U nemocných s diabetem je vyšší riziko rozvoje kognitivní poruchy. Kognitivní dysfunkce při diabetu zahrnují poruchy exekutivních funkcí, verbální paměti, pozornosti a psychomotorických schopností. Věk, délka onemocnění diabetem a mikrovaskulární a makrovaskulární komplikace diabetu jsou považovány za hlavní rizikové faktory rozvoje kognitivního postižení při diabetu. Diabetes mellitus zvyšuje riziko onemocnění demencí (vaskulární i neurodegenerativní). Urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Odhaduje se, že diabetes mellitus 2. typu nebo narušení glycidového metabolismu se mohou vyskytovat až v 80 % u nemocných s Alzheimerovou chorobou. Kognitivní dysfunkce je spojena se sníženou schopností o sebe pečovat a sníženou adherencí k antidiabetické léčbě.
Klíčová slova diabetes mellitus • kognice • demence Summary
Tuma, I. Cognitive deficit and diabetes mellitus Patients with diabetes are at increased risk of developing cognitive impairments. Cognitive dysfunction comprises impairments of executive functions, verbal memory, attention, and psychomotoric efficiency. Age, the duration for which the patient had diabetes, and coexistent microvascular and macrovascular complications are considered to be the main risk factors of cognitive impairment in diabetic patients. Diabetes mellitus increases the risk of dementia (vascular and/or neurodegenerative). Diabetes also accelerates the progression from mild cognitive impairment to dementia. It has been estimated that type 2 diabetes or impaired glucose metabolism might be present in up to 80% of patients with Alzheimer disease. The cognitive dysfunction is associated with worsened diabetic self-care ability and decreased compliance with antidiabetic treatment.
Key words diabetes mellitus • cognition • dementia
Metabolické a cévní poruchy při diabetes mellitus jsou rizikovými faktory kognitivní dysfunkce, zvláště mezi staršími lidmi. et al.(1) v populační studii potvrdili, že kognitivní deficit ve starším věku (nad 70 let) souvisí s onemocněním diabetem a míra kognitivního postižení je závislá na délce onemocnění. Šance, že diabetes bude spojen s kognitivním deficitem, byla ve sledovaném souboru (n = 66) 2–2,5krát vyšší než v kontrolní skupině (n = 407) bez přítomnosti diabetes mellitus. Kognitivní postižení je mezi diabetickými nemocnými častější než v běžné populaci již ve středním věku.(2) Vztah mezi diabetem a zhoršením kognitivních schopností byl popisován již v první polovině 20. století.(3) Diabetes mellitus ovlivňuje kognitivní výkonnost přímým vlivem na mozkové funkce (Tab. 1) a rovněž sekundárními cévními a imunitními komplikacemi (Tab. 2). Chronická hyperglykémie působí v mozkové tkáni toxicky narušením redukčního potenciálu, narušením vedení mezibuněčných signálů a vznikem kyslíkových radikálů. Oxidační stres přispívá k mikrovaskulárnímu poškození mozkové tkáně (Tab. 3). Role hyperglykémie v patogenezi kognitivní poruchy není jednotně potvrzována.(2) Patogeneticky působí také hyperinzulinémie. Je rizikovým faktorem vzniku aterosklerózy a zvyšuje riziko cerebrovaskulárních poruch, narušuje synaptickou plasticitu mozku a je spojena se zvýšenou koncentrací beta amyloidů v mozku (Tab. 4).
