznivou se považuje velikost primárního nádoru nad 5 cm, fixace k okolí ukazuje na agresivitu. Se zvětšující se velikostí primárního nádoru se zvyšuje pravděpodobnost postižení regionálních lymfatických uzlin. Už nádor o průměru 1 cm může mít založeny regionální mikrometastázy až ve 20 %. Výskyt uzlinových axilárních metastáz u nádoru většího než 6 cm činí 60 %. S velikostí nádoru kolísá i pětileté přežití. Zatímco u nádoru do 1 cm se udává 99 %, u nádoru velkého nad 3 cm činí pětileté přežití jen 85 %. Jedním z nejdůležitějších příznaků je přítomnost nádorem postižených regionálních uzlin. Nález 4 a více pozitivních uzlin je známkou časné diseminace. Počet 10 a více postižených uzlin je velmi nepříznivým prognostickým znamením.

Věk a ovariální funkce má význam pro predikci odpovědi na hormonální léčbu i toleranci chemoterapie. U pacientek před menopauzou a do 1 roku po menopauze, kdy ještě přetrvává sekrece estrogenů, je citlivost k hormonální léčbě nižší než u žen po menopauze.

Hormonální receptory zprostředkovávají odpověď na hormonální léčbu. Nádory s negativními receptory neodpovídají na hormonální léčbu a mají zpravidla vyšší proliferační aktivitu.

Receptory pro HER-2/neu jsou zvýšeně exprimovány nádorovými buňkami, zejména u nádorů s negativními hormonálními receptory a pozitivními uzlinami. Zvýšená exprese znamená špatnou prognózu a omezenou odpověď na chemoterapii. U žen s vysokou pozitivitou lze očekávat jen malý užitek z chemoterapie standardními kombinacemi. Je pravděpodobná omezená citlivost k hormonální léčbě.

===== Současné možnosti léčby =====

===== karcinomu prsu =====
Karcinom prsu je v současné době považován za systémové onemocnění s tím, že je-li zachycen skutečně záhy v časném stadiu, může být lokální léčba za určitých podmínek postačující a s kurativním efektem. Chirurgická a radiační terapie jsou lokoregionálními způsoby léčby a ve světle současných znalostí jsou k trvalému léčebnému efektu u pokročilejších stadií nepostačující. Naproti tomu systémová (chemická a hormonální) léčba tohoto onemocnění má naprosto nezaměnitelné postavení v likvidaci celkového onemocnění. Podle různých prognostických faktorů lze odhadnout riziko diseminace ještě před vlastní manifestací a podle toho se řídí léčebná strategie.

Chirurgická léčba

Chirurgické postupy můžeme rozdělit na diagnostické a terapeutické.

Diagnostické chirurgické postupy

Pro diagnostický a terapeutický výkon je důležité označení ložiska. Místo, kam se tumor projikuje na kůži, se označí barvou. Je to označení nepřesné a neříká nic o hloubce uložení nádoru. Přesnější je invazívní označení napíchnutím tumoru tenkým drátkem, event. drátkem s háčkem, který se nedá dislokovat. Osvědčila se aplikace metylénové modři do těsného okolí nádoru. Barva zůstává ve tkáni několik dní. Nejpřesnější je lokalizace pomocí stereotaktické mamografie. Stále větší obliby si získává 3D sonografie.

Nejjednodušší diagnostickou metodou je punkce tenkou jehlou (fine needle aspiration – FNA). Používá se pro odlišení cystického a solidního ložiska ve žláze. Tam, kde je aspirována hemoragická tekutina, nebo tam, kde po aspiraci původní rezistence nevymizí nebo dojde v krátké době k opětovné náplni, je třeba značné obezřetnosti. Aspirát se vždy posílá na cytologické vyšetření. Punkce solidního ložiska je vždy velmi diskutabilní.

Cytologické vyhodnocení nabude na významu jen v případě potvrzení karcinomu. Negativní cytologický výsledek neznamená vyloučení karcinomu.

