Karcinom prsu mladých žen tvoří samostatnou, zcela svébytnou skupinu onemocnění, která se zásadně odlišuje od karcinomu prsu starších žen. Počet pacientek do 35 let, které karcinomem prsu ročně onemocní, je v celém světě stabilní a nemění se ani v čase. Ovlivňují jej jiné rizikové faktory než onemocnění starších žen. Mladý věk je nezávislý nepříznivý prognostický faktor nemoci. Mladé nemocné mají vysokou pravděpodobnost lokální recidivy a vzniku kontralaterálního nádoru. Pacientky mají vysoké riziko úmrtí v souvislosti s lokální rekurencí. Nádory v mladém věku jsou často hormonálně negativní. U mladých žen se setkáváme častěji s HER2 pozitivními nebo triple negativními nádory. Častá je i mutace p53. Tato početně nevelká skupina nemocných si zaslouží nepochybně zvláštní pozornost a centralizaci v léčbě s důrazem na časnou diagnostiku a depistáž rizikových faktorů, především geneticky podmíněných tumorů. Proto vznikl v roce 2005 na Onkologické klinice v Praze Projekt 35, jehož cílem je zlepšit v České republice přežití nemocných s karcinomem prsu do 35 let.
Klíčová slova karcinom prsu • mladý věk • chemoterapie • BRCA1/2 mutace • Projekt 35 Summary
Tesarova, P. Breast carcinoma in young women - different epidemiology, diagnostics and treatment Breast carcinoma in young women forms a separate, specific group of diseases, with significant differences from breast carcinoma in older women. The annual numbers of women under the age of 35 who are diagnosed with breast carcinoma are globally uniform and do not display a tendency to change over time. The disease is influenced by different risk factors in women, in comparison to older patients. Young age is a negative prognostic factor for this diagnosis; younger patients have a high probability of local relapses and development of contra-lateral tumours. Local recurrences mean high risk of death for the younger patients. Tumours in younger patients tend to be hormonally negative; in young women, HER2 positive and triple negative tumours are encountered most often, p 53 mutation is relatively common as well. This relatively small group of patients deserves special attention and would benefit from their treatment being centralised, with emphasis on timely diagnosis and screening for risk factors, especially for tumours that are genetic. For that purpose the Oncologic Clinic in Prague started the “Project 35” in 2005, which aims to improve the survival rates of under-35 breast carcinoma patients
Key words breast carcinoma • young age • chemotherapy • BRCA1/2 mutation • project 35 Tak, jak se zlepšuje záchyt časných stadií karcinomu prsu u žen, které absolvují mamografie v rámci screeningu, a s tím se snižuje i úmrtnost těchto nemocných, vystupuje do popředí horší prognóza žen ve věku, který ještě screeningu nepodléhá. Mezi rizikové faktory karcinomu prsu mladých žen patří štíhlá postava a užívání hormonální antikoncepce. Karcinom prsu mladých žen je obvykle agresivnější, často triple negativní, ale věk pacientek do 35 let je nezávislým špatným prognostickým faktorem u všech typů zhoubných nádorů prsu. Mladý věk často koreluje s vysokým rizikem lokální recidivy a vývojem druhostranného nádoru prsu. Z důvodů časté lokální i systémové rekurence nádoru jsou mladé nemocné zpravidla indikovány k systémové léčbě, především chemoterapii. Dá se předpokládat, že posun diagnostiky nádorů v této věkové skupině do velikosti pod dva centimetry by mohl výrazně zlepšit prognózu nemocných. Z těchto důvodů vznikl v roce 2005 na onkologické klinice v Praze Projekt 35, pracovní skupina zaměřená na karcinom prsu mladých žen, jejímž smyslem je zmapovat situaci v Čechách a na Moravě a zlepšit léčbu, ale i časný záchyt karcinomu prsu mladých žen do 35 let, a tím i jejich prognózu. V České republice je každoročně diagnostikováno kolem stovky nových pacientek mladších 35 let se zhoubným nádorem prsu. Je překvapivé, že riziko vzniku karcinomu prsu v mladém věku (
<
40 let) je podobné na celém světě. Incidence karcinomu prsu ve vyspělých zemích stále stoupá, snižuje se věk menarche, klesá porodnost, posouvá se věk prvního porodu a prodlužuje se life-expectancy. Na riziko vzniku karcinomu prsu v mladém věku to ale má překvapivě malý dopad. V mnoha zemích, a stejně tak i u nás, je incidence karcinomu prsu u velmi mladých žen po desítky let stabilizovaná. Tento fakt je nejspíše způsoben přítomností specifických rizikových faktorů pro tuto věkovou skupinu a faktem, že nepodléhá screeningu. Riziko vzniku karcinomu prsu do 40 let je ve většině zemí menší než 1 %.
