Metastatický karcinom prsu je inkurabilní onemocnění. Systémová léčba prodlužuje přežití a zlepšuje kvalitu života nemocných. Preferována je léčba s minimální toxicitou, proto je hormonoterapie upřednostněna před podáním chemoterapie, kdykoliv je to možné. U HER2 pozitivního onemocnění zlepšuje výsledky podání cílené biologické léčby. Významným terapeutickým problémem je existence rezistence k podávané terapii. Péče o pacientky s diseminovaným onemocněním musí být komplexní, zahrnuje také léčbu komplikací a léčbu symptomatickou.
Klíčová slova
metastatický karcinom prsu * hormonoterapie * chemoterapie * HER 2 * antiangiogenní léčba Summary
Krasenska, M. Petrakova, K. Breast cancer - the basic algorithm of treatment of metastatic breast cancer Metastatic breast cancer is effectively incurable. Systemic treatment prolongs survival and enhances quality of life. Treatment associated with minimal toxicity is preferred, so the use of endocrine therapy is preferred to the use of cytotoxic therapy whenever it is reasonable. Patients with tumours that are HER2-positive may benefit from treatment with HER2 targeted therapy. Treatment resistance to standard regimens remains a therapeutic problem. All patients with metastatic breast cancer should be offered appropriate supportive and symptom-related interventions as a routine part of their care.
Key words
metastatic breast cancer * hormonal treatment * cytotoxic treatment * HER2 * agents targeting angiogenic pathways
Karcinom prsu je po nádorech kůže nejčastějším zhoubným nádorovým onemocněním žen, vzácně postihuje také muže. V Evropě od 90. let minulého století jeho incidence ročně narůstá o 1,5 %,(1), aktuálně je v České republice ročně nově diagnostikováno přibližně 7000 žen s tímto onemocněním, mortalita v posledních letech stagnuje, zčásti díky časnému záchytu onemocnění v rámci prováděného screeningu, zčásti díky adjuvantní systémové terapii. I tak zůstává nejčastější příčinou úmrtí žen na nádorové onemocnění.(2) Pouze u 5-10 % pacientek s karcinomem prsu zjistíme metastatické onemocnění v době diagnózy, přibližně pětina z nich přežívá pět let. Častější je vznik vzdálené diseminace později u pacientek, jejichž onemocnění bylo v úvodu zachyceno bez vzdálených metastáz. V závislosti na dalších prognostických faktorech relabuje přibližně 25-30 % pacientek s negativními axilárními uzlinami a 50-70 % pacientek s pozitivními axilárními uzlinami v době diagnózy.(1) V některých případech může k relapsu onemocnění dojít i po 20 letech od primární léčby. Metastatické onemocnění je zpravidla inkurabilní, dosažení kompletní remise podáním chemoterapie je vzácné. Medián přežití je 18-24 měsíců.(3) Záměr podání léčby je paliativní, s cílem zmírnění symptomů, dosažení stabilizace onemocnění, prodloužení doby do progrese a celkového přežití a také zlepšení kvality života.
Diagnostika
Nejčastější lokalizací vzdálených metastáz u karcinomu prsu bývají plíce, játra, kosti a mozek, ale postiženy mohou být také lymfatické uzliny, pleura, perikard, měkké tkáně včetně kůže, peritoneum nebo orgány malé pánve. V současné době není doložen význam rutinního screeningu vzdálených metastáz u pacientek s nádorem prsu po ukončené adjuvantní léčbě, nebylo prokázáno, že by tyto postupy prodlužovaly přežití. Přínos nových, přesnějších metod, jako je MRI, PET nebo PET/ CT pro časný záchyt metastatického onemocnění, je nutné ověřit klinickými studiemi. Na základě platných doporučení ESMO a NCCN(1,4) je třeba vyšetřit pacientku v případě symptomů vzbuzujících podezření na relaps onemocnění. Základem je fyzikální vyšetření, krevní testy - krevní obraz, základní biochemie, rentgenový snímek hrudníku, ultrasonografie břicha a scintigrafie skeletu, v určitých situacích je lépe zvážit CT vyšetření (computed tomography) nebo MRI (magnetic resonance imaging), event. vyšetření pozitronovou emisní tomografií (PET - positrone emission tomography) nebo vyšetření PET/CT (positrone emission tomography - computed tomography scan). Vyšetření mozku se doporučuje, pouze pokud jsou přítomny neurologické symptomy. V případě prvního relapsu je vhodné zvážit histologickou verifikaci léze, pokud je to klinicky možné, zejména pokud jde o lézi solitární. Kromě vyloučení případné benigní afekce jde také o ověření stavu exprese hormonálních receptorů - estrogenového receptoru ER (estrogen receptor), progesteronového receptoru PgR (progesterone receptor) a receptoru pro lidský růstový epidermální faktor 2 - HER2 (human epidermal growth receptor). Je možná diskordance mezi primárním tumorem a metastázami, v jedné studii byla u 40 % pacientů prokázána změna statusu hormonálních receptorů a u 8 % změna statusu HER2.(5)
Terapeutické možnosti
V léčbě metastatického karcinomu prsu - MBC (metastatic breast cancer) - se využívá několik léčebných modalit. V rámci systémové léčby jde o hormonoterapii, chemoterapii, cílenou, biologickou terapii, podání látek k prevenci kostních příhod, lokálně se uplatní radioterapie a chirurgická léčba. Významnou součástí komplexní péče o generalizované onemocnění je v případě potřeby také podpůrná a analgetická terapie, drenáž výpotků apod. Vzhledem k tomu, že jde o inkurabilní onemocnění, měla by být léčba personalizovaná. U konkrétní pacientky se rozhodujeme podle typu onemocnění (exprese ER, PgR, HER2), věku, resp. menopauzálního statusu, podle lokalizace a rozsahu postižení, přítomnosti symptomů, s ohledem na přidružená onemocnění a na základě preferencí nemocné po vysvětlení léčebných možností, očekávaného přínosu a nežádoucích účinků léčby. V některých případech může i diseminované onemocnění probíhat v řádu dlouhých měsíců až let při dobré kvalitě života a posouvá se tak spíše do roviny chronického onemocnění, které umožňuje pacientkám vést aktivní život. Protože však existuje pouze několik ověřených standardů léčby MBC, doporučuje se zařazovat nemocné, pokud je to možné, do prospektivních randomizovaných klinických studií.