Vlastní histologickou diagnostiku je nejlépe provádět punkcí silnou jehlou (tru-cut biopsy, core biopsy). Její použití je obvyklé tam, kde plánujeme neoadjuvantní chemoterapii. Nejbezpečnějším diagnostickým postupem je operační biopsie provedená jako exstirpace celého nádoru. Někdy bývá s výhodou provést výkon v celkové anestézii, po vynětí tkáně provést histologické vyšetření ze zmrazeného řezu a v případě prokázaného karcinomu pokračovat v operaci ve smyslu terapeutického chirurgického výkonu. Exstirpace se tak stala peroperační biopsií.

Terapeutické postupy

Otcem moderních terapeutických výkonů je americký chirurg Halstedt, který provedl v r. 1882 tzv. „kompletní operaci“. Od těch dob se postupně ubíralo na radikalitě výkonu úměrně s tím, jak vzrůstal význam dalších léčebných metod (chemoterapie, radioterapie). Snahou jsou co nejlepší funkční pooperační výsledky a co nejmenší narušení psychiky nemocné, samozřejmě při maximálním léčebném efektu. K tomu směřují tzv. záchovné operace (Tab. 11). Operační postup je dnes dvojí (jak řečeno výše): buď parciální – prs zachovávající operace, nebo radikální – odstranění celého prsu. Podle rozsahu chirurgického výkonu je potom modifikována radioterapie. U obou chirurgických postupů je nutno zvážit resekci axilárních uzlin. Důvodem je stanovení stagingu. Význam pro prognózu se považuje zatím rovněž za důležitý. V poslední době se uplatňují u žen, které podstoupily amputační výkon a jsou 2–5 let po skončené léčbě bez známek nádoru, tzv. rekonstrukční operace. Jde o výkon složitý, který provádí zpravidla plastický chirurg. Podstatou výkonu je vytvarování prsu z tkáně vlastní nebo částečně s pomocí implantovaného syntetického materiálu. Indikace k rekonstrukci závisí též na trofickém stavu tkáně hrudníku, neboť v této lokalizaci předcházel primární chirurgický výkon a většinou i radiace. Zdrojem tkáně pro nový prs bývá tkáň stěny břišní v oblasti m. rectus abdominis nebo tkáně zad v oblasti m. latissimus dorsi. Jako výplň slouží vlastní tuková tkáň nebo syntetický materiál.

===== Radioterapie =====
V radioterapii mléčné žlázy se využívá vysokoenergetické záření, jehož zdrojem jsou lineární urychlovače (záření X) nebo izotopové ozařovače (záření gama). Akcelerátory mohou být zdrojem rychlých elektronů. Nejobvyklejší je ozařování zevní z dálky (tzv. teleterapie). Brachyterapie (ozařování zblízka) nejčastěji využívá intersticiální aplikaci iridiových drátků, a to zejména pro dosažení „boost“ efektu. Dosycujícího ozáření vlastního ložiska lze dosáhnout i rychlými elektrony. Novinkou poslední doby jsou miniaturizované urychlovače, použitelné na operačním sále k ozáření obnaženého ložiska rychlými elektrony přímo peroperačně. Jakékoliv konvenční (rentgenové) ozařování je obsolentní.

Karcinom prsu nepatří k výrazně radiosenzitivním nádorům a z toho vyplývají i pochopitelné limitace radiační léčby. Přesto však má radioterapie v komplexní léčbě karcinomu prsu své pevné místo.

Radioterapie je zařazována ke komplexní léčbě jako pooperační, předoperační (např. u inoperabilních tumorů), paliativní (ozařování metastáz, např. do kostí, centrálního nervového systému, při léčbě relapsů).

Ozařování po konzervativním chirurgickém výkonu je považováno za standardní léčebnou metodu. Je vždy nutno zhodnotit všechny faktory – věk pacientky, velikost tumoru, histologii včetně přesného zpracování dostatečného lemu v okolí tumoru, předpokládanou systémovou adjuvantní léčbu. Ozařování po radikálním operačním výkonu se indikuje u pacientek s nádory velikosti T2, T3, kde efekt snížení lokoregionálních recidiv je jednoznačný. Při nezvládnutí lokálního nálezu je větší pravděpodobnost celkové generalizace onemocnění.