Věková hranice pro mladou pacientku s karcinomem prsu je v literatuře chápána různě. Někde jsou nemocné rozdělovány na post- a premenopauzální s prahovým věkem 50 let, což je při věkovém rozptylu menopauzy nepřesné. Jinde jsou uváděna data pro nemocné do 35 let jako zástupce té nejrizikovější skupiny, nejvíce epidemiologických informací se ale týká skupiny žen do 40 let s lepší statistickou výpovědní hodnotou vzhledem k většímu počtu pacientek. Výskyt karcinomu prsu mladých žen je stabilní v čase, ale i v různých částech světa a nekoreluje s porodností v jednotlivých zemích.(1)
Rizikové faktory
Přesnému posouzení rizikových faktorů časného výskytu karcinomu prsu brání malý počet nemocných, nicméně se zdá, že by o jeho výskytu mohly rozhodovat vlivy, které utvářejí prs jako orgán intrauterinně, v době embryonálního vývoje a v dětství. Vliv karcinogenů, ale především steroidních a nesteroidních hormonů a růstových faktorů, které určují velikost poolu prsních kmenových buněk, ta by pak mohla korelovat s rizikem nádoru. Jednou z možných teorií je i představa různých možností dělení prsních kmenových buněk. Pokud z jedné buňky vzniknou dvě dceřiné kmenové buňky, jsou daleko citlivější k mutagenům v adolescenci, než pokud z buňky vzniknou dělením jen jedna kmenová a jedna diferencovaná buňka. Porodní váha, rychlost růstu a dosažená výška také korelují s rizikem karcinomu prsu, ale jejich význam je malý. Dalším známým faktorem jsou i hladiny insulin-like growth faktoru a proteinu 3 vázajícího inzulin-like growth faktor, estriolu, testosteronu i krevních buněk s povrchovými markery kmenových buněk v pupečníkové krvi. Vzhledem k tomu, že se ale obvykle neměří počet kmenových buněk v dospělém prsu s nádorem, není možné korelovat hladiny hormonů v dětství s rizikem nádoru v dospělosti – je tato teorie špatně ověřitelná. Expozice dietilstilbestrolu (DES) intrauterinně zvyšuje riziko vzniku karcinomu v dospělosti, ale žádný z 82 případů nádoru nebyl diagnostikován před 40. rokem.(2) Bernstein publikoval studii, která dokazovala, že riziko karcinomu prsu klesá úměrně počtu hodin strávených cvičením. Riziko žen, které věnovaly týdně 3,8 hodiny a více cvičení, bylo výrazně nižší než u necvičících žen [RR = 0,42 (95% CI 0,27–0,64)]. Tato slibná data už žádná další práce nepotvrdila. Například ve studii s 1688 pacientkami a 1505 kontrolami nebyla zjištěná žádná pozitivní souvislost rizika premenopauzálního karcinomu prsu a tělesné aktivity, stejně jako v dalších studiích (Nurses’ Health Study, Rockhill et al.). Ani dietní studie s ženami, které jedly ovoce a zeleninu nebo nízkotučnou dietu, neprokázala žádnou souvislost. Obezita je rizikovým faktorem pro karcinom prsu po menopauze, pravděpodobně zde hrají roli estrogeny vznikající tkáni, ale vyšší BMI (body mass index) je naopak protektivním faktorem premenopauzálního nádoru. Důvod není jasný a pozorování platí pro západní populaci.(3)
Hormonální vlivy
Hormonální antikoncepce představuje riziko pro vznik premenopauzálního karcinomu prsu, i když relativně malé. Pracovní skupina zkoumající hormonální faktory u karcinomu prsu u 53 297 nemocných a 100 239 kontrol, užívajících hormonální antikoncepci, zjistila mírné zvýšení rizika (RR = 1,24; 95% CI 1,15–1,33), ale to klesá po vysazení a po deseti letech je stejné jako v populaci bez antikoncepce (RR = 1,01; 95% CI 0,96–1,05). Ale ve studii s pacientkami, u kterých se diagnóza karcinomu prsu objevila do 34 let, bylo užívání antikoncepce shledáno významným rizikovým faktorem.(4)