HORMONOTERAPIE
Pro pacientky, jejichž nádor exprimuje ER a/nebo PgR, je iniciálně vhodnou léčbou hormonoterapie. Jde zejména o situaci limitovaného rozsahu diseminace, kostní a měkkotkáňové postižení. Překážkou nemusí být ani orgánové metastázy - jaterní nebo plicní, pokud je postižení klinicky asymptomatické a rozsah není velký. Hormonální receptory exprimuje přibližně 70 % karcinomů prsu. Hormonální léčba blokuje účinek estrogenu na nádorové buňky - buď zabráněním jeho navázání na specifické místo receptoru, nebo blokádou syntézy estrogenu. Předností hormonoterapie je příznivý profil nežádoucích účinků, nízká toxicita ve srovnání s chemoterapií. Ačkoliv optimální sekvence hormonální léčby není dosud jasná, podávají se zpravidla postupně jednotlivé látky až do vzniku kompletní hormonorezistence. Jejich přehled je v Tab. 1.
Hormonoterapie premenopauzálních žen
Preferovanou iniciální léčbou pro pacientky, které dosud nebyly léčeny antiestrogenem, je dle NCCN platných doporučení ovariální suprese LH-RH analogy (luteinizing hormone-releasing hormone agonists - goserelin) nebo ablace (chirurgická nebo radiační ovarektomie) a endokrinní léčba jako u postmenopauzálních žen. Možná je i léčba samotným tamoxifenem.
Hormonoterapie postmenopauzálních žen
V léčbě žen nepředléčených hormonoterapií nebo léčených před více než jedním rokem lze v první linii využít tamoxifen - selektivní modulátor estrogenových receptorů SERM (selective ER modulator), který ve studiích prokázal léčebnou odpověď kolem 40 %.(6) Další možností léčby první linie je podání inhibitoru aromatázy, který blokuje syntézu estrogenu z prekurzorových steroidů mimo ovariální tkáň. Je možné použít jak nesteroidní inhibitor (anastrozol, letrozol), tak steroidní inhibitor aromatázy (exemestan). Ve studiích prokázaly inhibitory aromatázy ve srovnání s tamoxifenem mírně lepší výsledky, analýza Cochrane review ukázala mírné zlepšení v parametru přežití (hazard ratio HR 0,90, 95% CI 0,84-0,97).(7) Dle NCCN(4) je možné v první linii léčby použít také fulvestrant, v Evropě je však schválen k podání až v další linii léčby po vyčerpání tamoxifenu a inhibitoru aromatázy. Fulvestrant působí jako čistý antagonista a down-regulátor estrogenového receptoru (jeho účinkem dochází ke snížení exprese ER nádorovou buňkou). Ve studii fáze II byl podáván ženám, jejichž onemocnění progredovalo na inhibitoru aromatázy. Dosáhl 14,3 % parciálních léčebných odpovědí a dalších 20,8 % pacientek mělo onemocnění stabilizováno po dobu nejméně 6 měsíců.(8) Ve studii fáze III byl ve stejné situaci srovnáván se steroidním inhibitorem aromatázy exemestanem, efektivita byla srovnatelná (klinický benefit 32,2 % v rameni s fulvestrantem, 31,5 % s exemestanem).(9) V obou studiích však ještě bylo použito nižší dávkování fulvestrantu 250 mg. Studie fáze III CONFIRM následně prokázala větší efektivitu fulvestrantu podávaného v dávce 500 mg v parametru doby do progrese (HR 0,80, 95 % CI, 0,68-0,94; p = 0,006) při nezhoršené toleranci léčby.(10) Poslední analýza prezentovaná na San Antonio Breast Cancer Symposium 2012 již prokázala prodloužení celkového přežití o 4,1 měsíce a redukci rizika úmrtí o 19 % ve prospěch vyšší dávky fulvestrantu.(11) V dalších liniích léčby lze podat progestiny (např. medroxyprogesteron acetát, megestrol acetát).
Rezistence k hormonoterapii
Terapeutickým problémem zůstává rezistence k podávané hormonoterapii, která je častá. Může jít o primární rezistenci nebo během léčby získanou sekundární rezistenci. V případě rezistence na tamoxifen mohou být důvodem ztráta exprese nebo funkce estrogenového receptoru nebo progesteronového receptoru, změny koregulačních proteinů ER, mutace nádorového supresoru p53, změna farmakokinetiky tamoxifenu, interference signálních drah receptorů růstových faktorů a ER.(12) Jedním z mechanismů je také aktivace signální dráhy mTOR (mammalian target of rapamycin). Několik klinických studií zkoumalo kombinaci inhibitoru aromatázy s inhibitorem dráhy mTOR s velmi povzbudivými výsledky. Randomizovaná studie fáze II TAMRAD zkoumala roli přidání everolimu, perorálního inhibitoru mTOR, k tamoxifenu ve srovnání s tamoxifenem samotným u žen s ER+ HER2 negativním MBC předléčených inhibitorem aromatázy. Po mediánu sledování 13 měsíců byl šestiměsíční klinický benefit zaznamenán ve 42,1 % v rameni se samotným tamoxifenem a v 61,1 % v rameni s kombinovanou léčbou, medián doby do progrese byl 4,5 měsíce vs. 8,5 měsíce. Riziko úmrtí bylo přidáním everolimu redukováno o 55 %. Nežádoucí účinky byly častější při kombinované terapii, šlo zejména o únavu, nevolnost, kožní vyrážku, stomatitidu, nechutenství a průjem.(13) Studie fáze III BOLERO-2 randomizovala postmenopauzální pacientky s ER+ HER2 negativním pokročilým karcinomem prsu, které progredovaly nebo recidivovaly během terapie nesteroidním inhibitorem aromatázy - buď k podání samotného exemestanu, nebo do kombinovaného ramene, kde byl k exemestanu přidán everolimus. Při nezávislé analýze byl medián doby do progrese 10,6 měsíce vs. 4,1 měsíce (HR 0,36; 95% CI, 0,27-0,47; p < 0,001). Statisticky významné prodloužení přežití v rameni s kombinovanou léčbou se však prokázat nepodařilo. Závažná toxicita byla častější v kombinovaném rameni, a to zejména stomatitida, dušnost, anémie, hyperglykémie, únava a neinfekční pneumonitida.(14) Everolimus je již pro tuto klinickou situaci v kombinaci s exemestanem registrován, nemá však dosud stanovenou úhradu. Tyto léčebné výsledky jsou v každém případě velmi povzbudivé a podporují myšlenku použití duální blokády signální dráhy k překonání rezistence k hormonální léčbě. V současné době probíhá řada klinických studií zkoumajících nová cílená terapeutika právě s tímto úmyslem.
