Kostní tkáň, která byla dříve považovaná za mechanickou oporu těla a zásobárnu minerálních látek, má velmi vysokou metabolickou aktivitu, regulovanou do značné míry hormonálními zásahy endokrinních systémů organismu. Poznatky posledních let však dokazují, že i kostní tkáň může být zdrojem látek, které v plném rozsahu splňují definici hormonu, především nedostatečně karboxylovaný osteokalcin, uvolněný do cirkulace během osteoanabolických procesů nebo při destrukci kostní tkáně vlivem acidifikace v resorpční jamce. Nedostatečně karboxylovaný osteokalcin je hormonem, který zvyšuje produkci inzulínu a zvyšuje energetický metabolismus a jeho nedostatek vede k inzulínové rezistenci a obezitě, často pak i k příznakům metabolického syndromu. Nedostatek osteokalcinu v experimentu vede ke zvýšenému množství viscerálního tuku a k obezitě. Negativní korelace mezi množstvím osteokalcinu a tělesnou hmotností je popsána i u lidí.
Je nepochybné, že kostní tkáň bude muset být řazena mezi metabolicky aktivní orgány, a to nejen z hlediska metabolismu kosti, ale i vzhledem k zásahům do metabolismu celého organismu.
Klíčová slova metabolismus • osteologie • osteokalcin • hormony Summary
Palicka, V. Bone tissue and hormones Bone tissue, which used to be thought of simply as a mechanical support system for the body and a repository of minerals, has a very high metabolic activity, regulated to a large part hormonally, by the organism's endocrinal systems. Findings made in recent years show however, that even the bone tissue itself can be a source of substances which satisfy the definition of a hormone, especially insufficiently carboxylated osteocalcin, released into circulation during osteoanabolic processes or when bone tissue is destroyed as a result of acidification in the resorption lacuna. Insufficiently carboxylated osteocalcin is a hormone which increases production of insulin and stimulates energy metabolism and its shortage leads to insulin resistance and obesity and often to symptoms of the metabolic syndrome. Experimentally, osteocalcin shortage leads to increased visceral fat and obesity. Negative correlation between osteocalcin levels and body weight is described in humans as well.
It is beyond doubt that bone tissue will have to be classified among the metabolically active organs and not only from the point of view of bone metabolism, but due to its influence on overall metabolism of the whole organism.
Key words
metabolism • osteology • osteocalcin • hormones Regulace metabolismu kostní tkáně účinkem hormonů je známa po desetiletí. Od dob objevu parathormonu (PTH) je zřejmé, že je jedním z hlavních regulátorů kostního metabolismu. Stimulace jeho sekrece nedostatkem kalcia v oběhu vede k vystupňovanému katabolismu kostní tkáně s uvolněním minerálních látek. Katabolický vliv PTH byl až donedávna považován za nezpochybnitelný a zásadní. Skutečnost, že intermitentně, v denních dávkách injekčně podávaný parathormon nebo jeho deriváty mohou na metabolismus kosti působit výrazně anabolicky, je dnes obecně známa a hojně využívána v terapii těžkých forem osteoporózy. Jedním z mnoha efektů, kterým takto PTH působí, je potlačení produkce sklerostinu s následnou zvýšenou aktivitou osteoblastů, ale i zvýšení aktivity 1?-hydroxylázy s následnou zvýšenou produkcí aktivní formy vitaminu D. K dalším rozhodujícím hormonům, ovlivňujícím metabolismus kostní tkáně, patří již zmíněná aktivní forma vitaminu D, tedy 1,25-dihydroxyvitamin D a fibroblastický růstový faktor 23 (FGF23). Tyto tři hormony tvoří integrovaný systém regulace transportních mechanismů vápníku a fosforu v kostech, střevě a ledvinách a jsou naprosto zásadní pro udržování především minerální rovnováhy kostní tkáně.
