Mikroalbuminurie je u pacientů s diabetem signálem incipientní diabetické nefropatie. Včasná diagnostika incipientní diabetické nefropatie (mikroalbuminurie) je nutná pro snížení incidence renálního selhání, resp. manifestní diabetické nefropatie. Účinná léčba snižuje rychlost úbytku ledvinných funkcí na polovinu. Lékem první volby jsou blokátory AT1-receptorů a ACE-inhibitory.
Klíčová slova
diabetes mellitus • albuminurie • diabetická nefropatie
U zdravé osoby se bílkoviny vyskytují v moči pouze v minimálním množství. Molekula albuminu odpovídá velikosti pórů v glomerulární membráně, proto se u zdravých osob prakticky nefiltruje. Pokud se albumin dostává do primárního ultrafiltrátu, je zpětně resorbován v tubulech. Za normálních okolností se proto do moči dostávají pouze stopová množství albuminu. Již malé změny, resp. poškození glomerulární filtrační bariéry, způsobují zvýšení albuminu v moči.
Klasický popis rozvoje diabetické nefropatie postuloval Mogensen.(1) Definoval jednotlivá stadia, vývoj glomerulární filtrace ve vztahu k postupně narůstající proteinurii, poukázal na význam prvního klinicky manifestního příznaku – mikroalbuminurie.
Albuminurie
Množství albuminu v moči je u zdravých osob minimální (do 3 mg/24 hodin). Kolísá podle různých okolností, zvyšuje se zejména intenzívní fyzickou námahou. V běžné populaci najdeme při vyšetření spojitou množinu hodnot albuminurie. Z této množiny hodnot vyčleňujeme tzv. mikroalbuminurii (předpona mikro- znamená malé množství, ne malý albumin), která je definována arbitrárně stanoveným rozmezím.
Pod pojmem mikroalbuminurie se rozumí patologicky zvýšené množství albuminu v moči, které je definováno jako vylučování albuminu v množství mezi 30–300 mg/24 h (20–200 µg/min). Tomuto rozmezí odpovídá jednorázové stanovení poměru albumin/kreatinin v ranním vzorku moči 2,5–25 mg/mmol.
Jak bylo uvedeno, zvýšené množství albuminu v moči ještě v okamžiku, kdy celková proteinurie byla negativní (pod dolním limitem stanovení běžnými metodami pro vyšetření bílkoviny v moči), bylo identifikováno jako typický příznak incipientní diabetické nefropatie. Posléze bylo prokázáno, že albuminurie koreluje s rizikem kardiovaskulárních komplikací, mortalitou, a to nejen u pacientů s diabetes mellitus. V tomto smyslu je v současné době přijímána albuminurie jako základní ukazatel kardiovaskulárního rizika. Je parametrem signalizujícím tzv. endoteliální dysfunkci. Jestliže riziko hypertenze a kardiovaskulárních komplikací se zvyšuje kontinuálně se vzrůstající albuminurií, riziko progrese do proteinurie a selhání ledvin u pacientů se obvykle vztahuje k rozmezí albuminurie, které se označuje jako mikroalbuminurie (incipientní diabetická nefropatie).
Mikroalbuminurie a diabetická nefropatie
Diabetická nefropatie je specifická komplikace diabetu, její vznik je vázán na základní příznak diabetu – přítomnost hyperglykémie. Původní dělení Mogensena se užívá dodnes, i když je spíše vhodnou didaktickou pomůckou než definicí aplikovatelnou u každého pacienta.
Pro manifestující se diabetickou nefropatii je charakteristická přítomnost albuminu/bílkoviny v moči, hypertenze a progresivní úbytek funkce ledvin. Na základě vyšetření albuminurie, proteinurie a glomerulární filtrace (GFR) rozlišujeme jednotlivá klinická stadia, typicky toto dělení platí pro pacienty s diabetem 1. typu:
• Stadium funkčních změn, také stadium hyperfunkčně-hypertrofické, odpovídá iniciální hyperglykémii při manifestaci hyperglykémie.
• Latentní stadium, s již normální hodnotou GFR a fyziologickým nálezem v moči. Albuminurie je normální.
• Stadium incipientní diabetické nefropatie, je definováno přítomností mikroalbuminurie. Bývá již často přítomno mírné zvýšení krevního tlaku či přímo hypertenze, typicky jsou přítomny ostatní diabetické mikrovaskulární komplikace (především retinopatie).