CHEMOTERAPIE
Chemoterapie je významnou léčebnou modalitou v terapii MBC. Zvažujeme ji u pacientek s ER negativním onemocněním, onemocněním progredujícím na hormonoterapii, u symptomatických nemocných a v situacích, kdy potřebujeme dosáhnout rychlé redukce nádorové masy pro hrozící orgánové selhání z důvodu metastatického postižení (tzv. viscerální krize). Základními chemoterapeutiky užívanými v této indikaci jsou tradičně antracykliny (epirubicin a adriamycin), cyklofosfamid, 5-fluorouracil, metotrexát, platinové deriváty, od 90. let 20. století byla do terapie postupně zavedena nová chemoterapeutika, taxany (docetaxel, paklitaxel, nab-paklitaxel), capecitabin, gemcitabin a vinorelbin. Mohou být použita v monoterapii nebo v rámci kombinovaných režimů (Tab. 2). Jejich podání je zatíženo nežádoucími účinky, zejména alopecií, nevolností, myelotoxicitou, hepatotoxicitou, neurotoxicitou, průjmy, kožními změnami, artralgiemi a myalgiemi. Antracykliny jsou kardiotoxické, riziko pozdní kardiotoxicity (rozvoje chronického srdečního selhání) narůstá s kumulativní podanou dávkou, a proto je často jejich podání v léčbě metastatického onemocnění limitováno již dříve obdrženou adjuvantní léčbou. V případě většího rizika kardiotoxicity je možné zvážit aplikaci pegylovaného liposomálního doxorubicinu.
Kombinovaná chemoterapie poskytuje větší procento objektivních odpovědí a delší dobu do progrese onemocnění ve srovnání s monoterapií. Je však spojena s vyšší toxicitou a vliv na prodloužení přežití je bohužel malý.(15) Je proto možné užít jednotlivé účinné látky sekvenčně v monoterapii dle situace konkrétní pacientky a přidružených komorbidit. Není jasná ani optimální délka podání léčby, četné randomizované studie prokázaly, že chemoterapie podávaná bez přerušení do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity prodlužuje dobu do progrese, avšak neovlivňuje celkové přežití.(16, 17) Vysokodávkovaná chemoterapie podávaná pacientkám s metastatickým onemocněním byla zkoumána několika studiemi před 20 lety, ale neprokázala benefit, stejně tak dávkově denzní režimy se v terapii MBC nepoužívají. Podání více než tří linií paliativní chemoterapie by mělo být odůvodněno dobrým celkovým stavem pacientky a chemosenzitivitou, tedy dosažením odpovědi na předchozí linie léčby. Nejvyššího procenta objektivních odpovědí je dosaženo v první linii, v dalších liniích účinnost léčby klesá. Novou látkou s velmi nadějnými léčebnými výsledky a příznivým bezpečnostním profilem je eribulin (eribulin mesylát, Halaven). Jde o nový, netaxánový inhibitor mikrotubulů, který je indikován k podání u pacientek předléčených již minimálně dvěma liniemi chemoterapie pro metastatické onemocnění. Podává se v krátké nitrožilní infúzi v den 1 a den 8 v intervalu 21 dní. V randomizované studii fáze III EMBRACE byl podáván pacientkám předléčeným již minimálně dvěma liniemi chemoterapie pro MBC, které měly v rámci adjuvantní nebo paliativní léčby podán antracyklin a taxan.(18) Nemocné byly randomizovány v poměru 2 : 1 do ramene s eribulinem a ramene s léčbou dle volby lékaře. Doba do progrese byla delší v rameni s eribulinem, jednoleté přežití (OS - overall survival) bylo 53,9 % v rameni s eribulinem vs. 43,7 % v kontrolním rameni. Studii se podařilo prokázat statisticky signifikantní 19% redukci rizika úmrtí (p = 0,041), medián OS byl 13,12 vs. 10,65 měsíce při podání eribulinu ve srovnání se standardní léčbou, jako je capecitabin nebo vinorelbin. Vzhledem k těžké předléčenosti některých nemocných zařazených do této studie (medián počtu podaných linií byl 4) jde o pozoruhodný výsledek. Halaven je již pro tuto indikaci registrován a nově má stanovenu cenu a podmínky úhrady z veřejného zdravotního pojištění. Z nežádoucích účinků lze očekávat zejména neutropenii, anémii, alopecii, únavu a neurotoxicitu.
HER2 CÍLENÁ LÉČBA
HER2 receptor je součástí rodiny HER receptorů. Jeho aktivace navázáním ligandu iniciuje přenos signálu zvnějšku do jádra nádorové buňky, a tím se podílí na řízení zásadních procesů buněčné proliferace, migrace, přežití a diferenciace. Overexpresi HER2 nebo amplifikaci genu HER2 má celosvětově přibližně 15-20 % pacientek s karcinomem prsu, v České republice je výskyt nižší - kolem 13 %. Je spojena s nepříznivou prognózou, kratším celkovým přežitím a kratší dobou do progrese onemocnění.(19) Z HER2 cílené léčby profitují pacientky s prokázanou amplifikací HER2 genu metodou in situ hybridizace (nejčastěji fluorescenční in situ hybridizace, FISH) nebo 3+ IHC (imunohistochemie) pozitivitou. Díky HER2 cílené terapii se prognóza těchto pacientek výrazně zlepšila. V České republice jsou zatím dostupné k užití v běžné praxi trastuzumab a lapatinib, které mají platnou registraci a stanovenou úhradu. Nově byla v roce 2013 registrována další protilátka proti HER2 receptoru - pertuzumab (Perjeta), který již má nově od prosince 2013 stanovenou cenu, výši a podmínky úhrady, a během roku 2014 se čeká stanovení téhož u molekuly T-DM1 (trastuzumab-emtansin), schválené v listopadu 2013 Evropskou lékovou agenturou (EMA) pod obchodním názvem Kadcyla.