Kognitivní výkonnost je snižována rovněž depresivními poruchami, které se u diabetických nemocných vyskytují až v 30 %.(4)
Struktura kognitivního deficitu při diabetes mellitus
Kognitivní deficit při diabetu zahrnuje narušení exekutivních funkcí (komplexní proces zpracování informace, rozhodování a řízení různých duševních funkcí). Exekutivní funkce jsou lokalizovány do oblasti dorzolaterální prefrontální kůry. Další kognitivní funkce narušené při diabetu jsou paměťové schopnosti, učení a psychomotorické tempo. Paměťové poruchy u diabetických nemocných korelují s redukcí objemu (atrofizací) hipokampu.(8) V praktickém životě se kognitivní deficit nejčastěji projevuje snížením duševní flexibility a menší schopností využívat poznatky v nových situacích. Kognitivní deficit snižuje soběstačnost v dodržování léčebného režimu.
V Tab. 5 jsou uvedeny některé rozdíly kognitivního postižení u diabetu 1. a 2. typu. Při onemocnění diabetem 1. typu je častěji v popředí porucha exekutivních funkcí. Kognitivní dysfunkce bývá závažnější u nemocných s diabetem 2. typu a častěji u těchto nemocných progreduje do demence.(9, 10, 11, 12) Populační studie prokázaly, že riziko rozvoje kognitivní poruchy je u starších nemocných s diabetem 2. typu vyšší než v běžné populaci.(10)
Diabetes mellitus a kognitivní vývoj
Diabetes mellitus v dětském věku při obtížně stabilizovatelném stavu ovlivňuje vývoj centrální nervové soustavy. Zvláště citlivé na protrahovanou hypoglykémii jsou struktury hipokampu. Narušení funkcí hipokampu a parahipokampální kůry vede u některých dětí, které trpí diabetem 1. typu, k poruchám deklarativní paměti, prostorové paměti a pozornosti. Tyto děti mívají problémy v učení. Rovněž chronická hyperglykémie u mladších pacientů s diabetes mellitus 1. typu vede k horšímu kognitivnímu výkonu a kognitivní deficit může být doprovázen lézemi v bílé hmotě mozku. V časné dospělosti byla u nemocných s diabetem 1. typu prokázána redukce denzity šedé hmoty mozku, především v gyrus superior temporalis.(14)
Diabetes mellitus a demence
Mezi nemoci, jejichž prevalence ve starším věku (nad 65 let) významně vzrůstá, patří diabetes mellitus 2. typu a demence. Neurodegenerativní změny v mozkové tkáni v rámci Alzheimerovy choroby jsou nalézány u 50–70 % případů demence. Druhou nejčastější příčinou demence jsou vaskulární změny, které vedou k multiinfarktové demenci. Velmi častá je kombinace obou patogenetických procesů, která vede k demencím smíšeného typu.
Ve věkové skupině osob starších 85 let je prevalence demence v Evropě 23,7 % (vážený průměr publikovaných dat z různých zemí Evropské unie).(15) Světová prevalence diabetes mellitus byla v roce 2010 odhadována na 6,4 % s předpokladem nárůstu do roku 2030 na 7,7 % ve věkové skupině 20–79 roků.(16) Prevalence diabetu se výrazně zvyšuje ve věkové skupině nad 65 roků.(17)
Epidemiologické důkazy komorbidity diabetu a Alzheimerovy demence
Metodologicky zajímavou studii provedli Arvanitakis a spolupracovníci.(18) Sledovali výskyt a progresi kognitivního deficitu u starších členů církevního řádu. Účastníci žili srovnatelným způsobem života, měli srovnatelnou stravu a byli v podobné míře vystaveni negativním vlivům prostředí. Studie se zúčastnilo 824 mnichů a řádových sester. Všichni byli po průměrnou dobu 5,5 roku (maximálně 9 let) jednou ročně vyšetřeni neuropsychologickou testovou baterií a po smrti (průměrný věk dožití byl 86 let) byl mozek některých z nich (n = 233) podroben histologickému vyšetření. Diabetem trpělo 15,4 % sledované skupiny. V porovnání s osobami bez diabetu, mezi osobami nemocnými diabetem byl výskyt Alzheimerovy choroby o 65 % vyšší (hazard ratio = 1,65; 95% CI= 1,1–2,47). Diabetes 2,5krát zvyšoval riziko mozkových infarktů (OR = 2,47, 95% CI: 1,16–5,24). Diabetes však nekoreloval s patologickými změnami v mozkové tkáni, charakteristickými pro Alzheimerovu chorobu.(19) Velkou populační studií byla The Rotterdam Study.(20) Bylo do ní zařazeno 6370 starších osob, které byly sledovány v průměru 2,1 roku. Demencí onemocnělo 126 sledovaných, z toho Alzheimerovou nemocí trpělo 89 osob. Diabetes mellitus téměř zdvojnásobil riziko onemocnění demencí (relativní riziko RR = 1,9 [1,3–2,8]) a Alzheimerovou chorobou (relativní riziko RR = 1,9 [1,2–3,1]). Nejvyšší riziko onemocnění demencí bylo nalezeno ve skupině s nejtěžším průběhem diabetu, léčené inzulínem (relativní riziko RR = 4,3 [1,7–10,5]).
