Souhrn
Cytomegalovirová (CMV) infekce zůstává jednou z nejvýznamnějších komplikací po transplantaci kmenových buněk krvetvorby (HSCT). I přes úspěchy v přístupu k diagnostice a léčbě zůstává mnoho CMV způsobených klinických situací, které jsou velmi závažné a terapeuticky těžko ovlivnitelné. Předkládaný článek shrnuje standardní přístupy k prevenci a léčbě CMV infekce, věnuje se stručně postavení kombinované virostatické léčby a podávání nitrožilních imunoglobulinů. Pohledem klinika jsou zmíněny také potenciální indikace k monitoraci rekonstituce CMV specifické imunity a k léčbě CMV infekce buněčnými technologiemi.
Klíčová slova
CMV infekce * CMV nemoc * CMV prevence * CMV léčba
Úvod
CMV nemoc zůstává závažnou příčinou morbidity a mortality po HSCT i přes zásadní pokroky v diagnostice a přístupu k léčbě. Ačkoli je preemptivní terapie jako základní přístup k CMV infekci potransplantačně bezpečná a účinná, přetrvávají závažné klinické problémy – jako je CMV nemoc bez záchytu závažného nárůstu PCR monitorované DNA-émie, toxicita virostatik, nemoc způsobená k virostatikům rezistentním CMV nebo CMV nemoc v méně obvyklých lokalizacích – například v centrálním nervovém systému.
Prevence PŘÍSTUP K PODÁVÁNÍ TRANSFÚZNÍCH PŘÍPRAVKŮ
Již od chvíle, kdy se začne u pacienta zvažovat možnost směřování k HSCT jako potenciální léčebné metodě, je u séronegativních pacientů indikováno podávání transfúzních přípravků od séronegativních dárců nebo častěji leukodepletovaných transfúzních přípravků. CMV séronegativní kandidáti aloSCT by v ideálním případě měli být transplantováni štěpem od CMV séronegativního dárce. Je ale obtížné zvážit, nakolik je sérostatus dárce významný v porovnání s jinými proměnnými, jako jsou HLA shoda či pohlaví dárce nebo AB0 shoda.(1)
MEDIKAMENTÓZNÍ PREVENCE
Preventivním podáváním rozumíme medikamentózní léčbu všech pacientů v riziku CMV reaktivace. Jde o možnou volbu pro pacienty po aloSCT, kdy je podáván ganciklovir počínaje dnem engraftmentu. Pacienty je možné ponechat v tomto případě bez těsné monitorace CMV PCR či antigenémie. Nevýhodou je vystavení všech pacientů toxicitě gancikloviru (hematologická toxicita v období těsně po engraftmentu). Následná protrahovaná neutropenie vede k vyššímu výskytu bakteriálních infekcí.(2) Předpokládá se také lepší rekonstituce anti-CMV imunity u pacientů bez profylaxe, kde před podáním preemptivní léčby proběhne alespoň mírná CMV reaktivace – tento efekt není v případě profylaxe možné očekávat. Alternativou může být i prevence foscarnetem.
Určitý, ale nedostatečný profylaktický účinek má také prevence aciklovirem – tento přístup je nutné kombinovat s těsnou monitorací pomocí CMV PCR nebo antigenémie pp65 a s případnou preemptivní terapií. Rozsáhlá randomizovaná studie prokázala lepší preventivní účinnost vysokodávkovaného valacikloviru (4krát denně 2 g) ve srovnání s aciklovirem. Nižší byla i potřeba zahájit preemptivní terapii.(3) I zde je nutný monitoring a případná preemptivní terapie. U pacientů léčených alemtuzumabem je v profylaxi efektivní valganciklovir, ale přiměřenost takového postupu nebyla dosud zhodnocena. Preventivní podávání nitrožilních imunoglobulinů (IVIG) nezabraňuje rozvoji CMV infekce/reaktivace a není indikováno.
Pacienti, kteří prodělali CMV nemoc, musí být léčeni dostatečně dlouhou dobu, transplantaci je třeba odložit, následně je možné podat sekundární anti-CMV profylaxi valganciklovirem,(4) nebo v případě preemptivního přístupu tito pacienti vyžadují těsnou monitoraci a velmi nízký práh k zahájení léčby.