Trastuzumab
Trastuzumab je rekombinantní humanizovaná monoklonální protilátka proti receptoru 2 pro lidský epidermální růstový faktor (HER2). Ve studiích fáze II byl podáván v monoterapii předléčeným pacientkám s metastatickým, HER2 pozitivním onemocněním, kdy dosáhl objektivních odpovědí mezi 12 % až 26 %. Randomizované studie později ověřily zvýšení účinnosti trastuzumabu v kombinovaném podání s chemoterapií (paklitaxelem, docetaxelem, antracyklinem a cyklofosfamidem), v parametrech prodloužení doby do progrese, zvýšení procenta objektivních odpovědí (50 % vs. 32 %, p < 0,001) a celkového přežití (OS 25,1 vs. 20,3 měsíce, p = 0,046).(20, 21) Souběžné podání s antracyklinem není v praxi užíváno pro zvýšené riziko kardiotoxicity. Její výskyt při podání samotného trastuzumabu se udává kolem 5 %, léčba vyžaduje pravidelné kontroly echokardiografie v intervalu 3-4 měsíců. Pozdější studie prokázaly účinnost také dalších cytostatik v kombinaci s trastuzumabem, např. vinorelbinu, capecitabinu, gemcitabinu, cisplatiny. Von Minckwitz(22) ověřoval účinnost přidání capecitabinu k trastuzumabu v době progrese onemocnění léčeného trastuzumabem samotným nebo v kombinaci s chemoterapií. Podařilo se splnit primární cíl studie - prokázat prodloužení doby do progrese kombinovanou léčbou (5,6 měsíce monoterapie vs. 8,5 měsíce kombinovaná léčba, HR 0,71) i přes předčasně ukončený nábor pacientek po registraci lapatinibu, studie však neprokázala zlepšení přežití pacientek. Trastuzumab je v první linii ER+ HER2+ metastatického onemocnění možné podat u nemocných, pro které chemoterapie není vhodná, s hormonoterapií anastrozolem. Studie TAnDEM(23) prokázala zlepšení doby do progrese, bez zlepšení celkového přežití.
Klasicky se trastuzumab podává nitrožilní infúzí 1krát týdně nebo 1krát za tři týdny s nutností podání úvodní nasycovací dávky 8 mg/kg, resp. 4 mg/kg váhy, a následně potom udržovací dávky 6 mg/kg, resp. 2 mg/kg váhy. Novinkou je u již desetiletí ověřené molekuly trastuzumabu možnost subkutánního podání, jehož zavedení do běžné praxe se již očekává, cena a podmínky úhrady byly stanoveny koncem roku 2013. Trastuzumab byl navázán na rekombinantní lidskou hyaluronidázu, která umožní vstřebání léčiva z podkoží. Studiemi byla ověřena účinnost aplikace jednotné dávky 600 mg s. c. 1krát za tři týdny, bez nutnosti podání dávky nasycovací. Toto podání je pro pacientky komfortnější, aplikace nevyžaduje opakovaný žilní přístup a je časově úspornější - aplikace je možná během 2-5 minut. V rámci aktuálně probíhající adjuvantní studie se subkutánním trastuzumabem - SafeHer - se zkouší ve druhé kohortě nemocných jeho podání pomocí samoaplikátoru, což by do budoucna mohlo výrazně zlepšit kvalitu života pacientek s diseminovaným onemocněním při dlouhodobé léčbě trastuzumabem. Samoaplikátor by umožnil podání léku samotnou pacientkou, která by se tak mohla v případě potřeby vzdálit od své nemocnice na dobu delší než tří týdny.
Lapatinib
Lapatinib je reverzibilní inhibitor intracelulární tyrozinkinázové domény receptorů HER2 a HER1 (EGFR - epidermal growth factor receptor). Kompetitivní vazbou na nitrobuněčnou doménu receptoru brání autofosforylaci, a tím přenosu signálu dráhami MAPK a PI3K/AKT (Obr.). Vzhledem k malé velikosti molekuly lépe proniká přes hematoencefalickou bariéru, a tak může být jeho podání spojeno s potenciálně lepší kontrolou onemocnění v oblasti centrálního nervového systému (CNS). Podává se perorálně formou tablet v jedné denní dávce 1250 mg ráno, a to trvale do progrese onemocnění.
Lapatinib je účinný v monoterapii u pacientek rezistentních na trastuzumab, dosahuje však méně než 10 % objektivních odpovědí. Na základě randomizované studie z roku 2006(24) je možné podat lapatinib v kombinaci s capecitabinem ve 2. linii u nemocných s HER2+ metastatickým onemocněním progredujícím po léčbě zahrnující antracyklin, taxan a trastuzumab. Definitivní výsledky publikované Cameronem v roce 2008(25) prokázaly prodloužení mediánu doby do progrese 6,2 vs. 4,3 měsíce ve prospěch kombinované léčby proti samotnému capecitabinu, celková léčebná odpověď byla 23,7 % vs. 13,9 %. Klinický benefit (kompletní, parciální remise a stabilizované onemocnění po dobu nejméně 6 měsíců) mělo 29,3 % vs. 17,4 % léčených nemocných a byl pozorován trend ke zlepšení celkového přežití. Jeho prodloužení se studii nepodařilo prokázat, ale to může být ovlivněno cross-over designem studie, kdy byl lapatinib následně podán pacientkám, jež byly původně randomizovány do ramene se samotným capecitabinem. V této studii byl zaznamenán menší výskyt metastáz do CNS při podání kombinované léčby, rozdíl však nebyl statisticky signifikantní. Ve studii fáze II s limitovaným souborem 39 pacientek s mozkovými metastázami, které byly předléčené chemoterapií, trastuzumabem a radioterapií, zaznamenal lapatinib samotný jednu kompletní remisi, což představovalo 2,6 %, a sedm pacientek (18 %) mělo stabilizované onemocnění jak v CNS, tak mimo něj, po dobu minimálně 16 týdnů. Studie EGF30008 prokázala efektivitu kombinace lapatinibinu s inhibitorem aromatázy letrozolem v první linii ER+ HER2+ metastatického karcinomu prsu. Ve skupině HER2 pozitivních pacientek léčba letrozolem a lapatinibem ve srovnání s ramenem, kde byl podán letrozol s placebem, statisticky významně prodlužovala dobu do progrese onemocnění (8,2 měsíce vs. 3 měsíce, HR 0,71, 95% CI 0,53-0,96, p = 0,019). Kvalita života byla hodnocena jako velmi dobrá,(26) a tak je tuto kombinaci možné zvažovat u pacientek, pro které chemoterapie není z nějakého důvodu vhodná. Blackwell(27) následně prokázal lepší efektivitu a dobrou toleranci kombinované léčby lapatinibem a trastuzumabem ve srovnání se samotným lapatinibem u HER2+ onemocnění progredujícího při léčbě trastuzumabem (doba do progrese 8,1 vs. 12 týdnů). Duální blokáda dráhy se tak znovu ukazuje jako vhodná léčebná strategie.