V prospektivní kohortové švédské studii „Kungsholmen project“ bylo prokázáno, že diabetes mellitus je rizikovým faktorem demence, urychluje přechod od mírné kognitivní poruchy do demence. Diabetes v této studii předcházel rozvoj demence o více než tři roky.(21) V jiné kohortové studii (n = 1,248) s pacienty s diabetem staršími 75 let byl sledován rozvoj demence v průběhu 9 let. Demencí onemocnělo 420 osob. U 47 z nich byla diagnostikována vaskulární demence, u 320 Alzheimerova choroba. Neléčený diabetes zvyšoval riziko Alzheimerovy demence (AD) více než třikrát (hazard ratio = 3,29 [95% CI 1,20–9,01]). Ve skupině úspěšně léčených diabetiků s hladinami glukózy nižšími než 7,8 mmol/l riziko výskytu demence zvýšeno nebylo. Neléčený diabetes zvyšoval riziko výskytu Alzheimerovy choroby nezávisle na vaskulárním postižení.(22) Výsledky Framinghamské studie ukázaly, že v nepřítomnosti jiných rizikových faktorů rozvoje demence (alela APO E4 nebo zvýšená koncentrace homocysteinu) se stává diabetes faktorem, který zvyšuje riziko onemocnění demencí téměř trojnásobně (RR = 2,98[1,06–8,39]).(23) Populační studie výskytu komorbidity diabetu a demence mezi dvojčaty (n = 13 693) prokázala, že onemocnění diabetem ve středním věku zvyšuje riziko onemocnění demencí více než při vzniku nemoci po 65. roce života.(24) Zvýšené riziko AD u starších osob s diabetem 2. typu je v některých studiích spojeno s anamnézou těžkých hypoglykemických stavů.(25)
Morfologické vztahy diabetes mellitus a demence
Ve studii kardiovaskulárních determinant demence (CASCADE Study) byla vyšetřením magnetickou rezonancí nalezena významná asociace mezi diabetem u osob s hypertenzí a atrofizací mozku.(26) V japonské studii 95 nedementních starších osob (> 65 let) trpících diabetem 2. typu byl nalezen významný vztah mezi diabetem a změnami mozkové morfologie (hyperintenzity v bílé hmotě mozku a subkortikální atrofie).
V severoamerické „The Olmsted County Study” ověřovali autoři sdílení některých patogenetických mechanismů mezi diabetem a Alzheimerovou chorobou. V porovnání se zdravými kontrolními osobami bylo nalezeno zvýšené ukládání amyloidových depozit v mozku a v Langerhansových ostrůvcích pankreatu u nemocných s demencí a ve skupině nemocných s diabetem 2. typu.(27) Výsledky podporují hypotézu patogenetického vztahu mezi Alzheimerovou chorobou a diabetem 2. typu a spojení mezi patogenetickými procesy, které vedou ke ztrátě neuronů a beta-buněk Langerhansových ostrůvků u těchto chorob.(27) Některé neuropatologické postmortem studie však zvýšenou frekvenci výskytu amyloidních plaků a neurofibrilárních změn v mozku zemřelých diabetických nemocných nenalezly.(28, 29) Nejednotnost v patologických nálezech může být vysvětlena smíšenou neurodegenerativně-vaskulární patogenezí demence u diabetických nemocných s výraznějším podílem cévních změn.