• Stadium manifestní diabetické nefropatie, pro nějž je typická již přítomnost proteinurie nad 0,3 g/24 h, zprvu ještě s normální hodnotou glomerulární filtrace, ale později s různým stupněm renální insuficience, nejčastěji s hypertenzí a nálezem dalších mikro- i makrovaskulárních komplikací.
• Stadium selhání ledvin s nutností náhrady funkce ledvin či transplantací.
U nemocných s diabetem se může vyvinout renální selhání jako důsledek typické diabetické nefropatie (DN), stejně jako důsledek jiných komplikujících stavů (glomerulonefritida, nefroskleróza, chronická intersticiální nefritida apod.), proto je nutno u nemocných vždy kontrolovat nejen nález v moči, ale také funkci ledvin. U diabetiků 2. typu vyšších věkových skupin je úzká souvislost s rizikem kardiovaskulárních chorob a komplikací, pro přítomnou aterosklerózu se často kombinuje v etiologii diabetické nefropatie s tzv. vaskulární nefropatií. Z tohoto pohledu je albuminurie a proteinurie u pacientů s diabetem 2. typu zejména kritickým signálem kardiovaskulárního rizika, u diabetiků 1. typu je signálem zejména rizika selhání ledvin.(2) U osob vyšších věkových skupin je přítomna proteinurie ve vysokém procentu případů, aniž by všichni nutně museli být diabetiky. Průměrná prevalence proteinurie je v běžné populaci (někdy zahrnována společně s mikroalbuminurií) nad 50 let okolo 5–10 %. Osoba s diabetem a proteinurií tedy nemusí mít jednoznačně také DN, může jít dokonce i o náhodnou koincidenci dvou onemocnění.(3, 4) Z dostupných údajů lze odhadnout, že u 2–3 % pacientů s diabetem, kteří mají proteinurii, je přítomna glomerulonefritida, a přibližně u 11 % pacientů, kteří mají diabetes s proteinurií, bude příčinou tohoto nálezu chronická intersticiální nefritida. Znamená to, že každý desátý či devátý pacient s diabetem, u něhož je tzv. diagnostikována DN, protože má proteinurii, ve skutečnosti DN netrpí – příčinou je jiné onemocnění ledvin. Současně, při takto vysoké prevalenci, musí část pacientů s proteinurií a diabetem nutně mít koincidující DN a jiné onemocnění. V takovémto případě je velmi obtížené rozhodnout, role které nemoci je významnější z hlediska postižení ledvinných funkcí. Tato skutečnost je hlavním důvodem pro užívání souhrnného názvu diabetické onemocnění ledvin.
Prevalence mikroalbuminurie u pacientů s diabetem
Přítomnost DN/diabetického onemocnění ledvin lze pro potřeby epidemiologického šetření hodnotit podle přítomnosti albuminurie, resp. proteinurie nebo podle stanovení glomerulární filtrace. Za tímto účelem se v současnosti používá vypočtená glomerulární filtrace (eGFR), obvykle podle vzorce MDRD (Modification of Diet in Renal Disease).(5) Je zřejmé, že oba tyto údaje nepodávají stejnou informaci. V roce 2010 byla na kongresu EASD uveřejněna práce, která analyzovala národní registr pacientů s diabetem 2. typu. Ze 62 621 osob s diabetes mellitus 2. typu mělo renální insuficienci 9308 pacientů (GFR pod 60 ml/min). Z tohoto množství bylo 58 % pacientů s normální albuminurií.(6) Až 60 % nemocných se podle této práce dostává do stadia renální insuficience bez jakékoliv možnosti intenzívního ovlivnění procesu, pokud by u pacientů s diabetem 2. typu byly vyšetřovány pouze albuminurie nebo proteinurie bez stanovení koncentrace kreatininu v séru.
V České republice byla ještě na počátku minulého desetiletí vyšetřována albuminurie pouze u pacientů s diabetes mellitus 1. typu (epidemiologická studie prof. Škrhy). Analýza dat z databáze VZP ukázala, že v r. 2007 bylo vyšetření mikroalbuminurie provedeno u 9,1 % osob z celkového počtu 629 537 osob, které byly identifikovány jako diabetici. S rostoucím povědomím o významu stanovení mikroalbuminurie a zvýšeném počtu vyšetření u pacientů s diabetes mellitus 2. typu je zřejmé, že bude vzrůstat počet nemocných s diagnostikovanou DN. Podle dat ÚZIS bylo k 31. 12. 2012 v ČR 97 133 pacientů s DN (66 522 v r. 2005), z toho 35 279 s přítomnou renální insuficiencí.