Cílem radioterapie tedy je:

a) snížit vznik lokoregionálních recidiv,

b) podílet se na zmenšení primárního nádoru a vytvořit podmínky pro využití dalších léčebných možností (chirurgie, eventuálně chemoterapie),

c) ulevit obtížím nemocné, které vyplývají z přítomnosti metastáz (např. paliativní ozáření bolestivých metastáz ve skeletu aj.).

Systémová léčba karcinomu prsu

Chemoterapie

V současné době existuje nejméně čtyřicet cytostatik s prokázanou účinností v léčbě karcinomu prsu. Procento účinnosti jednotlivých cytostatik použitých v monoterapii se pohybuje mezi 20–65 %. Cytostatika působí v různé fázi buněčného cyklu a mají různý mechanismus účinku.

Z cytokinetického hlediska lze většinu cytostatik rozdělit do dvou skupin: cytostatika účinná v průběhu celého cyklu a cytostatika účinná jen v některé fázi buněčného cyklu. Cytotoxické účinky různých chemoterapeutik mají různý mechanismus. Zasahují do nejrůznějších metabolických procesů, blokují enzymatické systémy.

Početná skupina cytostatik působí na základě strukturální podobnosti s přirozenými metabolity. Nazývají se analoga nebo antimetabolity (podle způsobu účinku). Patří sem analoga kyseliny listové (antifolika), analoga purinů, analoga pyrimidinů, inhibitory ribonukleotidreduktázy a analoga aminokyselin. Pro léčbu karcinomu prsu má z antifolik význam metotrexát (MTX) a zřejmě jej bude mít i raltitrexát (Tomudex) a MTA (multitargeted antifolate Alimta). Metotrexát má jako prakticky jediné cytostatikum své antidotum – leukovorin. Antipuriny nemají v léčbě karcinomu velký význam. Analoga pyrimidinů jsou velmi důležitá. Nejrozšířenější je 5-fluorouracil (5-FU), který je členem nejzákladnějších kombinací používaných v léčbě rakoviny prsu. Svůj význam má i ftorafur (Tegafur), což je furanylový analogon 5-fluorouracilu. Nové perorální cytostatikum UFT obsahuje TegafurR a uracil. Uracil selektivně inhibuje degradaci 5-FU v nádorové tkáni a zvyšuje tak protinádorovou účinnost preparátu. V poslední době doznal širšího uplatnění kapecitabin (Xeloda), který má výhodu v perorálním podání. Působí jako „prodru“ 5-fluorouracilu. Je konvertován na 5-deoxy-5-fluorouridin, který je pak v nádorových buňkách přeměněn na 5-fluorouracil. Analogem cytidinu je gemcitabin (Gemzar), což je difluorodeoxycitidin. Je konvertován v buňkách na difosfát a trifosfát a v konečném vyznění urychluje naprogramovanou smrt buňky. Je metabolizován v játrech.

Poškození struktury a funkce nukleových kyselin má za následek poškození jejich biologických funkcí. Poškození nukleových kyselin může nastat různými mechanismy, a to alkylací, interkalací, inhibicí topoizomeráz a rozštěpením molekuly DNA. Vyjmenovanými mechanismy dochází k inhibici replikace, inhibici transkripce, popř. k inhibici translace. Alkylace je jedním z nejčastějších účinků cytostatik a uplatňuje se u alkylaminů a dalších přípravků (deriváty nitrosomočoviny, mitomycin C, platinové deriváty). Nukleová kyselina je alkylována na dusíku, síře nebo kyslíku. Prostá substituční reakce se týká adeninu, cytozinu a quaninu. Bifunkční substituční reakce (alkylační látka má dvě funkční skupiny) spočívá ve vytvoření vazby mezi dvěma quaniny téhož řetězce, dvěma quaniny sousedních řetězců či mezi dvěma molekulami DNA. Alkylace má účinek cytotoxický, mutagenní a též i kancerogenní. Do skupiny alkylačních látek patří nejrozšířenější cytostatikum cyklofosfamid, dále ifosfamid.