Preemptivní léčba
Většina transplantačních center užívá preemptivní přístup k CMV potransplantační infekci. Jde o podávání účinných virostatik v případě překročení předem stanoveného prahu nálože CMV v periferní krvi. Nálož je monitorována v nejméně týdenním intervalu většinou PCR metodou, popřípadě monitorací antigenémie pp65. Jako pomocné kritérium při zahájení preemptivní terapie a hraniční náloži CMV se začíná uplatňovat posouzení stavu rekonstituce CMV specifické imunity například za pomocí funkčních metod průtokové cytometrie.
V první linii je indikováno podání nitrožilních preparátů – gancikloviru nebo foscarnetu. Zjednodušeně řečeno – volíme myelotoxičtější ganciklovir v případě stabilního krevního obrazu a větších obav o renální funkce pacienta a nefrotoxičtější foscarnet při dobrých renálních parametrech a horších hodnotách periferního krevního obrazu nebo při nestabilním engraftmentu. V případě méně rizikových pacientů, nepřítomnosti GVHD (graft versus host disease – nemoc štěpu proti hostiteli) zažívacího traktu a nepříliš vysoké náloži CMV lze zahájit terapii i perorálním valganciklovirem, jehož podání vede k dosažení dostatečných hladin gancikloviru v plazmě. Velká výhoda valgancikloviru je v domácím podávání bez nutnosti hospitalizace, proto je stále více užíván. Riziko tohoto přístupu je v méně častých kontrolách krevního obrazu a možnosti rozvoje hluboké neutropenie až selhání štěpu. Dle německých autorů je vhodná frekvence kontrol krevního obrazu alespoň dvakrát týdně.(5)V druhé linii je možné použít ten z uvedených preparátů, který nebyl podán jako první, nebo cidofovir s potřebou monitorace renálních funkcí pro jeho významnou nefrotoxicitu. Uvažovat lze také o kombinaci ganciklovir + foscarnet.(6)
Standardní léčba CMV nemoci LÉČBA CMV PNEUMONIE
Dříve velmi častá komplikace s vysokou mortalitou, která i přes agresivní léčbu dosahuje 30–50 %, zůstává obávanou manifestací CMV nemoci. Mortalita je významně vyšší v případě potřeby umělé plicní ventilace.(7) Nitrožilní terapie ganciklovirem či foscarnetem trvající minimálně dva týdny v indukčních a další 3–4 týdny v udržovacích dávkách v kombinaci s IVIG stále zůstává základem terapie CMV pneumonitidy i přes trvající debatu o nutnosti podávání IVIG. Účinnost IVIG nebyla nikdy prokázána v randomizované studii a evidence o účinnosti se opírá o studie z doby, kdy nebyla užívána účinně virostatika. Podání IVIG ale je, vzhledem k vysoké mortalitě a malým rizikům spojeným s jejich podáním, stále považována za standardní přístup.(1) V druhé linii je indikován cidofovir nebo kombinace gancikloviru a foscarnetu.
S použitím maribaviru, liposomálního cidofoviru či letermoviru jako experimentálních metod jsou pouze kazuistické zkušenosti u refrakterních pacientů.(7)
LÉČBA CMV KOLITIDY
Jde aktuálně o nejčastější lokalizaci CMV nemoci. Zrádnost této lokalizace infekce spočívá především v možném průběhu za negativity PCR nálože v periferní krvi. Gastrointestinální příznaky nejsou rozlišitelné od jiných infekčních příčin či od GVHD a pomůže až cílené vyšetření stolice na CMV či imunohistochemické vyšetření biopsie střevní stěny provedené většinou pro suspekci na GVHD.
Indikováno je podání plné dávky gancikloviru po dobu 3–4 týdnů následované několika týdny udržovací dávky. V případě neutropenie je možné zvolit terapii foscarnetem. Kratší indukční terapie (dvoutýdenní) není tak účinná.(8) Podání IVIG není indikováno. Za pokračující imunosuprese je popisována asi 30% rekurence, jejíž výskyt je následně vhodnou indikací k sekundární profylaxi až do doby ukončení imunosupresivní terapie.