Nejkomplexnější výsledky prevalence DN přinesl projekt IDN Micro, prezentovaný na Diabetologickém kongresu Luhačovice 2013. V projektu bylo vyšetřeno 2024 pacientů s diabetem do 65 let věku. Medián délky trvání diabetu byl 6,0 roku, medián indexu tělesné hmotnosti BMI 30,7 kg/m2, medián kreatininu 74,9 µmol/l, medián HbA1c 5,45 %, medián krevního tlaku 132/80 mmHg, medián LDL 2,76 mmol/l. Z celého souboru bylo 1888 pacientů s diabetes mellitus 2. typu. Pozitivní mikroalbuminurie byla nalezena u 19,96 % vyšetřených (24,24 % diabetiků 1. typu, 19,16 diabetiků 2. typu). Pozitivní proteinurie byla nalezena u 11,36 % osob (17,78 % diabetiků 1. typu, 10,21 % diabetiků 2. typu). Glomerulární filtrace byla stanovena výpočtem (MDRD), normální hodnota u 44,7 %, mírné snížení (GFR 1,0–1,49 ml/s) u 46,7 %, střední (GFR 0,5 – 0,99 ml/s) u 7,7 %, závažné (GFR < 0,5 ml/s) u 0,7 %, hemodialýza u 0,2 % (Obr.). Medián trvání diabetu byl u pacientů s negativní mikroalbuminurií pět let, u pacientů s pozitivní mikroalbuminurií sedm let a u pacientů s proteinurií 11 let. Podle výsledků tohoto projektu bylo ve věku do 65 let pouze 1,43 % pacientů s proteinurií subglomerulární etiologie.
Možnosti farmakologického ovlivnění mikroalbuminurie
Mikroalbuminurie koreluje u většiny s eGFR. K jejímu snížení bylo zkoušeno mnoho farmakologických intervencí. Prevencí vzniku mikroalbuminurie je důsledná kompenzace diabetu, krevní tlak nižší než 130/80 mmHg. Podle některých studií je možno uzavřít, že významný vliv na riziko vzniku a progrese poškození ledvin u pacientů s diabetes mellitus má z antidiabetik gliklazid MR (studie ADVANCE), snížení rizika vzniku albuminurie bylo prokázáno pro perindopril (studie ADVANCE), ramipril (studie HOPE a BENEDICT), velmi dobré výsledky byly dosaženy s telmisartanem.
V případě, že se manifestuje mikroalbuminurie, jsou u nemocného s diabetes mellitus 1. typu(7) postupem volby těsná kompenzace a ACE-inhibitory (nejsou-li snášeny, pak sartany). Cílem je dosažení co nejnižšího krevního tlaku, který pacient bezpečně toleruje. U pacientů s diabetes mellitus 2. typu je k dispozici více důkazů pro sartany.
Úspěšnost léčby lze hodnotit pomocí objemu albuminurie, resp. proteinurie. Ten poměrně těsně koreluje s glomerulární filtrací. Výškou či objemem albuminurie/proteinurie je proto možné se orientačně řídit při běžném posuzování efektivity zavedené léčby.
Podmínkou pro včasnou intervenci je pravidelné vyšetření močové biochemie a sedimentu, pravidelné každoroční vyšetření albuminurie (u osob do 65–70 let věku), pravidelné vyšetření kreatininu a odhad glomerulární filtrace výpočtem.(8) Pro léčbu diabetu ve fázi renálního selhávání je třeba zohlednit farmakokinetiku a povolené indikace podle SPC.
Klinický význam mikroalbuminurie
U pacientů s diabetem je mikroalbuminurie ukazatelem kardiovaskulárního rizika a podmínkou stanovení diagnózy incipientní diabetické nefropatie. Taktéž je rizikovým faktorem rozvoje selhání ledvin. U pacientů bez diabetu je mikroalbuminurie ukazatelem kardiovaskulárního rizika, signalizuje přítomnost endoteliální dysfunkce.