Pohlavní hormony, především estrogeny – a to nejen u žen, ale do značné míry i u mužů – ovlivňují především aktivitu buněk kostní tkáně a buněk zasahujících do jejího metabolismu. Pokles produkce estrogenů (typicky po menopauze) vede k výrazně zvýšené produkci RANKL (receptor-aktivátor-nukleárního faktoru ?B-ligand) a poklesu produkce osteoprotegerinu (OPG) v osteoblastech. Tyto změny, spolu s dalšími regulačními mechanismy, vedou ke zvýšené diferenciaci kmenových buněk se vznikem osteoklastických progenitorů, jejich aktivaci, fúzi v multijaderné prekurzory osteoklastů, jejich dozrávání a aktivaci. To má za následek zvýšenou kostní resorpci, nedostatečně kompenzovanou anabolickými efekty osteoblastů, a následný úbytek kostní tkáně a její mikroarchitekturní změny, vedoucí ke zvýšené fragilitě kostní tkáně.
Z těchto a dalších poznatků vyplývalo mnohaleté přesvědčení, že kostní tkáň, mimo svou nosnou roli, je především určitou zásobárnou minerálních látek, potřebných v jiných tkáních a orgánech, a z hlediska hormonů je především jejich cílovým orgánem. V posledních letech však přibývá poznatků, objasňujících postupně daleko širší pohled na kostní tkáň a její metabolismus, od poznání, že regulační působky, které ovlivňují kostní tkáň, působí paralelně také v mnoha jiných systémech těla, až po narůstající informace, že i proteiny, patřící organicky do kostního metabolismu, mohou mít mnohé efekty i v jiných tkáních a ovlivňovat metabolické procesy organismu.
FoxO, inzulín a kostní tkáň
Transkripční faktory rodiny FoxO jsou reprezentovány především čtyřmi představiteli: FoxO1, FoxO3, FoxO4 a FoxO6. Všechny jsou exprimovány v kostní tkáni a kostních buňkách a jsou hlavními přenašeči signálů ze zevního prostředí, především hormonálních změn, zánětlivých procesů či oxidačního stresu.(1) V organismu jako takovém exprese těchto transkripčních faktorů do jisté míry chrání proti neurodegeneraci, metabolickým chorobám, oxidačnímu stresu či nádorovým změnám; v kostní tkáni zřejmě především brání změnám vyvolaným oxidačním stresem. Exprese FoxO1, FoxO3 a FoxO4 je negativně regulována inzulínem a některými růstovými faktory, především ovlivněním fosforylace. Reaktivní kyslíkové radikály vedou naopak ke zvýšenému přesunu FoxO do buněčného jádra a aktivaci genové transkripce a současně zvyšují vazbu FoxO a ß-kateninu, což může mít značný vliv na homeostázu kostní tkáně a mechanismus postmenopauzální osteoporózy. V experimentech na pokusných zvířatech (hlodavcích) bylo prokázáno, že FoxO jsou exprimovány jak v osteoblastech, tak i v osteoklastech, v trabekulární i kortikální kosti. Delece FoxO vede ke ztrátě kortikální i trabekulární kosti a je spojena s oxidačním stresem. Naopak nadměrná exprese FoxO3 zvyšuje množství kostní hmoty a snižuje apoptózu osteoblastů.(1) Jedním z hlavních inhibitorů aktivity transkripčních faktorů rodiny FoxO je inzulín. Inzulínová signalizace v osteoblastech přitom pozitivně působí na kostní anabolismus, zvyšuje produkci osteokalcinu a v tomto smyslu tedy působí synchronně a synergicky s útlumem aktivity FoxO. Pokusné myši s deficitem receptoru pro inzulín v osteoblastech mají sníženou novotvorbu kostní tkáně, snížený objem trabekulární kosti a nižší počet osteoblastů v kostní tkáni. Aktivace FoxO v osteoblastech naopak zvyšuje objem trabekulární kosti, kostní formaci i počet osteoblastů. Na druhé straně FoxO snižuje počet osteoklastů a následně i kostní resorpci. Sumárně lze tedy shrnout, že rodina transkripčních faktorů FoxO hraje důležitou roli v kostní homeostáze, stimuluje osteoblasty (včetně produkce osteokalcinu), další důležité faktory pro osteoblatogenezi, jako Runx2 nebo ß-katenin, a současně chrání tyto osteoanabolické děje před negativními účinky oxidačního stresu a stárnutí. FoxO navíc přímou i nepřímou stimulací potlačuje osteoklastogenezi. Současně však i recipročně produkce FoxO1 inhibuje sekreci inzulínu a senzitivitu tkání na něj.