Těhotenství
Zatímco časné a četnější těhotenství je protektivním faktorem u postmenopauzálních nemocných s karcinomem prsu, u pacientek s diagnózou před 40. rokem je ochranný vliv těchto faktorů minimální. Riziko karcinomu prsu lehce stoupá krátce po každém porodu. Vysvětlení se obvykle hledá v mitogenním účinku vysokých hladin estrogenů v průběhu těhotenství.(5, 6)
Kojení
Kojení vychází v řadě studií jako jednoznačný protektivní faktor jak pro postmenopauzální, tak i premenopauzální nemocné. V anglické studii klesá riziko karcinomu prsu pro ženy do 36 let o 22 % s každým rokem kojení. Ve velké metaanalýze dochází k poklesu rizika karcinomu prsu značně méně, ale statisticky významně, totiž o 4,3 % pro každých 12 měsíců kojení pro prei postmenopauzální ženy. Mnohem intenzívnější a delší kojení žen v rozvojových zemích může být důvodem pro nižší riziko karcinomu prsu těchto žen. Podle některých studií kojení snižuje riziko karcinomu prsu i u BRCA1 nosiček, ale nikoliv u BRCA2 pozitivních žen.(7)
Genetické faktory
Asi 5–10 % nemocných s karcinomem prsu je zároveň nosičkami mutací BRCA1/2. V Anglii to jsou ale například jen 3 %. Právě tyto nemocné tvoří zpravidla podstatnou část nemocných s karcinomem prsu do 35 let. Přesto mnohé pacientky s velmi silnou rodinnou zátěží karcinomem prsu nejsou nosičkami této mutace. Také výskyt karcinomu prsu u Li Fraumeni syndromu (mutace genu pro p53) spadá zpravidla do věku mezi 20. a 30. rokem. V Brazílii se tato mutace nachází u jedné z 300 žen, ale výskyt karcinomu prsu je nižší. U nemocných se objevují i jiné typy zhoubných onemocnění (karcinom nadledviny, sarkomy, mozkové nádory). Dalším významným genem je CHEK 2, který přibližně zdvojnásobuje riziko vzniku karcinomu prsu, a ten se nemusí projevit jen v mládí.(8) Obecně se ale geneticky podmíněné nádory objevují právě v té nejmladší skupině nemocných. Rodinná zátěž nádorem významně zvyšuje riziko karcinomu prsu ve věku
<
35 let (RR = 3,22). V největší studii s 58 209 ženami a 101 986 kontrolami bylo relativní riziko nádoru nemocných spojeno s výskytem nádoru u přímých příbuzných – čím v nižším věku, tím je riziko vyšší. Genetický podklad zatím vysvětluje vznik jen části zhoubných nádorů mladých žen. Genetické sekvenování ale pokračuje a jistě se časem dozvíme mnohem víc o genetické předurčenosti k této diagnóze.(9)
Ozáření
Expozice ionizujícímu záření je relativně vzácný, ale významný rizikový faktor pro premenopauzální karcinom prsu. Většinu informací o vlivu ionizujícího záření máme ze studií u žen vystavených v dětství výbuchu atomové bomby nebo léčebné radioterapii. Riziko závisí především na věku ozáření, dosaženém stáří a dávce radiace.(10) U žen léčených pro m. Hodgkin mantle technikou před 25. rokem stoupá riziko karcinomu prsu o 10 % do 45 let a kolem 55 let je vyšší o 29 % oproti zdravé populaci. Ozáření před 18. rokem je pro prs velmi nebezpečné, ale radioterapie po 50. roce je zcela neškodná. Důvodem rizika je období proliferace prsní žlázy v adolescenci, kde ionizující záření způsobuje mutace DNA. Předpokládá se, že zvlášť citlivé jsou k poškození ionizujícím zářením ženy s mutací BRCA1/2, ale informace jsou kusé, neboť koincidence obou případů je velmi vzácná.(11)