LÉČBA CMV RETINITIDY
CMV retinitida je relativně častou manifestací CMV nemoci. Nejsilnějším prediktivním faktorem je kvantita maximálně dosažené CMV nálože v periferní krvi, vysoké hodnoty CMV v periferní krvi by měly vést k oftalmologickému vyšetření při podezření na CMV retinitidu.(9) Terapie je možná systémově podaným ganciklovirem, foscarnetem či cidofovirem s nebo bez intraokulárních injekcí gancikloviru. Intraokulární aplikace je třeba zvážit zvláště u pacientů ohrožených ztrátou zraku, neboť průnik systémových virostatik intraokulárně nemusí být dostatečný. Míra rekurence při intraokulární aplikaci gancikloviru je výrazně nižší než při pouhé systémové terapii.(10) Na pracovišti autora s tímto přístupem nemáme zkušenosti, pacienti s cytopenií a koagulopatií po HSCT nebývají k invazívním zákrokům v oblasti oka únosní. Fomivirsen je schválen jako léčba druhé linie CMV retinitidy u pacientů s AIDS.
LÉČBA CMV INFEKCE CENTRÁLNÍHO NERVOVÉHO SYSTÉMU
CMV encefalitida je velmi závažnou manifestací CMV onemocnění, v literatuře je popisována jen relativně vzácně. Analýza 11 případů z literatury z let 1950–2009(11) ukazuje, že T-deplece byla provedena u 10 z 11 pacientů, pro GVHD bylo léčeno 7 z 11 pacientů, jednalo se většinou o pozdní infekce (166–285 dní po aloSCT), 10 z 11 pacientů zemřelo přes kombinovanou antivirovou léčbu, jejíž účinnost limituje nedostatečný přechod léků přes hematoencefalickou bariéru. Jednoznačná doporučení k volbě virostatik nelze vzhledem k četnosti případů dát.
Profily nežádoucích účinků virostatik
Ganciklovir a valganciklovir – nejzávažnějším nežádoucím účinkem je myelosuprese, která může být potencovaná současným podáváním mykofenolát mofetilu, v běžné klinické praxi ale tato synergie nebývá významná. Při současné léčbě je vhodná úprava dávek nebo přerušení při počtech leukocytů pod 2× 109/l a/nebo při počtu trombocytů pod 50× 109/l, nutné bývá často podávání G-CSF k zabránění vzniku hluboké neutropenie. V populaci HIV pozitivních pacientů je vhodné myslet na možnost závažné potenciace myelosuprese zidovudinem. Byly popsány generalizované křeče u 6 pacientů za současného podávání imipenem-cilastatinu.(12) Foscarnet – limitujícím nežádoucím účinkem je nefrotoxicita, před každou indikací foscarnetu je nutné přepočítat dávku na aktuální renální parametry. Po dobu terapie foscarnetem by se neměla užívat kličková diuretika. Léčba foscarnetem vede k častým minerálovým dysbalancím – k hypokalcémii, hypomagnezémii, hypokalémii –, které mohou následně zvyšovat pohotovost ke křečím a arytmiím. Křeče byly také popsány po kombinaci foscarnet + ciprofloxacin.(12) Cidofovir – limitující je akutní i pozdní nefrotoxicita, zvláště při podání společně s dalšími nefrotoxickými léky, kontraindikován je v případě clearance kreatininu menší než 0,9 ml/s nebo při proteinurii. Snížení toxicity cidofoviru je možné konkomitantním podáním probenecidu a výraznou prehydratací.(13)
Dávkování virostatik GANCIKLOVIR
Ampule Cymevene® obsahují 500 mg gancikloviru. Je možné profylaktické užití v režimu 7 dní indukční dávky a dále v dávce udržovací. Preemptivní terapie CMV aktivace by měla trvat minimálně tři týdny při monitoraci CMV pomocí PCR v dávce 5 mg/kg/dávku v infúzi na 60 min po 12 h po dobu dvou týdnů a následně 5 mg/kg/dávku v infúzi na 60 min po 24 h sedm dní v týdnu (uvádí se také možnost 6 mg/kg/dávku pět dní v týdnu) jeden až dva týdny. V praxi je často vzhledem k myelotoxicitě nutné změnit terapii na foscarnet nebo při dobrém vývoji přejít na perorální valganciklovir. Anti-CMV terapii v ÚHKT Praha většinou neukončujeme před negativizací CMV DNA-émie (dva negativní odběry při frekvenci odběrů 1krát týdně).
Pro léčbu CMV nemoci je nutná delší doba léčby, nelze ji striktně stanovit (obvykle minimálně 21–28 dní indukční a dalších 28 dní udržovací léčba pro případ pneumonie).