Interkalace – vmezeření – je mechanismus, při kterém se molekula cytostatika vsune mezi dvojspirálu DNA a naváže se vodíkovými můstky, čímž je znemožněna replikace a transkripce. Tímto mechanismem působí antracyklinová antibiotika, aktinomycin, deriváty antracenu a antrapyrazoly. V léčbě karcinomu prsu mají největší význam doxorubicin, epirubicin, mitoxantron. V poslední době se uplatňuje liposomální doxorubicin, ten obsahuje antracyklin v unilamelárních liposomech. Liposomy mají tendenci ke kumulaci v bohatě vaskularizované tkáni nádoru, zatímco v parenchymových orgánech je koncentrace nízká. Výsledkem je nižší kardiotoxicita ve srovnání s doxorubicinem.

Inhibitory topoizomerázy I (např. topotekan, irinotekan) a topoizomerázy II (tenipozid, etopozid) mají v léčbě karcinomu prsu význam omezený.

Mitotické jedy uplatňují svůj účinek v průběhu mitózy tím, že poškozují strukturu a funkci mikrotubulů. Cytostatika této skupiny omezují syntézu bílkoviny tubulinu, který tvoří buněčné mikrotubuly. Mikrotubuly mají klíčovou úlohu pro správnou migraci chromosomů při mitóze, udržují tvar buňky, podílejí se na přenosu signálů mezi jádrem a membránovými receptory a na motilitě buňky. Zamezením tvorby mikrotubulů nebo jejich rozrušením se mitóza zastaví v metafázi. Tímto mechanismem působí alkaloidy z barvínku (vinkristin, vinblastin, vinorelbin). Urychlení tvorby mikrotubulů a zablokování již vytvořených tubulů má podobné funkční důsledky, jako když se mikrotubuly nevytvářejí. Tímto mechanismem působí taxany (paklitaxel a docetaxel). Mitóza se prodlužuje z 30 minut až na 15 hodin. Taxany zamezují také přechodu buněk z fáze G2 do fáze M, z čehož vyplývá i jejich radiopotenciační účinek. Nejčastěji používané kombinace cytostatik ilustrují Tab. 12 a 13. V současnosti se kromě těchto běžných v tabulce uvedených režimů užívá ještě režimů denzních, dále režimů týdenních (např. týdenní podání Taxolu), které mají výbornou snášenlivost stejně jako sekvenční podání některých cytostatik. V poslední době doznala značného rozvoje léčba Herceptinem u žen s pozitivním receptorem HER- –2neu. Zkouší se i jeho adjuvantní podání.

Nežádoucí účinky cytostatik: veškerá protinádorová cytostatika uplatňují svůj účinek i na tkáně zdravé. Z toho vyplývají vedlejší nežádoucí účinky, které mohou být někdy limitací léčby. Tyto vedlejší účinky je třeba znát a včas jim čelit. Účinky jsou buď bezprostřední (během hodin, dne), časné (během dnů až týdne), oddálené (během týdnů až měsíců) a pozdní (během měsíců a roků). Nejzávažnější a společný většině cytostatik je účinek na krvetvorbu, který se projeví především leukopenií či trombocytopenií. Dalším častým nežádoucím účinkem je nauzea a zvracení, dále vypadávání vlasů až alopecie. U některých cytostatik jsou v popředí účinky na sliznice – mukozitidy (stomatitidy, enteritidy, kolitidy). Některá cytostatika mají vyjádřenu určitou orgánovou toxicitu, např. kardiotoxicitu (antracykliny, mitoxantron), nefrotoxicitu (cisplatina), neurotoxicitu (vinka-alkaloidy), plicní toxicitu (metotrexát), ototoxicitu (cisplatina). Pro hodnocení toxicity bylo vydáno doporučení Světové zdravotnické organizace.

Hormonální léčba

Patří mezi nejstarší způsob léčby karcinomu prsu. Na hormonální léčbu odpovídá přibližně jedna třetina všech pacientek s metastatickým postižením. Indikace hormonální léčby je založena na průkazu hormonálních receptorů.

Hormonální léčba ovlivňuje nádorové onemocnění několika způsoby:

1. Mechanismus blokády estrogenních receptorů. S tím je spojená estrogeny kontrolovaná růstová stimulace.

2. Cytostatické a cytocidní působení hormonálních přípravků přímo na nádorové buňky nebo prostřednictvím růstových faktorů (např. indukováním exprese TGF-b, redukcí exprese insulin-like růstového faktoru I nebo ICF-I).