Klinické výsledky
Už delší dobu je známo, že ženy pod 40 let věku mají horší prognózu karcinomu prsu a nízký věk (
<
35 let) je často považován za nezávislý nepříznivý prognostický faktor. Je ale možné, že špatná prognóza nesouvisí přímo s věkem, ale s kumulací biologicky nepříznivých typů nádorů v tomto věku. Rozlišení obou situací je zásadní, protože pokud by byl věk sám nezávislým prognostickým faktorem, pak by bylo třeba všechny mladší ženy léčit jinak než ty starší se stejnými typy nádorů. Jestliže ale nikoliv, pak je třeba léčit všechny stejně podle gradingu a stagingu nádoru.(12) Ve Vogelově studii je riziko návratu nemoci u žen pod 40 let 1,53krát vyšší než u žen nad 40 let (95% CI 1,37–1,74). Riziko smrti po prs šetřícím výkonu u žen do 35 let je dvojnásobné proti ženám nad 60 let a starším. V Aziově studii mají ženy pod 40 let horší parametr období bez návratu nemoci (RFS), ale celkové přežití žen mezi 40–50 lety a mezi 50–64 lety je téměř identické. Rozvodí rizika karcinomu prsu není tedy nejspíš identické s věkem menopauzy, ale bude umístěno někde dříve, kolem 40 let.(13)
Histologie
Před 40. rokem věku je mnohem méně častá diagnóza duktálního karcinomu in situ (DCIS), pravděpodobně kvůli tomu, že tyto ženy neprocházejí mamografickým screeningem. Mnohé studie potvrzují, že ženy pod 40 let mají častěji hormonálně negativní karcinomy s vyšším grade.
Collins et al. studoval 399 zhoubných nádorů u žen mladších 40 let, 66 % bylo ER+, 31 % bylo HER2+, 55 % bylo G3 a 21 % bylo triple-negativních (Er, PR, HER2 negativní). Rozdílem proti populaci starších žen je vyšší zastoupení HER2+ a triple negativních nádorů. Disproporčně je snížen podíl luminal A ER+ nádorů.
Nixon et al. analyzovali data od 1398 pacientek léčených prs šetřícím výkonem v letech 1968–1985, včetně 107 mladších 35 let. Po mediánu sledování 99 měsíců byl mladý věk, při zohlednění všech patologických aspektů, významným prediktorem rekurence (RR = 1,70) a úmrtnosti na nádor (RR = 1,50). Zdá se že platí varianta mladého věku jako zcela nezávislého nepříznivého rizikového faktoru.(14) V databázi SEER (Surveillance Epidemiology and End Results) byla porovnávána data o úmrtnosti žen s karcinomem prsu před 40. rokem a po něm. Největší rozdíly v přežití byly paradoxně ve skupině nemocných stadia I. To potvrzuje i studie Xiongova, který zhodnotil přežití nemocných léčených v MD Anderson Cancer Center. Rozdíly v přežití u nemocných do 30 let a po třicítce byly nejmarkantnější právě u stadia I a II. Velikost nádoru byla významným prediktorem mortality stejně u mladých jako starých, tedy časný záchyt má význam jak pro postmenopauzální, tak i premenopauzální nemocné. Anders et al. posuzoval hladiny RNA exprese stovek genů u karcinomu prsu a porovnával je s přežitím. Zjistil například, že exprese EGFR je u mladých žen vysoká a často koreluje se špatnou prognózou. Podobně Azim a jeho kolegové studovali genetický profil žen ve věku
<
40 a
40 a prokázali, že věk je významný nezávislý prognostický faktor (HR úmrtnosti = 1,43; p = 0,004). Největší rozdíly v celkovém přežití byly u žen s ER+ HER2 negativním