Inzulín a rodina insulin-like růstových faktorů (IGF) kontrolují klíčové aspekty metabolismu, včetně růstu, metabolismu či reprodukčních funkcí. Nemělo by tedy být překvapující, že hrají významnou roli i v metabolismu kostní tkáně, byť této oblasti zatím zdaleka nebyla věnována dostatečná pozornost. Osteoblasty přitom exprimují receptory pro inzulín a na stimulaci exogenním inzulínem odpovídají nejen zvýšeným příjmem glukózy do buňky, ale i vzestupem syntézy kolagenu zvýšenou produkcí alkalické fosfatázy.(2) Pacienti s diabetes mellitus 1. typu mívají často osteopenii, osteoporózu, zvýšené riziko fraktur a jejich špatné hojení. V pokusech na experimentálních modelech pak lokální aplikace inzulínu zlepšuje hojení fraktur.
Osteokalcin a metabolismus
Osteokalcin je hlavním zástupcem non-kolagenní bílkovinné složky kostní tkáně. Je produkován osteoblasty, nejprve jako pre-pro-osteokalcin, který je v endoplazmatickém retikulu osteoblastu přeměněn na pro-osteokalcin. Než je uvolněn z osteoblastu, je karboxylován; tento děj je katalyzován vitaminem K. Karboxylovaný osteokalcin má výrazně vyšší afinitu ke kostní matrici. Malá část osteokalcinu zůstává nedostatečně karboxylována a je uvolněna v této podobě do cirkulace – a právě tato nedostatečně karboxylovaná forma osteokalcinu je dnes považována za hormon, tedy hormon produkovaný kostní tkání. Je ovšem ještě jedna cesta, jak může vzniknout nedostatečně karboxylovaný osteokalcin. Mnohé karboxylované proteiny ztrácejí karboxylovou skupinu i v mimobuněčném prostředí vlivem nízkého pH. To může být samozřejmě právě osud osteokalcinu zabudovaného do kostní matrice, když osteoresorpce v resorpční jamce sníží pH na 4,5. Druhým faktorem regulujícím hormonální aktivitu kostní tkáně je gen zvaný Esp, který reguluje proteinovou tyrozinovou fosforylázu. Geneticky pozměněné myši s nadměrnou expresí Esp mají v cirkulaci snížené množství nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu, jsou obézní, mají inzulínovou rezistenci, hyperinzulinémii a hypoglykémii. Pokud byly v experimentu odstraněny z osteoblastů receptory pro inzulín, pokusná zvířata měla nejen fenotyp osteopenie či osteoporózy, ale jejich metabolický profil vykazoval známky snížené produkce inzulínu v pankreatu a současně inzulínové rezistence v periferních tkáních – a to i případě, že inzulínové receptory byly zablokovány pouze na osteoblastech a ne v jiných tkáních.(2) Hormonální roli osteokalcinu, především nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu, potvrdil následný průkaz receptoru pro osteokalcin nejen v buňkách pankreatu, ale i v testikulárních Leydigových buňkách, v mozku, plicích, játrech, srdečním svalu i v ledvinách, periferním svalstvu a samozřejmě i v kostech. Nedostatečně karboxylovaná forma osteokalcinu je hormonem, který zlepšuje metabolismus glukózy a zvyšuje energetický výdej organismu a její nedostatek vede ke glukózové intoleranci a obezitě. Tento hormon podporuje proliferaci ß-buněk pankreatu, zvyšuje inzulínovou expresi a následně produkci inzulínu těmito buňkami a citlivost periferních tkání pro inzulín. Geneticky modifikované myši se zvýšenou produkcí osteokalcinu jsou chráněny proti dietou vyvolané obezitě, jakož i proti vzniku diabetu 2. typu. V experimentu pak i parenterální podávání osteokalcinu vedlo k úpravě metabolismu glukózy a k prevenci vzniku diabetes mellitus 2. typu(3) i k prevenci vzniku jaterní steatózy při dietě se zvýšeným obsahem tuků. Na druhé straně nedostatek osteoblastů a deficitní produkce osteokalcinu, vyvolaná například zvýšenou expresí transkripčního faktoru ATF4, vede k hypoinzulinémii s následnou hyperglykémií, sníženou tolerancí glukózy a k poklesu citlivosti tkání na inzulín.