REZISTENCE NA HER2 CÍLENOU TERAPII
Podobně jako u hormonoterapie, zůstává také u HER2 cílené léčby problémem existence jak primární, tak získané rezistence na podávanou léčbu, která se klinicky projeví progresí onemocnění. Přičinami mohou být ztráta nebo naopak zvýšená exprese HER2 receptoru, zvýšená exprese HER1 a HER3, zvýšená exprese ligandu HER1 receptoru TGF-alfa (transforming growth factor), zkrácená forma HER2 vzniklá odlomením extracelulární části receptoru, bránící navázání protilátky, nebo je příčina uvnitř nádorové buňky v signálních dráhách - např. mutace PI3KCA genu nebo ztráta PTEN způsobí konstitutivní aktivaci signální dráhy PI3K/Akt. Jaké jsou možné způsoby jejího překonání?
NOVINKY V HER2 CÍLENÉ TERAPII
Jak již bylo zmíněno výše, velkými očekáváními je provázeno uvedení dvou nových molekul do standardní léčby HER2+ metastatického onemocnění - pertuzumabu a T-DM1. Pertuzumab
Jde o rekombinantní humanizovanou monoklonální protilátku, která brání na ligandu závislé dimerizaci HER2 receptoru s následným spuštěním přenosu signálu dovnitř nádorové buňky. Váže se na jiný epitop HER2 receptoru než trastuzumab, jejich mechanismy účinku jsou navzájem komplementární. Pokud jsou tyto látky podány společně, mají větší protinádorový efekt, než pokud je každá z nich podána samostatně. Pertuzumab se podává jako nitrožilní infúze v jednotné nasycovací dávce 840 mg a dále 420 mg při dalších podáních 1krát za 21 dní.
Pertuzumab je společně s trastuzumabem a docetaxelem doporučen dle NCCN jako první linie léčby HER2+ MBC na základě randomizované, dvojitě zaslepené studie fáze III CLEOPATRA, která srovnávala účinnost a bezpečnost pertuzumabu přidaného k trastuzumabu a docetaxelu ve srovnání s léčbou trastuzumabem a docetaxelem.(28) Do studie bylo zařazeno 808 pacientek. Kombinovaná léčba s pertuzumabem prokázala statisticky významné prodloužení doby do progrese proti rameni bez pertuzumabu, medián nezávisle hodnocené doby do progrese byl 12,4 měsíce v kontrolní skupině a 18,5 měsíce ve skupině s pertuzumabem. Při mediánu sledování 30 měsíců bylo prokázáno statisticky významné prodloužení celkového přežití -37,6 měsíce v kontrolním rameni, v rameni s pertuzumabem nebyl medián přežití dosud dosažen, riziko úmrtí bylo podáním pertuzumabu redukováno o 34 % (HR 0,66, 95% CI, 0,52-0,84, p = 0,0008). Kvalita života se v obou ramenech nelišila, výskyt kardiotoxicity nebyl při podání pertuzumabu častější, nejčastějšími nežádoucími účinky byly průjem, vyrážka, mukozitida, febrilní neutropenie. Problémem studie je však to, že 90 % nemocných nebylo předléčeno adjuvantním trastuzumabem a přibližně 50 % z nich nebylo léčeno adjuvantní chemoterapií na bázi antracyklinu a taxanu - jde tedy o výsledky dnes již ne zcela typické kohorty nemocných.
T-DM1 (trastuzumab-emtansin)
Léčba druhé linie HER2+ onemocnění po selhání trastuzumabu není zcela jasná. Pokračování aplikace trastuzumabu s jiným cytostatikem je účinnější než podání samotné chemoterapie. Pokračování v cílené anti HER2 terapii po první progresi se jeví na základě dostupných dat jako smysluplné.
Trastuzumab-emtansin je konjugátem protilátky trastuzumabu a cytostatika (derivátu maytansinu), jehož samostatné podání bylo v minulosti testováno, ale pro velkou toxicitu zůstalo nevyužitelné. V případě konjugátu je cíleně dodáno pouze do nádorové buňky exprimující HER2 a je tak vysoce inovativní cílenou léčbou. Mezinárodní, multicentrická, randomizovaná studie EMILIA prokázala superioritu T-DM1 ve srovnání s lapatinibem a capecitabinem ve druhé linii HER2+ lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění progredujícího na léčbě trastuzumabem.(29) Léčba T-DM1 prokázal statisticky významné zlepšení v mediánu doby do progrese (9,6 měsíce vs. 6,4 měsíce) a celkového přežití, hazard ratio pro riziko úmrtí z jakékoliv příčiny bylo 0,62. Významná toxicita grade 3 a 4 byla častější v rameni s lapatinibem a capecitabinem. V rameni s T-DM1 byla častější trombocytopenie a elevace transamináz, v rameni s lapatinibem a capecitabinem byl častější průjem, nevolnost, zvracení a palmo-plantární erytrodysestézie. Panelem NCCN je T-DM1 preferovanou léčbou druhé linie HER2+ MBC po selhání režimu na bázi trastuzumabu. Podává se v nitrožilní infúzi v dávce 3,6 mg/kg váhy každé tři týdny. Čeká se na výsledky klinické studie fáze III MARIANNE, která v první linii léčby HER2+ MBC randomizovala pacientky buď k podání T-DM1, nebo T-DM1 plus pertuzumabu nebo trastuzumabu plus taxanu, a mohla by tak ukázat možný nový léčebný standard. Místo účinku popsaných molekul je souhrnně v Obr.
ANTIANGIOGENNÍ LÉČBA
Angiogeneze, tedy tvorba nových cév z cév již existujících, je u dospělého člověka vysoce regulovaným procesem, který je fyziologicky nutný pro hojení ran a procesy reprodukce (těhotenství, menstruační cyklus). Patofyziologicky se uplatňuje při některých chronických onemocněních, jako jsou revmatoidní artritida, diabetes mellitus, psoriáza. Je také zcela zásadní podmínkou nádorového růstu, schopnost tvořit cévy je získanou vlastností tumoru a významným krokem v procesu tumorogeneze. Může se tak stát také léčebným cílem. V léčbě karcinomu prsu se zkouší tyrozinkinázové inhibitory (sunitinib, sorafenib), inhibitory HSP90 (heat shock protein 90), na principu potlačení neoangiogeneze působí metronomická chemoterapie (v léčbě MBC je možné použít například perorální podání nízkých dávek cyklofosfamidu samotného nebo v kombinaci s metotrexátem), nejvíce zkušeností máme s bevacizumabem.