nádorem.(15)
Lokální recidiva
Mladý věk je rizikem i pro lokální recidivu nádoru i pro vznik kontralaterálního tumoru. V rozsáhlé studii EORTC (European Organisation for Research and Treatment of Cancer ) byl mladý věk rizikovým faktorem pro lokální rekurenci. Ve srovnání s ženami staršími 50 let měly nemocné pod 35 let 2,8krát vyšší riziko lokální recidivy (95% CI 1,4–5,6). Voogd et al. zase uvádí, že riziko lokální recidivy po prs šetřícím výkonu a radioterapii u žen mladších 35 let je 9,2krát vyšší než u žen nad 60 let (HR = 9,24; 95% CI 3,7–23).(16) Desetiletý výskyt lokálních rekurencí je neakceptovatelně vysoký (35 %) a ukazoval, že léčba radioterapií a prs šetřícím výkonem je v této skupině nemocných zcela neadekvátním přístupem. Je zajímavé, že v této studii měly ženy ve věku 35–60 a nad 60 let stejný počet lokálních recidiv. Faktory spojené s rizikem úmrtí po lokální recidivě je čas do její diagnózy, pozitivní uzliny a věk původní diagnózy. Mladý věk je tedy mnohem větší riziko pro lokální recidivu a vznik kontralaterálního nádoru než pro vznik vzdálených metastáz a úmrtnost.(17)
Kontralaterální karcinom prsu
Absolutní riziko kontralaterálního karcinomu je podobné pro mladé a starší pacientky. Ale v rámci relativního rizika je rozdíl markantní. Významným rizikem pro vznik druhostranného nádoru je právě věk. Pokud žena onemocní karcinomem prsu vlevo ve 30 letech, je pravděpodobnost, že bude mít ve 40 druhostranný nádor, 5 % (0,5 % za rok).(18)
Další rizikové faktory
Mamografická denzita je rizikový faktor pro karcinom prsu i jeho rekurenci. Hutnost prsní žlázy je v průměru výrazně vyšší u mladších žen. Molekulárněbiologické studie stromatu prsní žlázy ukazují, že existují určité genetické expresní vzory, které mohou predikovat lokální recidivu.(19) Genetický podpis normální prsní tkáně, nádoru i nádoru, u kterého se vyvine kontralaterální nádor, je jiný. Je tedy možné, že o vzniku nádoru u mladých žen rozhodují vnitřní faktory více než rizika zevního prostředí. Azim et al. pozoroval, že karcinom prsu žen mladších 40 let je bohatší o geny typické u luminálních progenitorových buněk, prsních kmenových buněk, včetně RANKL a KIT, které by se mohly stát potenciálním terapeutickým cílem.
Informace týkající se rizik u karcinomu prsu mladých žen s sebou přinášejí i řadu otázek. Měly by se nemocné do 35 let léčit paušálně chemoterapií bez ohledu na biologický typ nádoru? Je vůbec rozumné indikovat nemocné v tomto věku k prs šetřícímu výkonu? Riziko lokální recidivy je vysoké a úmrtnost na ni je srovnatelná s úmrtností při vzdálených metastázách. V rámci hereditární predispozice je velmi častý i kontralaterální karcinom prsu. Riziko může snížit druhostranná preventivní mastektomie. Informací o příznivém vlivu na snížení úmrtnosti je ale velmi málo.
Ve studii vycházející z databáze SEER Bedrosian et al. uvádí významné snížení úmrtnosti pro ženy ve věku 18–49 let ve stadiu I–II, ER negativního karcinomu prsu, které podstoupily kontralaterální mastektomii. V době sledování ale vyvinula nádor jen 2–3 % nemocných. Kontralaterální nádor vzniká nejčastěji v druhé dekádě léčby primárního nádoru, takže by tento problém vyžadoval daleko delší sledování.