(4) Většina autorů přitom prokazuje, že tyto vazby jsou výrazně těsnější s nedostatečně karboxylovaným osteokalcinem a ne s koncentrací celkového osteokalcinu v plazmě.(5) osteokalcinu v metabolismu však bude zřejmě daleko širší, nízká hladina je nacházena u pacientů s primární biliární cirhózou a u pacientů s alkoholickou chronickou hepatitidou. Yilmaz (6) sledoval hladiny osteokalcinu u pacientů s histologicky ověřenou non-alkoholickou jaterní steatózou (NAFLD) a zjistil nejen signifikantně nižší hladiny osteokalcinu v séru, ale i signifikantně negativní korelaci osteokalcinu s hodnotami transamináz.
Dokonce určitá část negativních účinků dlouhodobého podávání glukokortikoidů může být zprostředkována osteokalcinem. Glukokortikoidy inhibují transkripční děje, nezbytné k produkci osteokalcinu. Současně je známo, že vyvolávají vzestup tělesné hmotnosti, inzulínovou rezistenci a diabetes, přičemž detailní příčinná vazba k těmto poruchám je stále předmětem diskusí. Brennan-Speranza(7) nedávno v pokusu na myších, kterým zásahem do signálních dějů v osteoblastech zabránila glukokortikoidy-indukované blokádě tvorby osteokalcinu, prokázala, že takto modifikované myši neměly po podání glukokortikoidů ani inzulínovou rezistenci, ani sníženou toleranci glukózy a ani nárůst hmotnosti. Podobného efektu se jí podařilo dosáhnout ektopickou produkcí osteokalcinu v jaterních buňkách. Otevírá to cestu k diskusím o potenciálních možnostech ovlivnění negativních vedlejších účinků glukokortikoidů, mimo jiné i zásahem do metabolismu kostní tkáně a jejího efektu na metabolismus celého organismu.(8)
Kostní tkáň, metabolismus tuků a obezita
Obecné údaje rozebírají vztah mezi metabolismem kostní tkáně a obezitou spíše z pohledu, zda obézní osoby mají menší riziko fraktur a čím je to způsobeno (od produkce estrogenů tukovou tkání až po mechanistický pohled na traumatický děj pádu), nebo vazbu mezi množstvím tukové tkáně a cirkulujícími hladinami vitaminu D. Obecně je akceptováno, že obezita ovlivňuje kostní remodelaci přinejmenším třemi mechanismy: a) produkcí cytokinů; b) produkcí adipokinů, které vlivem na CNS mění vliv sympatiku na kostní tkáň; c) parakrinními vlivy na související kostní buňky.(9) Novější práce se zabývají diferenciací pluripotentních mezenchymálních progenitorových buněk. Tyto buňky mohou podle patřičných signálních a růstových faktorů diferencovat v myocyty, chondrocyty, ale také v adipocyty (PPAR?2) nebo osteoblasty (Runx2 a Osterix). Právě zásah do těchto signálních drah může způsobit zvýšenou transformaci mezenchymálních progenitorů v adipocyty (a méně v osteoblasty) nebo naopak. Zvýšená přeměna mezenchymálních progenitorů v adipocyty s poklesem vzniku osteoblastů je jednou z příčin negativních vedlejších účinků některých glitazonů, používaných v terapii diabetes mellitus, konkrétně rosiglitazonu.