Jde o humanizovanou monoklonální protilátku proti vaskulárnímu endoteliálnímu růstovému faktoru. Brání navázání na jeho receptory na povrchu endoteliálních buněk, a tím inhibuje růst nádoru jak navozením regrese stávající cévní sítě, tak potlačením tvorby cév nových. U karcinomu prsu je indikován k podání u metastatického onemocnění v kombinaci s paklitaxelem nebo capecitabinem. Podává se formou nitrožilní infúze.
Jeho účinnost byla testována v několika klinických studiích. Ve studii E2100 byl podáván pacientkám s metastatickým onemocněním v první linii léčby paklitaxel v týdenním režimu samotný nebo v kombinaci s bevacizumabem. Studie prokázala výrazné prodloužení doby do progrese (11,8 vs. 5,9 měsíce, HR 0,60, p < 0,001) a zvýšené procento objektivních odpovědí v kombinovaném rameni (36,9 % vs. 21,2 %).(30) Stala se tak registrační studií pro podání bevacizumabu u karcinomu prsu. Podobně další studie kombinující bevacizumab s docetaxelem prokázala superioritu kombinované léčby v parametru doby do progrese. Prodloužení doby do progrese onemocnění prokázala také studie RIBBON-1, která kombinovala bevacizumab s capecitabinem, taxany (docetaxelem, nab-paklitaxelem) a antracykliny proti rameni se samotnou chemoterapií ve stejném složení. Žádné z uvedených studií se však nepodařilo prokázat prodloužení celkového přežití přidáním bevacizumabu k chemoterapii. Jeho podání může být provázeno hypertenzí, proteinurií, bolestmi hlavy, cerebrovaskulární ischémií, infekcí a krvácením ze sliznic. V registrační studii E2100(30) bylo dosaženo kombinovanou léčbou s aplikací bevacizumabu pozoruhodného prodloužení přežití bez progrese u pacientek předléčených v adjuvanci taxany (z 3,0 na 12,0 měsíce). Selhání bevacizumabu v parametru prodloužení přežití pacientek s diseminovaným onemocněním bylo rozsáhle diskutováno odbornou veřejností a úřady pro registraci léčiv. Schválení bevacizumabu pro léčbu MBC bylo nakonec v listopadu 2011 odvoláno americkou FDA (Food and Drug Administration), zatímco v Evropě je lék nadále možné podat.
TRIPLE NEGATIVNÍ KARCINOM PRSU (TRIPLE NEGATIVE BREAST CANCER, TNBC)
Tento výraz označuje podtyp karcinom prsu, který imunohistochemicky neexprimuje estrogenový receptor, progesteronový receptor ani HER2. Jde o heterogenní skupinu onemocnění, na základě profilů exprese genů je možné vyčlenit v rámci TNBC několik dalších subtypů. Představuje asi 15 % karcinomů prsu. Jeho biologické chování je agresivní, bývá spojen s nižším věkem pacientek v době diagnózy, vyšším gradem tumoru, časným relapsem a převážně viscerální diseminací (méně často diseminuje do kostí). Tento fenotyp bývá často nalézán u pacientek - nosiček mutace BRCA1 (breast cancer 1) genu, méně BRCA2 (breast cancer 2) genu. Onemocnění není citlivé k podání klasické hormonoterapie ani cílené HER2 terapie. Základním přístupem v léčbě diseminovaného TNBC je podání chemoterapie. Chemosenzitivita bývá vysvětlována funkcí somatického defektu v BRCA1 opravném mechanismu, který tento typ nádorových buněk činí citlivými k cytostatikům poškozujícím DNA - např. platinovým derivátům. V subanalýze studií s bevacizumabem (E2100, AVADO, RIBBON-1) byla u pacientek s triple negativním onemocněním zaznamenána delší doba do progrese v rameni s kombinovanou léčbou bevacizumabem a chemoterapií proti samotné chemoterapii (8,1 vs. 5,4 měsíce) a celkové přežití 18,9 vs. 17,5 měsíce.(31) Zkoumalo se také přidání cetuximabu k chemoterapii cisplatinou, které zvyšovalo procento objektivních odpovědí na léčbu. Jinými léčebnými cíli je nyní v rámci výzkumu tohoto onemocnění PI3K/mTOR dráha, abl/src, luminální androgenový receptor (podání antiandrogenní léčby, např. bicalutamid, enzalutamid), PARP inhibitory - poly(ADP-ribose)-polymerase inhibitors. Například iniparib, intravenózní PARP inhibitor, zlepšoval léčebnou odpověď, dobu do progrese a celkové přežití v randomizované studii fáze II, kde byl přidán k chemoterapii gemcitabinem a karboplatinou pacientkám s metastastatickým TNBC. Randomizovaná studie fáze III však nepotvrdila prodloužení přežití nemocných kombinovanou léčbou.(32) Zkoušeno je několik dalších PARP inhibitorů, které by mohly být úspěšnější u pacientek s metastatickým triple negativním onemocněním a mutací BRCA genu.
LÉKY MODIFIKUJÍCÍ KOSTNÍ METABOLISMUS
V případě evidentních kostních metastáz je indikováno podání léků k prevenci kostních zlomenin, kostní bolesti, míšní komprese a hyperkalcémie - tzv. skeletálních příhod (skeletal related events, SREs). V léčbě se používá bisfosfonát - kyselina zoledronová či ibandronát, nebo denosumab, humánní monoklonální protilátka proti RANK ligandu (receptor activator of NF?B). Denosumab ve srovnávací studii se zoledronátem prodlužoval dobu do první kostní příhody o 18 %, neovlivnil dobu do progrese onemocnění ani celkové přežití.(33) Kyselina zoledronová se podává v dávce 4 mg jako 15minutová žilní infúze 1krát za 3-4 týdny, denosumab 120 mg jako podkožní injekce 1krát za čtyři týdny. Z nežádoucích účinků se mohou objevit chřipkové příznaky s teplotami, únavou, bolestmi, aseptická osteonekróza čelisti (před zahájením léčby je nutné stomatologické vyšetření a sanace chrupu), u zoledronátu renální insuficience. Součástí léčby musí být suplementace vápníku v dávce 1200 až 1500 mg denně a vitamínu D3 400 až 800 IU denně. Současná data podporují podání léčby v délce dvou let, delší podání zřejmě pacientům prospívá, zejména pokud nemoc progreduje a riziko kostních příhod se tak zvyšuje, ale nebylo zkoumáno klinickými studiemi. V léčbě hyperkalcémie související s nádorovým onemocněním se uplatní bisfosfonáty a intravenózní hydratace.