Další otázkou je přínos oboustranného odstranění vaječníků, které je jednoznačně výhodné u nosiček mutace BRCA1/2. Ovarektomie předchází návratu původního nádoru, snižuje výskyt kontralaterálního tumoru a snižuje incidenci karcinomu ovaria. U žen bez mutace jsou ale tyto příznivé dopady méně zřetelné. Studie Early Breast Cancer Trialists Collaborative Group potvrdila přínos chemoterapie pro všechny nemocné diagnostikované před 50. rokem. Adjuvantní chemoterapie snižovala mortalitu o 38 %. V subanalýze jednotlivých skupin nemocných podle věku nejvíce z chemoterapie nepochybně profitovaly pacientky do 35 let (OR chemoterapie vs. bez chemoterapie 2,2; 95% CI 1,6–2,9). A to se týkalo i pacientek s velmi malým nádorem bez uzlinového postižení. Při analýze osudů 2600 mladých žen nebyla žádná skupina, která by z chemoterapie v adjuvanci netěžila. Mladý věk byl vyhodnocen jako nezávislý nepříznivý faktor, ale jeho dopad na úmrtnost nemocných adjuvantní léčba výrazně zmírňuje. Podobné je to i u nosiček mutace BRCA1/2, která je také nezávislým nepříznivým prognostickým faktorem, ale léčba chemoterapií v adjuvanci tuto nevýhodu snižuje.(20) Tyto zkušenosti vedly k poněkud kategorickému závěru International Consensus Panel of the Treatment of Breast Cancer z roku 2005, která doporučuje adjuvantní chemoterapii pro všechny pacientky do 35 let bez rozdílu. To už v současné době zcela neplatí, nicméně léčba pro individuální nemocnou musí odrážet její individuální riziko návratu nemoci. Volba chemoterapie je jednoznačnější u pacientek s hormonálně negativním nádorem, ale nemocné s ER+, PR+ tumorem mohou využít i možnosti hormonoterapie, jako jsou tamoxifen, ovariální suprese nebo ablace a ve výjimečných případech i inhibitor aromatázy. Hormonální léčba může být podle závěrů klinických studií u pacientek s nízkým rizikem stejně účinná jako chemoterapie.(21)
Možnosti prevence
Vzhledem k nebezpečnosti by bylo optimální karcinomu prsu předcházet. Dopad hormonů obsažených v hormonální antikoncepci na riziko karcinomu prsu je stejný jako dopad HRT, rozdíl ve zvýšení rizika vzniku nádoru vyplývá z rozdílu rizika karcinomu prsu velmi mladých žen, které je nízké, a postmenopauzálních žen s vyšším rizikem v závislosti na věku. Obezita rizikový faktor karcinomu prsu mladých žen a není zřejmé, že by snižování váhy a cvičení příznivě ovlivňovaly riziko karcinomu prsu. Nejnadějnější strategií je osvěta mezi mladými ženami zaměřená na samovyšetření, vedoucí k záchytu časných stadií dobře léčitelných zhoubných nádorů, stejně jako informace o významu časného záchytu pro diagnostikující lékaře, především gynekology, praktiky a radiology. Představa, že by bylo možné snížit výskyt zhoubného nádoru prsu mladých žen eliminací rizikových faktorů, je nejspíše nereálná. Některé z nich jsou totiž vzácné (ozáření hrudníku u m. Hodgkin), některé zvyšují riziko mírně (perorální antikoncepce) a některé jsou nezměnitelné (rodinná zátěž, zahájení menstruace atp.), některá doporučení by byla zcela absurdní – jako zvyšování váhy nebo doporučování časného těhotenství. Naopak podpora kojení je rozumná, protože je známý jeho protektivní vliv u karcinomu prsu, který se ale netýká nosiček genu BRCA2. V současné době nedoporučujeme rutinní mamografický screening ženám mladším 40 let. Nicméně velikost nádoru přímo úměrně koreluje s úmrtností na něj. Jediná rozsáhlá studie s vlivem samovyšetření na zlepšení úmrtnosti dopadla negativně. Což ale není překvapivé, protože samovyšetřování v této studii nevedlo k diagnóze nádorů menších rozměru.(22) Studie proběhla v roce 1989 v Šanghaji a je jistě předčasné zavrhnout samovyšetřování jako nástroj časného záchytu karcinomu prsu mladých žen na základě výsledků jedné studie. Ve dvou japonských studiích byly nádory zjištěné samovyšetřením menší než nádory zjištěné lékařem. V Ogawově studii byl průměr nádoru zachyceného samovyšetřením 2,5 cm proti 3,5 cm ostatních tumorů. Tento velikostní posun by mohl zlepšit přežití o 15 %. Samovyšetřování by mohlo být široce užívanou a levnou metodou časné detekce nádorů mladých žen. Bohužel se na tento problém zaměřuje jen velmi málo pozornosti, a tedy i dalších studií. Velikost diagnostikovaných nádorů se v Severní Americe liší podle rasy. Pětileté přežití se liší velmi málo, pokud má nemocná nádor do 2 cm, ale zásadně při rozměrech větších. Další nadějnou cestou snižování výskytu zhoubného nádoru prsu by mohla být chemoprevence, především tamoxifen. Vzhledem k jeho nežádoucím účinkům se ale využívá málo a u mladých žen vůbec zřídka. Zvážení chemoprevence se vždy týká nežádoucích účinků na jedné straně – a ty jsou u mladých žen relativně vzácné – a rizika karcinomu prsu v závislosti na věku. Doporučovaná dávka tamoxifenu je 20 mg po dobu 5 let, ale nepochybně by mohla být i menší nebo po kratší dobu.(23)
Závěr
Výskyt karcinomu prsu žen pod 40 let věku je pozoruhodně stabilní bez ohledu na dobu i zeměpisnou polohu, z čehož vyplývá, že nejvýznamnější rizikové faktory nemají lokální podobu.