Existuje však i daleko širší oblast vazeb mezi metabolismem kostní a tukové tkáně a energetickým metabolismem organismu. Snížené množství osteoblastů s následnou sníženou produkcí osteokalcinu (vyvolané například podáním inaktivovaného A řetězce difterického toxinu dospělým myším(4)) vede mimo zásah do metabolismu glukózy, diskutovaný výše, také ke snížení množství tuku v gonádách, zvýšenému energetickému výdeji a zvýšené produkci rezistinu. I pouze 50% vyřazení osteoblastů je postačující nejen k porušení metabolismu glukózy, ale i k následným metabolickým projevům v bílé tukové tkáni, v játrech a pankreatu. Podání osteokalcinu takto modifikovaným myším zcela upraví metabolismus glukózy, glykémii inzulinémii, jen částečně upraví inzulínovou rezistenci, ale vůbec neupraví množství gonadálního tuku, a především nesníží energetický výdej a neupraví zvýšený příjem potravy. Je tedy zřejmé, že osteoblasty mimo ovlivnění metabolismu glukózy cestou osteokalcinu ovlivňují i energetický metabolismus, a to jinými hormonálními efekty.(4) Myši s vyřazeným genem pro osteokalcin mají větší množství viscerálního tuku. V roce 2012 publikovala Boucher-Berry(10) první pilotní studii s dětmi školního věku, u kterých našla negativní korelaci mezi sérovou hladinou osteokalcinu a obezitou a obdobnou inverzní korelaci mezi hladinou nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu a funkcí ß-buněk pankreatu a inzulínovou rezistencí. Bude nepochybně potřeba ještě mnoha dalších studií, aby se objasnily etnické rozdíly (vazba byla průkazná jen u bílého etnika a ne u Afroameričanů) či závislost na pohlaví a věku. Podobné výsledky však již přinesla i rozsáhlá studie u čínských mužů,(11) s výraznou negativní korelací mezi hladinami osteokalcinu a metabolickým syndromem a jeho součástmi, tedy BMI, koncentrací triacylgycerolů, hyperglykémií a LDL-cholesterolem. Podobná studie, která vůbec poprvé prokázala vazbu mezi osteokalcinem a množstvím tukové hmoty, byla přitom provedena již v roce 2009 u starších švédských mužů v rámci studie MrOS.(12) Nechybějí ale ani údaje, které upozorňují na mnoho dalších faktorů, které mohou do těchto metabolických procesů zasáhnout. Už metodicky je třeba připomenout, že procento nedostatečně karboxylovaného osteokalcinu u myší je podstatně nižší než u lidí (10 % oproti až 40 %). Velkou roli určitě hraje i věk – osteokalcin je fyziologicky nejvyšší v době dospívání a opět pak stoupá v pokročilejším věku. Nelze zanedbat ani další „hráče“ v této složité regulaci – celkový osteokalcin negativně koreluje s hladinou leptinu a pozitivně s koncentrací adiponektinu.(13) Zůstává otázkou, zda vysoká hladina adiponektinu, která je spojována s vysokým rizikem fraktur především u mužů,(14, 15) je nezávislým rizikovým faktorem, nebo je v metabolické vazbě s koncentrací a produkcí osteokalcinu a aktivitou osteoblastů.