Po zahájení hormonální léčby může dojít k objevení a zvýraznění symptomů spojených s nádorem (flare). Děje se tak ve 3–9 %. Může se projevit zvýšením nádorových markerů, zvýšením alkalické fosfatázy a hyperkalcémií. Mohou být vyvolány při zahájení léčby estrogeny, tamoxifenem, androgeny a gestageny. Nebyl pozorován u zahájení léčby s inhibitory aromatáz.

Stanovením jak estrogenních, tak progesteronových receptorů se kvalita predikce zvyšuje. Pacientky v dobrém stavu (s výborným stavem tělesné výkonnosti) a s malým nerozšířeným nádorem mají vyšší odpovídavost. Příznivou léčebnou odpověď můžeme očekávat tam, kde byla v předchozí historii nemocné odpověď na hormonální léčbu, tam, kde je delší období bez projevů choroby a u žen v postmenopauze. Hormonoterapie má vyšší afinitu k metastázám v kostech a měkkých tkáních. Při efektivitě je třeba v terapii pokračovat až do relapsu a v případě relapsu nasadit hormonální přípravek druhé, event. třetí řady. Objektivní odpověď můžeme očekávat nejdříve za 6–8 týdnů, obvykle ještě později.

Způsoby hormonální léčby

Ablativní

Ablativní léčbou rozumíme odstranění zdroje produkujícího hormony se stimulačním účinkem na karcinom prsu. Patří sem zejména blokáda funkce vaječníků – ovarektomie. Ovarektomie se provádí:

1. chirurgicky,

2. ozářením,

3. medikamentózní léčbou = analogy gonadoliberinů.

Ovarektomie je vhodná u žen v premenopauze s pozitivními estrogenními receptory (ER+). Medián trvání odpovědi se udává delší než 8 měsíců. U 20–30 % pacientek se dosahuje kompletní remise trvající až 1 rok. U žen v premenopauze mladších 35 let je kastrace méně účinná než u starších žen. Efekt radiační kastrace nastupuje později, a to od 2.–10. týdne po ozáření. Medikamentózní ovarektomie analogy gonadoliberinů (LHRH analoga – goserelin, buserelin, leuprolid, triptorelin) vykazuje odpovědi u metastatického karcinomu prsu ve 32–50 %. Výhodou je reverzibilita účinku. Nejčastěji je u nás používán goserelin (Zoladex). Aplikace je jednoduchá – 1krát podkožně za 28 dní. Dříve prováděna adrenalektomie a hypofyzektomie jsou dnes již metody obsolentní.

Kompetitivní

Využívá kompetitivní inhibice přirozeného hormonu antihormonem na hormonálních receptorech. Antiestrogeny jsou nejdůležitějšími hormonálními léky. Z nich nejčastěji používaný je tamoxifen. Má antiestrogenní účinky, ale má i tytéž účinky jako estrogenní agonista. Blokádou estradiolového receptoru znemožňuje intracelulární vazbu estrogenů, blokuje se proliferace a růst. Buňky jsou blokovány v časném období G1 fáze. Nejvhodnější dávkování tamoxifenu je 20 mg/den. U žen v premenopauze je vhodný po vyřazení ovarií. U žen v postmenopauze se používá jako primární hormonální léčba a je účinný především u pacientek s pozitivními estrogenními receptory. V porovnání s progestiny má lepší odpověď a je minimálně toxický. Při vysoké dávce > 60 mg může způsobit poškození zraku a retinopatii. Není prokázáno, že se zvýšením denní dávky nad 20 mg se zvyšuje i efektivita. Strukturálně podobný tamoxifenu je toremifen s podobnými účinky. Jde o perspektivní antiestrogen, jehož praktické uplatnění se dosud zkoumá.

Inhibiční

Uplatňují se látky, které blokují tvorbu estrogenu v periferních tkáních a nadledvinách u pacientek s vyřazenou ovariální tvorbou. Do této skupiny zařazujeme:

1. inhibitory aromatáz,

2. progestiny.