Známe jen málo rizikových faktorů pro časný vznik karcinomu prsu, a ty ještě pravděpodobně způsobují jen malou část z diagnostikovaných nádorů prsu před čtyřicítkou. Informace o genetických příčinách, v souvislosti s objevem BRCA1/2 mutací v roce 1994, byla zásadní, ale týká se jen asi 10 % karcinomů
p
rsu.(24)
Mladé ženy mají ve srovnání se staršími nemocnými s karcinomem prsu relativně horší prognózu a přežití, což nelze vysvětlit jen nepříznivější biologickou charakteristikou jejich nádorů, jako je grade, Er a HER2 exprese. Pravděpodobně existují další nepopsané patologické markery (EGFR?), které o špatné prognóze mohou rozhodovat. Mladý věk pacientky je tedy nezávislým nepříznivým faktorem u karcinomu prsu. Časná diagnóza nádoru je jedním z nepříznivých faktorů pro lokální recidivu, kontralaterální karcinom a úmrtnost po návratu nemoci. Riziko lokální recidivy u nemocných pod 35 let věku zůstává po konzervativním výkonu na prsu i po ozáření vysoké. Je zřejmé, že mladé ženy významně profitují z užití neoadjuvantní a adjuvantní chemoterapie a je velmi raritní najít tak málo rizikovou nemocnou s invazívním karcinomem prsu do 35 let, která by se mohla chemoterapii vyhnout. S rizikem nádoru v mladém věku souvisí i vysoká denzita mléčné žlázy a vysoké procento kmenových prsních buněk, klesající
s věkem.(25)
Je nepravděpodobné, že bychom mohli u mladých žen snížit incidenci zhoubných nádorů prevencí a snižováním rizikových faktorů. Slibná se zdá podpora kojení, samovyšetřování vedoucí k časnému záchytu, rozšíření genetického screeningu a zacílení chemoprevence. Smyslem všech těchto opatření je dosáhnout detekce co nejmenšího nádoru, a tím zvýšit naději na jeho vyléčení.
Svébytnost problematiky karcinomu prsu mladých žen jistě opravňuje považovat karcinom prsu ve spojení s velmi mladým věkem za „orphan disease“, vyžadující zvláštní režim diagnostiky a léčby s centralizací, zvlášť v koincidenci s kojením a těhotenstvím. Proto vznikl Projekt 35, ve kterém je v současné době zaregistrováno kolem 500 pacientek z celé republiky.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. NAROD, SA. Breast cancer in young women. Nat Rev Clin Oncol, 2012, 9, p. 460–470.
2. BOYLE, P., HOWELL, A. The globalisation of breast cancer. Breast Cancer Res, 2010, 12(Suppl. 4), S7.
3. COLLINS, LC., et al. Pathologic features and molecular phenotype by patient age in a large cohort of young women with breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2012, 131, p. 1061–1066.
4. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and hormonal contraceptives: collaborative reanalysis of individual data on 53 297 women with breast cancer and 100 239 women without breast cancer from 54 epidemiological studies. Lancet, 1996, 347, p. 1713–1727.
5. TRICHOPOULOS, D., ADAMI, HO., EKBOM, A., et al. Early life events and conditions and breast cancer risk: from epidemiology to etiology. Int J Cancer, 2008, 122, p. 481–485.