Další vazby mezi kostní tkání a metabolickými ději v organismu
Osteoblasty zasahují i do mužské fertility, především zvyšováním produkce testosteronu. Tento efekt je ovšem zprostředkován osteokalcinem a i při deficitu osteoblastů je také pokles fertility u pokusných zvířat podáním osteokalcinu korigován. Prokazuje se však, že skelet, přesněji řečeno osteoblasty, zasahují v experimentu i do mužské fertility. Obdobné vazby jsou přitom popisovány i u lidí.(16) Osteoprotegerin, součást rodiny receptorů TNF, je produkován osteoblasty jako falešný receptor pro RANKL (ligand pro receptor aktivující jaderný faktor ?B). Vyvázání RANKL v mezibuněčném prostoru zabrání diferenciaci osteoklastických prekurzorů, jejich fúzování do multijaderných buněk i aktivaci zralých osteoklastů, a tedy i kostní resorpci. Ukazuje se však, že osteo-protegerin (OPG) není jen důležitým regulátorem kostního metabolismu, ale zasahuje i do kardiovaskulárního systému. Většina studií prokazuje pozitivní korelaci mezi hladinou OPG a kardiovaskulárními chorobami a u rizikové populace může být dokonce jedním z prediktorů kardiovaskulární mortality. OPG je zvýšen u diabetes mellitus 2. typu a je ve vazbě na kalcifikace koronárních tepen(17) a mnoho dalších poruch metabolismu. Sérové koncentrace OPG jsou vyšší u osob s abnormální gluRole kózovou tolerancí, aniž by měly vazbu k rezistenci tkání na inzulín.(18) Vzhledem k tomu, že OPG není produkován jen osteoblasty, ale i mnoha dalšími tkáněmi, včetně plic, ledvin, buněk endotelu a hematopoetických a imunitních buněk, není průkazná vazba mezi kostní tkání a těmito poruchami; nelze však vyloučit další posuny ve znalostech.
Závěr
Když se v roce 1991 na Evropském revmatologickém kongresu objevil seminář s názvem „Bone is not a stone“, bylo to myšleno spíše v tom smyslu, že kost není jen mrtvá minerální tkáň, ale má vysokou aktivitu, reprezentovanou především kostními buňkami, tedy osteoblasty, osteoklasty a následně i osteocyty. V posledních letech se však ukazuje, že kostní tkáň nemá živý metabolismus jen pro udržení vlastní integrity a kvality a že vazba mezi hormony a kostní tkání nemusí být jen vazbou jednostrannou. Dnes je možno mít za prokázané, že skelet má prokazatelnou endokrinní aktivitu, tedy že produkuje do tělních tekutin (a oběhu) látky, které ovlivňují metabolické procesy v jiných tkáních a že tyto látky a jejich produkce jsou ovlivňovány zpětnou vazbou. Osteocyty produkují fibroblastický růstový faktor FGF23, který reguluje metabolismus fosforu, osteokalcin prokazatelně zasahuje do metabolismu glukózy a produkce inzulínu a rezistence tkání na inzulín. I energetický metabolismus je s metabolismem kosti úzce spojen a leptin, jako jeden z hlavních regulátorů příjmu potravy a energetického metabolismu, je propojen s kostí v hypotalamicko-osteoblastické zpětné vazbě. Do energetického metabolismu zasahuje i nedostatečně karboxylovaný osteokalcin, mimo jiné ovlivněním tzv. rozpojovacích proteinů, konkrétně Ucp2.(19) Narůstající množství poznatků v této oblasti je fascinující, přesto však zůstává většina endokrinních vlivů kostní tkáně dosud neprozkoumaná; jde ale o fascinující oblast výzkumu nejbližší doby.
Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví ČR) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 0017 9906 a programem PRVOUK P37/11.
Prohlášení : autor prohlašuje, že v souvislosti s touto prací nebyl podporován žádnou firmou a není ve střetu zájmů.
Literatura
1. ALMEIDA, M. Unraveling the role of FoxOs in bone – Insights from mouse models. Bone, 2011, 49, p. 319–327.
2. FULZELE, K., CLEMENS, TL. Novel functions for insulin in bone. Bone, 2012, 50, p. 452–465.
3. FERRON, M., MCKEE, MD., LEVINE, RL. Intermittent injections of osteocalcin improve glucose metabolism and prevent type 2 diabetes in mice. Bone, 2012, 50, p. 568–575.