Inzulín a inzulínové růstové faktory ovlivňují v mozku růst a diferenciaci neuronů, jejich přežívání, migraci, metabolismus i genovou expresi a mají rovněž vliv na formování neuronálních sítí, na plasticitu nervové tkáně.(30) Narušení funkcí zprostředkovaných receptory pro inzulín a inzulínové růstové faktory je spojeno s neurodegenerativními změnami v mozkové tkáni a může být příčinou kognitivního deficitu. Exprese genů pro inzulín a IGF-I (inzulínový růstový faktor) jsou významně redukovány ve frontálním kortexu, hipokampu a hypotalamu – v oblastech, které jsou postiženy při AD.(31)
Klinické i subhumánní studie prokazují, že neurodegenerace je spojena s periferní inzulínovou rezistencí a s přechodem toxických lipidů včetně ceramidů a sfingozinů přes hematoencefalickou bariéru. To vede k inzulínové rezistenci v mozkové tkáni, k oxidativnímu stresu, ke stimulaci zánětlivých cytokinů a k buněčné smrti. Tyto poznatky naznačují duální mechanismus vzniku degenerativních změn v mozku. Jedním jsou neurodogenerativní procesy spuštěné endogenními cerebrálními faktory, druhým je patogenetický mechanismus spojený s periferní inzulínovou rezistencí a následným poškozením mozku toxickými lipidovými látkami.(32) Někteří autoři se domnívají, že uvedený druhý patogenetický mechanismus může reprezentovat cerebrální formu diabetu, kterou navrhují označit jako „diabetes 3. typu“.(33)
Závěr
Kognitivní deficit a demence se vyskytují častěji u nemocných s diabetes mellitus než v obecné populaci. Častější a závažnější kognitivní postižení je spojeno s diabetem 2. typu. Onemocnění diabetem zvyšuje riziko komorbidního onemocnění Alzheimerovou chorobou, vaskulární demencí a smíšenými formami demence. Na patogenetickém vztahu diabetu a neurodegenerativní formy demence se podílí řada faktorů, mezi něž patří periferní inzulínová rezistence, narušení regulační úlohy inzulínu a inzulínových růstových faktorů v mozkové tkáni, neuroendokrinní změny (stimulace osy hypotalamus-hypofýza-nadledviny), stimulace zánětlivých cytokinů a genetická predispozice. Včasná diagnostika kognitivního deficitu a incipientní demence v ambulanci diabetologa a efektivní léčba diabetu i kognitivniho deficitu mohou nejen prodloužit život, ale také zlepšit jeho kvalitu.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
**
Literatura
1. DEBLING, D., AMELANG, M., HASSELBACH, P., et al. Diabetes and cognitive function in a population-based study of elderly women and men. J Diabetes and Its Complications, 2006, 20, p. 238–245.
2. KUMARI, M., MARMOT, M. Diabetes and cognitive function in a middle-aged cohort: findings from the Whitehall II study. Neurology, 2005,65, p. 1597–1603.
3. MILES, WR., ROOT, HF. Psychologic tests applied to diabetic patiens. Arch Int Med, 1922,30, p. 767–777.
4. TŮMA, I. Deprese a diabetes. Vnitř Lék, 2005, 51(S2), s. S94–S98.
5. McCALL, AL. Altered glycemia and brain-update and potential relevance to the aging brain. Neurobiol Aging, 2005, 26(Suppl. 1), p. 70–75.