Role chirurgické léčby a radioterapie v léčbě metastatického karcinomu prsu
Doporučenou léčbou diseminovaného onemocnění je léčba systémová, jak byla výše popsána. Chirurgie se může uplatnit jako paliativní léčba kožních exulcerací, krvácení, v rámci léčby hrozících nebo proběhlých patologických fraktur, míšních kompresí, neurochirurgický zákrok může být zvažován u solitárních nebo početně limitovaných mozkových metastáz. Alternativně se v těchto situacích zvažuje aplikace radioterapie, resp. stereotaktické radioterapie.
Retrospektivní studie ukázaly potenciální benefit kompletní resekce primárního tumoru u vybraných pacientek s diseminovým karcinomem prsu.(34) Jde zejména o pacientky s dosažením kompletní remise nebo velmi dobré odpovědi po úvodní systémové terapii. Retrospektivní data mohou být zkreslena tím, že jde o hodnocení výsledků selektované skupiny nemocných. Na otázku, jaký význam kompletní resekce primárního tumoru v této situaci má, by měly odpovědět aktuálně probíhající prospektivní randomizované studie.
Závěr
Diseminovaný karcinom prsu zůstává ve většině případů nevyléčitelným onemocněním. Podle oxfordské analýzy se však přežití pacientek za poslední dvě dekády zdvojnásobilo. U části pacientek jde díky moderní léčbě o chronicky léčitelné onemocnění s dobrou kvalitou života. Rostoucí poznání mechanismů procesu kancerogeneze, rezistence k léčbě a nacházení nových účinných látek tak naplňuje nemocné a jejich lékaře do budoucna nadějí, že se jejich šance na účinnou terapii ještě zlepší.
**
Tab. 1 Přehled hormonoterapie užívané v léčbě metastického
karcinomu prsu
Léková skupina Generický název léčiva
selektivní modulátory tamoxifen
estrogenového receptoru
LH-RH analoga goserelin
inhibitory aromatázy 3. generace
nesteroidní anastrozol, letrozol
steroidní exemestan
antiestrogen (down-regulátor ER) fulvestrant
progestiny medroxyprogesteronacetát,
megestrolacetát
LH-RH - luteinizing hormone-releasing hormone, ER - estrogenový receptor
Tab. 2 Přehled chemoterapie užívané v léčbě metastatického
karcinomu prsu
Monoterapie
doxorubicin
pegylovaný liposomální
doxorubicin
epirubicin
paklitaxel
docetaxel
nab-paklitaxel (Abraxane)
capecitabin (perorální)
vinorelbin (infúzní + perorální)
gemcitabin
cyklofosfamid
karboplatina
eribulin
Kombinované režimy
FAC (cyklofosfamid + doxorubicin + 5-fluorouracil)
FEC (cyklofosfamid + epirubicin + 5-fluorouracil)
AC (doxorubicin + cyklofosfamid)
EC (epirubicin + cyklofosfamid)
CMF (cyklofosfamid + metotrexát + 5-fluorouracil)
docetaxel + capecitabin
gemcitabin + paklitaxel
gemcitabin + karboplatina
paklitaxel + bevacizumab
xeloda + vinorelbin (perorální režim)
doxorubicin + paklitaxel
doxorubicin + docetaxel
vinorelbin + docetaxel
vinorelbin + epirubicin
cyklofosfamid + metotrexát (perorální léčba)
První linie HER2 pozitivního onemocnění
pertuzumab + trastuzumab + docetaxel
pertuzumab + trastuzumab + paclitaxel
trastuzumab + paklitaxel
trastuzumab + docetaxel
trastuzumab + vinorelbin
trastuzumab + capecitabin
Další linie HER2 pozitivního onemocnění
trastuzumab-emtansin (T-DM1)
trastuzumab + capecitabin
trastuzumab + jiná chemoterapie
trastuzumab + lapatinib
Podpořeno MZ-ČR-RVO (MOÚ, 00209805). Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autorky nespolupracovaly s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. CARDOSO, F., HARBECK, N., FALLOWFIELD, L. et al. Locally recurrent or metastatic breast cancer: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl. 7), p. 11-19.
2. ÚZIS. Novotvary 2008 ČR. Dostupné online na www.svod.cz.
3. ER, O., FRYE, DK., KAU, SW., et al. Clinical course of breast cancer patients with metastastases limited to the liver treated with chemotherapy. Cancer J, 2008, 141, p. 62-68.
4. NCCN Practice Guidelines In Oncology. National Comprehensive Cancer Network (online), http://www.nccn.org/professionals/physicians_gls/PDF/breast.pdf, verze 3/2013.
5. SIMMONS, C., MILLER, N., GEDDIE, W., et al. Does confirmatory tumor biopsy alter the management of breast cancer patients with distant metastases? Ann Oncol, 2009, 20, p. 1499-1504.
6. PETRU, E., SCMÄHL, D. On the role of additive hormone monotherapy with tamoxifen, medroxyprogesterone acetate and aminoglutethimide, in advanced breast cancer. Klin Wochenschr, 1987, 65, p. 959-966.
7. GIBSON, L., LAWRENCE, D., DAWSON, C., et al. Aromatase inhibitors for treatment of advanced breast cancer in postmenopausal women. Cochrane Database Syst Rev, 2009.
8. INGLE, JN., SUMAN, VJ., ROWLAND, KM., et al. Fulvestrant in women with advanced breast cancer after progression on prior aromatase inhibitor therapy: North Central Cancer Treatment Group Trial N0032. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 1052-1056.
9. CHIA, S., GRADISHAR, W., MAURIAC, L., et al. Double-blind, randomized placebo controlled trial of fulvestrant compared with exemestane after prior nonsteroidal aromatase inhibitor therapy in postmenopausal women with hormone receptor-positive, advanced breast cancer: results from EFECT. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1664-1670.
10. DI LEO, A., JERUSALEM, G., PETRUZELKA, L., et al. CONFIRM: a phase III, randomized, parallel-group trial comparing fulvestrant 250 mg vs fulvestrant 500 mg in postmenopausal women with estrogen receptor-positive advanced breast cancer. Program and abstracts of the 32nd Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 9-13, 2009; San Antonio, Texas. Abstract 25.
11. DI LEO, A., JERUSALEM, G., PETRUZELKA, L., et al. Final analysis of overall survival for the Phase III CONFIRM trial: fulvestrant 500 mg versus 250 mg. Program and abstracts of the 34th Annual San Antonio Breast Cancer Symposium; December 4-8, 2012; San Antonio, Texas. Abstract S1-4.