4. YOSHIKAWA, Y., KODE, A., XU, L., et al. Genetic evidence points to an osteocalcin-independent influence of osteoblasts on energy metabolism. J Bone Miner Res, 2011, 26, 2012–2025.
5. IKI, M., TAMAKI, J., FUJITA, Y., et al. Serum undercarboxylated osteocalcin levels are inversely associated with glycemic status and insulin resistance in an elderly Japanese male population: Fujiwara-kyo Osteoporosis Risk in Men (FORMEN) Study. Osteoporosis Int, 2012, 23, p. 761–770.
6. YILMAZ, Y., KURT, R., EREN, F., IMERYUZ, N. Serum osteocalcin levels in patients with nonalcoholic fatty liver disease: Association with ballooning degeneration. Scand J Clin Lab Invest, 2011, 71, p. 631–636.
7. BRENNAN-SPERANZA, TC., HEINNEICKE, H., GASPARINI, SJ., et al. Osteoblasts mediate the adverse effects of glucocorticoids on fuel metabolism. J Clin Invest, 2012, 122, p. 4172–4189.
8. FERRIS, HA., KAHN, CR. New mechanisms of glucocorticoid-induced insulin resistance: make no bones about it. J Clin Invest, 2012, 122, p. 3854–3857.
9. KAWAI, M., de PAULA, FJA., ROSEN, CJ. New insights into osteoporosis: the bone-fat connection. J Intern Med, 2012, 272, p. 317–329.
10. BOUCHER-BERRY, C., SPEISER, PW., CAREY, DE., et al. Vitamin D, Osteocalcin, and Risk for Adiposity as Comorbidities in Middle School Children. J Bone Miner Res, 2012, 27, p. 283–293.
11. TAN, A., GAO, Y., YANG, X., et al. Low serum osteocalcin level is a potential marker for metabolic syndrome: results from a Chinese male population survey. Metabolism, 2011, 60, p. 1186–1192.
12. KINDBLOM, JM., OHLSSON, C., LJUNGGREN, Ö., et al. Plasma osteocalcin is inversely related to fat mass and plasma glucose in elderly Swedish men. J Bone Miner Res, 2009, 24, p. 785–791.
13. LU, CH., IVASKA, KK., ALEN, M., et al. Serum osteocalcin is not associated with glucose but is inversely associated with leptin across generations of nondiabetic women. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 4106–4114.
14. BARBOUR, KE., ZMUDA, JM., BOUDREAU, R., et al. Adipokines and the risk of fracture in older adults. J Bone Miner Res, 2011, 26, p. 1568–1576.
15. JOHANSSON, H., ODÉN, A., LERNER, UH., et al. High Serum Adiponectin Predicts Incident Fractures in Elderly Men: Osteoporotic Fractures in Men (MrOS) Sweden. J Bone Miner Res, 2012, 27, p. 1390–1396.
16. KANAZAWA, I., TANAKA, K., OGAWA, N., et al. Undercarboxylated osteocalcin is positively associated with free testosterone in male patients with type 2 diabetes mellitus. Osteoporosis Int, 2013, 24, p. 1115–1119.
17. ALTINOVA, AE., TORUNER, F., AKTURK, M., et al. Relationship between serum osteoprotegerin, glycemic control, renal function and markers of atheroslerosis in type 2 diabetes mellitus. Scand J Clin Lab Invest, 2011, 71, p. 340–343.
18. O‘SULLIVAN, EP., ASHLEY, DT., DAVENPORT, C., et al. A comparison of osteoprotegerin with adiponectin and high-sensitivity C-reactive protein (hsCRP) as a marker for insulin resistance. Metabolism, 2013, 62, p. 24–38.
19. DiGIROLAMO, DJ., CLEMENS, TL., KOUSTENI, S. The skeleton as an endocrine organ. Nature Rev Rheumatol, 2012, 8, p. 674–683.
e-mail: palicka@lfhk.cuni.cz
O autorovi| Prof. MUDr. Vladimír Palička, CSc. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Ústav klinické biochemie a diagnostiky, Osteocentrum Fakultní nemocnice