Inhibitory aromatáz blokují aromatázu, která konvertuje steroidy na estron a estradiol v nadledvinách a částečně i v periferii; výsledkem je deplece estrogenů. U neselektivních aromatázových inhibitorů dochází k vyřazení tvorby ostatních steroidů, a tím ke vzniku vedlejších účinků. Proto byly vyvinuty nové selektivní inhibitory aromatáz.

U žen v postmenopauze je zdrojem estrogenů periferní tkáň – tuk, játra, svaly a také nadledviny. První inhibitory aromatáz, jako aminoglutethimid (Orimeten), byly obrovským pokrokem. Blokují ostatní P-450 enzymy a vedou k poklesu kortizolu a aldosteronu. Aminoglutethimid je nejúčinnější u metastáz v kostech a v měkkých tkáních. U kostních metastáz se upřednostňoval jako lék první volby. Vyžaduje však substituci hydrokortizonem. Je proto v současnosti nahrazován jinými inhibitory aromatáz, ať již steroidními (např. formestan – Lentaron, examestan – Aromazin), nebo nesteroidními (např. anastrozol – Arimidex či letrozol – Femara). Nesteroidní aromatázové inhibitory jsou v současné době po předchozích randomizovaných studiích již běžně k použití. Je to letrozol (Femara) a anastrozol (Arimidex). Prosadily se ve velmi krátké době jako hormonální léčba druhé řady před gestageny. Jsou velmi účinné a mají řadu výhod (Tab. 27). Zdá se, že zatím (vzhledem k jednoduchosti podání a dalším svým přednostem) předčily i inhibitory steroidní, které jsou bezesporu rovněž velmi účinné (např. formestan – Lentaron, examestan – Aromazin). Nespornou výhodou je fakt, že mezi steroidními a nesteroidními inhibitory aromatáz neexistuje zkřížená rezistence.

Progestiny (gestageny). Nejčastěji se používají deriváty progesteronu, jako je medroxyprogesteronacetát (Depo-Provera) a megestrolacetát (Megace). Pravděpodobně inhibují syntézu některých růstových faktorů. Mechanismus účinku není doposud odhalen. Bylo zjištěno, že nízké dávky megestrolacetátu působí přímo cytotoxicky. Druhým mechanismem je přímé ovlivnění osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny. Inhibují sekreci gonadotropinů v hypofýze, a tím snižují hladinu estrogenů. Vhodné jsou pro pacientky v postmenopauze. U medroxyprogesteronacetátu bylo dosaženo 33 % odpovědí. Pokud byla podána jako první hormonální léčba, počet odpovědí se zvýšil na 45 %. U pacientek dříve léčených tamoxifenem byl počet odpovědí 5–10 %. Megestrolacetát dokazuje odpověď u 28 % pacientů. Randomizovaná studie prokázala, že v 1. linii dosahuje odpovědi takřka jako tamoxifen. Je-li použit jako 2. nebo 3. linie hormonální léčby, je odpověď nižší. Megestrolacetát má navíc výrazný účinek anabolický a uplatňuje se v léčbě anorexie a kachexie.

Indikace systémové léčby

karcinomu prsu

Při rozhodování o chemoterapii a hormonální terapii je třeba brát v úvahu rozsah nádoru, dávkování cytostatik, načasování (timing) chemoterapie a možnost vzniku rezistence na jednotlivá cytostatika. V zásadě existují tři indikační skupiny chemoterapie u karcinomu prsu:

1. adjuvantní,

2. neoadjuvantní,

3. paliativní.

Nejčastěji používané kombinace cytostatik ukazuje Tab. 13.