6. HENDRICKX, H., McEWEN, BS., Van der OUDERAA, F. Metabolism, mood and cognition in aging: The importance of lifestyle and dietary intervention. Neurobiology of Aging, 2005, 26S, p. S1–S5.
7. WRIGHT, CB., SACCO, RL., RUNDEK, TR., et al. Interleukin-6 associated with cognitive function: the Northern Manhattan Study. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2006, 15, p. 34–38.
8. CONVIT, A. Links between cognitive impairment in insulin resistence: an explanatory model. Neurobiol Aging, 2005, 26S, p. S31–S35.
9. STEWART, R., LIOLITSA, D. Type 2 diabetes mellitus, cognitive impairment and dementia. Diabet Med., 1999, 16, p. 93–112.
10. ALLEN, KV., FRIER, BM., STRACHAN, MWJ. The relationship between type 2 diabetes and cognitive dysfunction: longitudinal studies and their methodological limitations. Eur J Pharmacol, 2004,490, p. 169–175.
11. McCRIMMON, RJ., RYAN, CHM., FRIER, BM. Diabetes and cognitive dysfunction. Lancet, 2012, 379, p. 2291–2299.
12. MESSIER, C., GAGNON, M. Cognitive decline associated with dementia and type 2 diabetes: the interplay of risk factors. Diabetologia, 2009, 52, p. 2471–2474. 13. BRANDS, AMA., BIESSELS, GJ., DeHAAN, EHF., et al. The effects of type 1 diabetes on cognitive performance. Diabetes Care, 2005, 28, p. 726–735.
14. MUSEN, G., LYOO, IK., SPARKS, CR., et al. Effects of type 1 diabetes on gray matter density as measured by voxel-based morphometry. Diabetes, 2006, 55, p. 326–333.
15. GUSTAVSSON, A., SVENSSON, M., JACOBI F., et al. Cost of disorders of the brain in Europe 2010. Eur Neuropsychopharmacol, 2011, 21, p. 718–779.
16. SHAW, JE., SICREE, RA., ZIMMET, PZ. Global estimates of the prevalence of diabetes for 2010 and 2030. Diabetes Res Clin Pract, 2010, 87, p. 4–14.
17. WEBER, P. Diabetes mellitus – specifika a komplikace ve stáří. Interní Med, 2008, 10, s. 456–460.
18. ARVANITAKIS, Z., SCHNEIDER JA., WILSON, RS., et al. Diabetes is related to cerebral infarction but not to AD pathology in older persons. Neurology, 2006, 67, p. 1960–1965.
19. BEERI, ms., SILVERMAN, JM., DAVIS, KL., et al. Type 2 diabetes is negatively associated with Alzheimer‘s disease neuropathology. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60, p. 471–475.
20. OTT, A., STOLK, RP., VAN HARSKAMP, F., et. al. Diabetes mellitus and the risk of dementia: the Rotterdam Study. Neurology, 1999, 53, p. 1937–1942.
21. XU, W., CARACCIOLO, B., WANG, HX., et. al. Accelerated progression from mild cognitive impairment to dementia in people with diabetes. Diabetes, 2010, 59, p. 2928–2935.
22. XU WL., von STRAUSS, E., QIU, CX., et al. Uncontrolled diabetes increases the risk of Alzheimer‘s disease: a population-based cohort study. Diabetologia, 2009, 52, p. 1031–1039.
23. ARVANITAKIS, Z., WILSON RS., BIENIAS JL., et.al. Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol, 2004, 61, p. 661–666.
24. XU, W., Qiu, C., GATZ, M., et al. Mid- and late-life diabetes in relation to the risk of dementia: a population-based twin study. Diabetes, 2009, 58, p. 71–77.
25. WHITMER, RA., KARTER, AJ., YAFFE, K., et. al. Hypoglycemic episodes and risk of dementia in older patients with type 2 diabetes mellitus. JAMA, 2009, 301, p. 1565–1572.