12. PETRÁKOVÁ, K., NENUTIL, R., GRELL, P., et al. Mechanizmy rezistence na tamoxifen. Klin Onkol, 2007, 6, s. 369-376.
13. BACHELOT, T., BOURIER, M., CROPET, C., et al. TAMRAD: A GINECO randomized phase II trial of everolimus in combination with tamoxifen versus tamoxifen alone in patients (pts) with hormone-receptor positive, HER2 negative metastatic breast Cancer (MBC) with prior exposure to aromatase inhibitors (AI), abstract, Cancer Res, 2010, 70(24Supplement), abstract S1-6.
14. BASELGA, J., CAMPONE, M., PICCART, M., et al. Everolimus in postmenopausal hormone-receptor-positive advanced breast cancer. N Eng J Med, 2012, 366, p. 520-529.
15. CARRICK, S., PARKER, S., WILCKEN, N., et al. Single agent versus combination chemotherapy for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev, 2005.
16. MUSS, HB., CASE, LD., RICHARDS, F., et al. Interrupted versus continuous chemotherapy in patients with metastatic breast cancer. The Piedmont Oncology Association. N Engl J Med, 1991, 325, p. 1342-1348.
17. GENNARI, A., STOCKLER, M., PUNTONI, M. et al. Duration of chemotherapy for metastatic breast cancer: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 2144-2149.
18. CORTES, J., O'SHAUGHNESSY, J., LOESCH, D., et al. Eribulin monotherapy versus treatment of physician’s choice in patients with metastatic breast cancer (EMBRACE): a phase 3 open-label randomized study. Lancet 2011, 377, p. 914-923.
19. SLAMON, DJ., CLARK, GM., WONG, SG. et al. Human breast cancer: correlation of relace and survival with amplification of the HER-2/neu oncogene. Science, 1987, 235, p. 177-182.
20. SLAMON, DJ., LEYLAND-JONES, B., SHAK, S. et al. Use of chemotherapy plus a monoclonal antibody against HER2 for metastatic breast cancer that overexpresses HER2. N Engl J Med, 2001, 344, p. 783-792.
21. MARTY, M., COGNETTI, F., MARANINCHI, D., et al. Randomized phase II trial of the efficacy and safety of trastuzumab combined with docetaxel in patients with human epidermal growth factor receptor 2-positive metastatic breast cancer administered as first-line treastment: the M77001 study group. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4265-4274.
22. VON MINCKWITZ, G., ZIELINSKI, C., MAARTEENSE, E., et al. Capecitabine vs. capecitabine + trastuzumab in patients with HER2-positive metastatic breast cancer progressing during trastuzumab treatment: The TBP phase III study (CGB 26/BIG305). J Clin Oncol, 2008, 15(Suppl.), p. 1025.
23. KAUFMAN, B., MACKEY, JR., CLEMENS, MR., et al. Trastuzumab plus anastrozole versus anastrozol alone for the treatment of postmenopausal women with human epidermal growth factor receptor 2-positive, hormone receptor-positive metastatic breast cancer: result from the randomized phase III TAnDEM study. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 5529-5537.
24. GEYER, CE., FORSTER, J., et al. Lapatinib plus capecitabine for HER2-positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2006, 355, p. 2733-2743.
25. CAMERON, D., CASEY, M., PRESS, M., et al. A phase III randomized comparison of lapatinib plus capecitabine versus capecitabine alone in women with advanced breast cancer that has progressed on trastuzumab: updated efficacy and biomarker analyses. Breast Cancer Res Treat, 2008, 112, p. 533-543.
26. SHERRIL., B., et al. Quality of life in hormone receptor-positive HER2+ metastatic breast cancer patients during treatment with letrozole alone or in combination with lapatinib. The Oncologist, 2010, 15, p. 944-953.
27. BLACKWELL, K., et al. Randomized study of lapatinib alone or in combination with trastuzumab in women with ErbB2-positive, trastuzumab-refractory metastatic breast cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 1124-1130.
28. BASELGA, J., CORTES, J., KIM, SB., et al. Pertuzumab plus trastuzumab plus docetaxel for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2012, 366, p. 109-119.
29. VERMA, S., MILES, D., GIANNI, L., et al. Trastuzumab emtansine for HER2 positive advanced breast cancer. N Engl J Med, 2012, 367, p. 1783-1791.
30. MILLER, K., WANG, M., GRALOW, J., et al. Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breast cancer. N Engl J Med, 2007, 357, p. 2666-2676.
31. MILES, DW., DIERAS, V., CORTES, J., et al. First-line bevacizumab in combination with chemotherapy for HER2-negative metastatic breast cancer: pooled and subgroup analyses of data from 2447 patients. Ann Oncol, 2013, 24, p. 2773-2780.
32. O’SHAUGHNESSY, J., SCHWARTZBERG, LS., DANSO, MA., et al. A randomized phase III study of iniparib (BSI-201) in combination with gemcitabine/carboplatin (G/C) in metastatic triple-negative breast cancer (TNBC). Program and abstracts of the 2011 American Society of Clinical Oncology Annual Meeting; June 3-7, 2011; Chicago, Illinois. Abstract 1007.
33. STOPECK, AT., LIPTON, A., BODY, JJ., et al. Denosumab compared with zoledronic acid for the treaatment of bone metastases in patients with advanced breast cancer. A randomized, double-blind study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 5132-5139.
34. KHAN, SA., STEWART, AK, MORROW, M., et al. Does aggressive local therapy improve survival in metastatic breast cancer? Surgery, 2002, 132, p. 620-626.
O autorovi| MUDr. Marta Krásenská, MUDr. Katarína Petráková, Ph. D. Masarykův onkologický ústav, Klinika komplexní onkologické péče e-mail: krasenska@mou.cz
Obr. Schéma rodiny HER- receptorů, hlavních signálních drah ovlivňujících buněčnou proliferaci, apoptózu a angiogenezi a místa zásahu cílené terapie EGFR - receptor pro epidermální růstový faktor, HER - receptor pro lidský epidermální růstový faktor, VEGFR - receptor pro vaskulární endoteliální růstový faktor, PDGFR - receptor pro destičkový růstový faktor, VEGF - vaskulární endoteliální růstový faktor, PI3K - fosfatidylinositol-3-kináza, PIP2 - fosfatidylinositol-bisfosfonát, PIP3 - fosfatidylinositol-trifosfát, Akt - proteináza B, m-TOR - mammalian target of rapamycin, PTEN- phosphatase and TENsin homologue, MAPK - mitogenem aktivovaná proteinkináza, TDM1 - trastuzumab-emtasin
R