6. LYONS, TR., SCHEDIN, PJ., BORGES, VF. Pregnancy and breast cancer: when they collide. J Mammary Gland Biol Neoplasia, 2009, 14, p. 87–98.
7. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Breast cancer and breastfeeding:collaborative reanalysis of individual data from 47 epidemiological studies in 30 countries,including 50302 women with breast cancer and 96973 women without the disease. Lancet, 2002, 360, p. 187–195.
8. ALTHUIS, MD., et al. Breast cancers among very young premenopausal women. Cancer Causes Control, 2003, 14, p. 151–160.
9. Collaborative Group on Hormonal Factors in Breast Cancer. Familial breast cancer: collaborative reanalysis of individual data from 52 epidemiological studies including 58,209 women with breast cancer and 101,986 women without the disease. Lancet, 2001, 358, p. 1389–1399.
10. LAND, CE., et al. Incidence of female breast cancer among atomic bomb survivors, Hiroshima and Nagasaki, 1950–1990. Radiat Res, 2003, 160, p. 707–717.
11. RONCKERS, CM., ERDMANN, CA., LAND, CE. Radiation and breast cancer: a review of current evidence. Breast Cancer Res, 2005, 7, p. 21–32.
12. BHARAT, A., AFT, RL., GAO, F., MARGENTHALER, JA. Patient and tumor characteristics associated with increased mortality in young women (
<
or =40 years) with breast cancer. J Surg Oncol, 2009, 100, p. 248–251.
13. AZIM, HA., et al. Elucidating prognosis and biology of breast cancer arising in young women using gene expression profiling. Clin Cancer Res, 2012, 18, p. 13431–13453. 14. XIONG, Q., et al. Female patients with breast carcinoma age 30 years and younger have a poor prognosis: the MD Anderson Cancer Center experience. Cancer, 2001, 92, p. 2523–2528.
15. ANDERS, CK., et al. Young age at diagnosis correlates with worse prognosis and defines a subset of breast cancers with shared patterns of gene expression. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 3324–3330.
16. De BOCK, GH., et al. Isolated loco-regional recurrence of breast cancer is more common in young patients and following breast conserving therapy: long-term results of European Organisation for Research and Treatment of Cancer studies. Eur J Cancer, 2006, 42, p. 351–356.
17. WAPNIR, IL., et al. Prognosis after ipsilateral breast tumor recurrence and locoregional recurrences in five National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project node-positive adjutant breast cancer trials. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 2028–2037. 18. HARTMAN, M., et al. Genetic implications of bilateral breast cancer: a population based cohort study. Lancet Oncol, 2005, 6, p. 377–382.
19. BEREK, JS., et al. Prophylactic and risk-reducing bilateral salpingo-oophorectomy: recommendations based on risk of ovarian cancer. Obstet Gynecol, 2010, 116, p. 733–743.
20. RENNERT, G., et al. Clinical outcomes of breast cancer in carriers of BRCA1 and BRCA2 mutations. N Engl J Med, 2007, 357, p. 115–123.
21. FREEDMAN, RA., PARTRIDGE, AH. Adjuvant therapies for very young women with early stage breast cancer. Breast, 201, 20(Suppl. 3), S146–S149.
22. THOMAS, DB., et al. Randomized trial of breast self-examination in Shanghai: final results. J Natl Cancer Inst, 2002, 94, p. 1445–1457.
23. PORT, ER., MONTGOMERY, LL., HEERDT, AS. Patient reluctance toward tamoxifen use for breast cancer primary prevention. Ann Surg Oncol, 2001, 8, p. 580–585.
24. JULIAN-REYNIER, CM., et al. Women’s attitudes toward preventive strategies for hereditary breast or ovarian carcinoma differ from one country to another: differences among English, French, and Canadian women. Cancer, 2001, 92, p. 959–968.
25. HARTMANN, S., REIMER, T., GERBER, B. Management of early invasive breast cancer in very young women (
<
35 years). Clin Breast Cancer, 2011, 11, p. 196–203.
e-mail: petra.tesarova@lf1.cuni.cz
O autorovi| Doc. MUDr. Petra Tesařová, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Onkologická klinika