Adjuvantní systémová léčba

Adjuvantní chemoterapie a adjuvantní hormonální terapie (adjuvantní systémová léčba) je aplikována u žen po předchozí radikální léčbě (nejčastěji chirurgické, případně radiační), která odstranila celý nádor, a v době, kdy k adjuvanci přistupujeme, je nemocná bez aktuálních známek nádorové choroby. Adjuvantní léčbou sledujeme zničení předpokládaných kryptogenních nádorových mikroložisek. Cílem je prodloužení beznádorového intervalu a prodloužení celkového přežití. V současné době máme v adjuvantní léčbě tři účinné zbraně: ovariální ablaci, tamoxifen (event. inhibitory aromatáz) a chemoterapii. Vymezení pro adjuvantní léčbu je velmi důležité a rozhoduje zde řada důležitých faktorů. Dosud se uplatňují nejvíce chemoterapeutika s CMF (cyklofosfamid, metotrexát, fluorouracil) a režimy na základě antracyklinů (FAC, FEC, FA – fluorouracil, adriamycin, epirubicin, cyklofosfamid). Lze říci, že režimy s antracykliny mají přednost u nemocných vyššího rizika. Dnes se již používají i režimy na podkladě taxanů a vinorelbinu. Důležité faktory adjuvantní léčby ilustruje Tab. 14.

Neoadjuvantní systémová léčba

Neoadjuvantní systémová léčba je aplikována u žen s pokročilým, ale technicky operabilním primárním nádorem s případným limitovaným postižením regionálních uzlin nebo u žen s velkým primárním nádorem omezené operability (primární chemoterapie). V době, kdy se k tomuto typu léčby přistupuje, je nemocná bez jakýchkoliv známek diseminace choroby. Neoadjuvantní chemoterapií se sleduje zmenšení primárního nádoru, případně i uzlin („downstaging“), zlepšení operability a umožnění záchovných operací (lumpektomie, segmentektomie, kvadrantektomie, tj. konzervativní chirurgické výkony). Neoadjuvance si dále klade za cíl podobně jako adjuvantní chemoterapie zničení předpokládaných skrytých a objektivně nezjistitelných mikrometastáz. Konečným cílem je kromě zachování prsu prodloužení beznádorového intervalu a prodloužení celkové doby přežití. Splnění posledního z cílů se zatím však zcela nepotvrdilo. V současné době je tento léčebný způsob preferován a je nadřazen případné předoperační radioterapii.

Paliativní chemoterapie

Nemocné s metastatickým karcinomem prsu jsou inkurabilní a dnes neexistuje žádný „zlatý standard“ pro efektivní léčbu. Systémovou léčbou diseminované choroby sledujeme navození parciálních remisí, usnadnění života s chorobou, prodloužení života s chorobou, případně u kompletních remisí navození co nejdelšího beznádorového intervalu. Pro co nejlepší výběr léčebného schématu potřebujeme znát řadu klinických parametrů, abychom nemocnou mohli zařadit do určité prognostické skupiny (nízké, střední, vysoké riziko) a mohli vhodně kombinovat hormonální a chemickou léčbu.

Skupina nemocných s diseminací je doménou nově vyvíjených léků. Veškerá léčebná schémata dnes používaná v adjuvanci či neoadjuvanci prokázala nejprve svou efektivitu u diseminovaného onemocnění. Jako vysoce účinné se ukázaly zejména antracykliny a dosud se běžně užívají jako léčba první volby. Rozvoj nových léků (taxany, vinorelbin) vnesl do paliativní chemoterapie novou dimenzi. Tato chemoterapeutika se uplatňují u předléčených nemocných jako léky druhé řady. Jsou účinnými v případě rezistence na antracykliny. Na druhé straně jsou efektivní v kombinaci právě s antracykliny všude tam, kde antracyklinová rezistence nebyla prokázána.

Další důležitou systémovou léčebnou modalitou je léčba hormonální. Uplatňuje se zejména tamoxifen u postmenopauzálních žen i jiná hormonální léčba (viz dále).

===== Léčba podle rozsahu onemocnění =====
 

Léčba iniciálního neinvazívního

karcinomu

Incidence duktálního karcinomu in situ (DCIS) stoupla obzvláště v posledních letech. Tento jev je dán intenzifikací diagnostických postupů a pokroku v této oblasti. Zejména mamografie a její použití jako screeningové metody způsobila posunutí rozsahu onemocnění v době diagnózy směrem k nižším klinickým stadiím.