26. SCHMIDT, R., LAUNER, LJ., NILSSON LG., et. al. Magnetic resonance imaging of the brain in diabetes: The Cardiovascular Determinants of Dementia (CASCADE) Study. Diabetes, 2004,53, p. 687–692.
27. JANSON, J., LEADTKE, T., PARISI, JE., et. al. Increased risk of type 2 diabetes in Alzheimer disease. Diabetes, 2004,53, p. 474–481.
28. BEERI, MS., SILVERMAN, JM., DAVIS, KL., et al. Type 2 diabetes is negatively associated with Alzheimer‘s disease neuropathology. J Gerontol A Biol Sci Med Sci, 2005, 60, p. 471–475.
29. HEITNER J., DICKSON, D. Diabetics do not have increased Alzheimer-type pathology compared with age-matched control subjects. A retrospective postmortem immunocytochemical and histofluorescent study. Neurology, 1997, 49, p. 1306–1311. 30. D‘ERCOLE AJ., YE, P., CALIKOGLU, AS., et. al. The role of the insulin-like growth factors in the central nervous system. Mol Neurobiol, 1996, 13, p. 227–255.
31. STEEN E., TERRY BM., RIVERA EJ., et al. Impaired insulin and insulin-like growth factor expression and signaling mechanisms in Alzheimer‘s disease-is this type 3 diabetes? J Alzheimers Dis, 2005, 7, p. 63–80.
32. DE LA MONTE, SM. Insulin resistance and Alzheimer‘s disease. BMB Rep, 2009, 42, p. 475–481.
33. DE LA MONTE, SM., TONG, M., LESTER-COLL, N., et al. Therapeutic rescue of neurodegeneration in experimental type 3 diabetes: relevance to Alzheimer‘s disease. J Alzheimers Dis, 2006, 10, p. 89–109.
Tab. 1 Přímý vliv diabetu na kognitivní výkonnost
• Glukóza je nezbytná pro výživu mozku a jeho funkce.
• Kolísání glykémie ovlivňuje kognitivní funkce.
• Podání glukózy přechodně zlepší kognitivní výkon.
• Na hladinu glykémie je zvláště citlivá epizodická paměť
(invertované U – optimální výkon při glykémii cca 9 mmol/l).
• Vliv glykémie na kognici je větší u starších osob a při organickém
poškození mozku.
Tab. 2 Imunologické změny při diabetu, které snižují
kognitivní výkonnost(2, 6, 7)
• Vyšší koncentrace interleukinu-6 negativně koreluje
se skórem MMSE.
• Komplementové komplexy narušují neuronální membrány
a způsobují neuronální destrukci.
MMSE – Mini Mental State Examination
Tab. 3 Příčiny neurotoxicity při chronické hyperglykémii(5)
• glykace proteinů
• narušení redukčního potenciálu
• narušení vedení mezibuněčných signálů
• vznik kyslíkových radikálů
• oxidační stres se podílí na mikrovaskulárním poškození mozku
Tab. 4 Vliv hyperinzulinémie na kognitivní funkce(2, 6)
• zvýšení rizika vzniku aterosklerózy a cerebrovaskulárních poruch
• narušení synaptické plasticity a neurogeneze
• zvýšení koncentrace beta amyloidu v mozku
Tab. 5 Rozdíly kognitivního deficitu u diabetu 1. a 2. typu(10, 13)
DM1T DM2T
exekutivní funkce verbální paměť, učení
psychomotorické tempo exekutivní funkce
pozornost
kognitivní deficit je obvykle mírný středně těžký kognitivní deficit
struktura kognitivního deficitu konzistentnější struktura deficitu
je nekonzistentní vyšší riziko demence ve vyšším věku
O autorovi| MUDr. Ivan Tůma, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Psychiatrická klinika e-mail: tuma@lfhk.cuni.cz