Závěr
Albuminurie je parametrem kardiovaskulárního rizika u osob s diabetem i bez diabetu. U pacientů s diabetem je mikroalbuminurie signálem incipientní diabetické nefropatie (DN). Podle údajů, které jsou k dispozici, se během života DN vyvine u 25–45 % diabetiků 1. typu, neléčená progreduje nezadržitelně v ledvinové selhání.(9) DN je dnes u dlouhodobě dialyzovaných nemocných příčinou selhání ledvin ve 20–40 % a podle světových statistik je jednou z nejčastějších příčin selhání ledvin.(3) Manifestní DN vzniká primárně jako důsledek hyperglykémie v terénu genetické predispozice. Její progrese do renálního selhání je v prvé řadě determinována výškou krevního tlaku. Účinná léčba snižuje rychlost úbytku ledvinných funkcí na polovinu. Lékem první volby jsou blokátory AT1-receptorů a ACE-inhibitory. Pro snížení incidence renálního selhání, resp. manifestní DN je nutná včasná diagnostika incipientní DN (mikroalbuminurie).
Současná medicína umožňuje předejít u většiny pacientů poškození ledvin, a pokud se již vyvine, pak progresi poškození výrazně omezit. Tyto možnosti je možno využít pouze tehdy, je-li DN/diabetické onemocnění ledvin zavčasu diagnostikováno.
Pro klinickou praxi
• Mikroalbuminurie je markerem endoteliální dysfunkce, známkou zvýšeného kardiovaskulárního rizika.
• Mikroalbuminurie je u pacientů s diabetem ekvivalentem incipientní diabetické nefropatie.
• U pacientů s diabetem je při pozitivitě mikroalbuminurie nutno vyvinout snahu o nejtěsnější kompenzaci diabetu, do léčby hypertenze přidat (pokud nejsou) léky ovlivňující renin-angiotenzinový systém, důsledně intervenovat všechny kardiovaskulární rizikové faktory.
• U pacientů bez diabetu je nutno intenzívně intervenovat kardiovaskulární rizikové faktory.
Prohlášení: autor v souvislosti s tíématem v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. MOGENSEN, CE., CHRISTENSEN, CK., VITTINGHUS, E. The stages in diabetic renal disease. With emphasis on the stage of incipient diabetic nephropathy. Diabetes, 1983, 32(Suppl. 2), p. 64–78.
2. BAKRIS, GL. Recognition, pathogenesis, and treatment of different stages of nephropathy in patients with type 2 diabetes mellitus. Mayo Clin Proc, 2011, 86, p. 444–456. 3. De BOER, IH., et al. Temporal trends in the prevalence of diabetic kidney disease in the United States. JAMA, 2011, 305, p. 2532–2539.
4. AHN, SH., SUSZTAK, K. Getting a notch closer to understanding diabetic kidney disease. Diabetes, 2010, 59, p. 1865–1867.
5. SILVEIRO, SP., et al. Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) equation pronouncedly underestimates glomerular filtration rate in type 2 diabetes. Diabetes Care, 2011, 34, p. 2353–2355.
6. SVENSSON, MK., et al. Diabetologia, 2010, 53(Suppl. 1), S473.
7. http://www.diab.cz/dokumenty/standard_dm1_12.pdf 8. http://www.diab.cz/dokumenty/standard_ledviny_12.pdf 9. WARRAM, JH., et al. Progression of microalbuminuria to proteinuria in type 1 diabetes: nonlinear relationship with hyperglycemia. Diabetes, 2000, 49, p. 94–100. e-mail: milan.kvapil@fnmotol.cz
Summary
Kvapil, M. The clinical significance of diagnosing microalbuminuria Microalbuminuria is, in patients with diabetes, a signal of incipient diabetic nephropathy. It is important to diagnose incipient diabetic nephropathy (microalbuminuria) as early as possible, in order to lower the incidence of renal failure, or manifest diabetic nephropathy. Contemporary medicine enables us to prevent or significantly limit the damage to the kidneys.
Key words
diabetes mellitus • albuminuria • diabetic nephropathy
O autorovi| Prof. MUDr. Milan Kvapil, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Interní klinika
Obr. Prevalence snížené glomerulární filtrace u pacientů s diabetem do 65 let v projektu IDN Micro (bližší v textu). Glomerulární filtrace byla stanovena výpočtem (MDRD); GF norma = normální hodnota, RI mírná = GFR 1,0–1,49 ml/s, RI střední = GFR 0,5–0,99 ml/s, RI závažná = GFR < 0,5 ml/s, selhání = hemodialýza
R