Neinvazívní karcinom (in situ) se vyskytuje ve dvou typech: DCIS (ductal carcinoma in situ) a LCIS (lobular carcinoma in situ). DCIS tvoří 3–4 % symptomatických karcinomů a 17 % karcinomů vzešlých ze screeningu. Naproti tomu LCIS je podstatně méně častý a tvoří jen 0,5 % symptomatických karcinomů. Během screeningu se zjišťuje jen v 1 %. V naší populaci žen s karcinomem prsu je zatím výskyt neinvazívních karcinomů méně častý. Zejména odhalení velkého DCIS (3–4 cm) je velmi vzácné. Vysvětlení je pravděpodobně v tom, že u nás je širokoplošný screening zatím v počátcích a ženy přicházejí k lékaři zhusta až v době, kdy jejich nádor je již invazívní.

Ačkoliv růst nádorových buněk u DCIS je intraduktální, principy chirurgické léčby jsou stejné jako u invazívního karcinomu – tj. úplné odstranění primárního nádoru tak, že tumor nedosahuje okrajů řezu („clear resection margins“). Konzervativní chirurgické výkony (záchovné operace) jsou suverénní léčebnou metodou.

Revize axily se neindikuje. Ozáření prsu po kompletním odstranění nádoru záchovnou operací snižuje významně (až 4–6krát) nebezpečí následného rozvoje invazívního nádoru (Tab. 15).

LCIS bývá multifokální a multicentrický a v 10–15 % se vyvíjí karcinom v kontralaterálním prsu. Léčebnou metodou volby je mastektomie.

Léčba lokálně nepokročilého karcinomu

Primární léčba je lokoregionální. Nejčastěji se kombinuje konzervativní chirurgický výkon s radiací. Záchovná operace je léčebnou metodou volby pro unifokální, invazívní karcinom, který může být odstraněn tak, že tumor nepřesahuje okraj řezu („clear margins“). Tyto „čisté okraje“ znamenají, že odstraněný tumor je obklopen lemem zdravé tkáně tloušťky nejméně 1 cm. Ale ani takto ošetřená tkáň nevylučuje možnost vzniku lokální recidivy. Obecně se uznává, že konzervativní chirurgický přístup je vhodný pro nádory do velikosti 3–4  cm. V žádném případě by chirurg neměl tento postup praktikovat u nádoru velikosti 5 cm a více (Tab. 16, 17, 18). Dalším výkonem běžně praktikovaným je exenterace axily s přísným histologickým vyšetřením uzlin. V současné době probíhají rozsáhlé studie, které vyšetřují histologicky peroperačně první spádovou uzlinu označenou radioizotopem nebo barvivem, která drenuje nádor (sentinelová uzlinová biopsie). V případě, že uzlina není postižena, další výkon v axile se neprovádí. Definitivní závěry tohoto způsobu dosud nebyly učiněny. V léčbě se axilární disekce považuje za nutnou metodu, která nám zpřesňuje staging. Její vliv na kurabilitu choroby zůstává nejasný. Postižení lymfatických uzlin je rizikovým faktorem kromě jiných i pro vznik lokální recidivy po mastektomii. U pacientek, u kterých není indikována adjuvantní chemoterapie (tzv. nerizikové), jsou nutné velmi pečlivé pravidelné kontroly.

**Další postup po chirurgické a event. radiační léčbě se řídí doporučenými pravidly, která byla postulována na Mezinárodní konferenci v St. Gallenu (koná se každé 3 roky) v r. 1995 , v r. 1998 a posléze v r. 2001. V adjuvantní chemoterapii se uplatňuje nejvíce klasická kombinace CMF, u nemocných s vysokým rizikem spíše režimy s antracykliny. Do adjuvantní léčby se již přesunuly i vysoce účinné látky, vyzkoušené a účinné v léčbě diseminované choroby a jako léky druhé řady u relapsů. Jsou to především taxany a vinorelbin. Kombinace s taxany jsou účinné u chorob vysokého rizika, kombinace s vinorelbinem se uplatňují u starších žen (Tab. 12, 13). Ženy po parciálním výkonu je třeba velice pečlivě sledovat v souladu s rizikem možné lokálního i vzdáleného relapsu (Tab. 19). Volba adjuvantní léčby u pacientek s nepostiženými i postiženými axilárními uzlinami ilustruje