U dětí je pak potřeba myslet také na možné poddávkování při dávce 5 mg/kg, které může vést k chybnému závěru rezistence CMV vůči terapii.
VALGANCIKLOVIR
K dispozici jsou tablety Valcyte® 450 mg. Valganciklovir lze podávat preventivně v dávce 1× 900 mg denně, léčebně v dávce 2× 900 mg denně.
FOSCARNET
Foscavir® se dodává jako roztok pro infúzi po 6 g ve 250 ml (1 ml = 24 mg). Preemptivní terapie CMV je doporučována v indukčních dávkách 60 mg/kg/dávku v 60 min trvající infúzi po 8 h nebo 90 mg/kg/ dávku po 12 h nebo v kontinuální infúzi 200 mg/kg/24 h. Udržovací léčba je podávána v dávce 90–120 mg/kg/dávku á 24 h. Doba podávání je stejná, jak je uvedeno v případě gancikloviru, a řídí se vývojem klinického stavu, CMV DNA-émií a rozvojem toxicity.
Většina léčených pacientů má projevy renální toxicity a minimálně jednou týdně je proto nutné dle aktuální clearance kreatininu přepočítat a upravit dávku a pokud možno zvýšit tekutinový obrat. Doporučené redukce dávky dle renálních parametrů mohou znamenat až desetinásobnou redukci a je třeba je dodržet. Potřebná je denní monitorace iontogramu (časté jsou symptomatické hypokalcémie, hypomagnezémie, hypokalémie). Přechod na podávání gancikloviru pro progredující renální insuficienci bývá častý.
CIDOFOVIR
Dodávané ampule Vistide® jsou po 375 mg v 5 ml (tj. 75 mg v 1 ml). Dávkování pro případ CMV nemoci 5 mg/kg/dávku v nitrožilní infúzi 1krát týdně. Prevence nefrotoxicity spočívá v aplikaci probenecidu p. o. – 3 h před infúzí podáváme 2 g a 2 a 8 h po infúzi podáváme 1 g – celková dávka je tedy 4 g. Je nutná důsledná hydratace před a po podání.
V případě nutnosti lze cidofovir kombinovat s ganciklovirem, ve zcela výjimečných situacích také i s foscarnetem s vysokým rizikem renálního selhání.
IMUNOGLOBULINY
V případě preparátu obsahující hyperimunní imunoglobuliny Cytotect® se podávají 2 ml/kg/dávku v prvním týdnu obden, následně pak 1krát týdně. U léčby pomocí standardních lidských imunoglobulinů jsou dávkovací schémata různá, například v léčbě CMV pneumonie 0,5 g/kg/dávku obden (tři týdny) či jednou za čtyři dny (po čtyři týdny) v kombinaci s adekvátní virostatickou léčbou.
Postavení kombinované léčby ganciklovir + foscarnet
Jak bylo uvedeno, jde o možnou druhou volbu po selhání monoterapie v první linii. Teoreticky lze očekávat vyšší účinnost a při vhodném dávkování i přijatelnou toxicitu, také in vitro modely svědčí pro synergický efekt.(12) Klinických publikovaných dat je nedostatek. Bacigalupo pozoroval v souboru 62 HSCT pacientů 100% clearance antigenémie během 15 dnů.(14) Mylonakis et al. popsal léčbu 6 pacientů po transplantaci solidních orgánů s rezistentní CMV infekcí (stanovením MIC), kteří byli léčeni 50% dávkou gancikloviru + zvyšující se dávkou foscarnetu, všichni klinicky odpověděli do 4 dnů, 100 % dosáhlo negativní antigenémie během 4–8 týdnů léčby.(15) Užití kombinace v preemptivní léčbě posuzovali Mattes et al. v randomizované studii (48 pacientů) ganciklovir vs. foscarnet + ganciklovir v polovičních dávkách u transplantovaných pacientů. Výsledky nesvědčí pro synergický efekt kombinované terapie. Odpověď na léčbu 71 % vs. 50 % (negativizace PCR během dvou týdnů) a vyšší toxicita kombinované léčby hovoří proti tomuto užití.(16)
Význam použití nitrožilních imunoglobulinů
Podání imunoglobulinů (poolovaných nebo hyperimunních CMV specifických) po HSCT nemá vliv na přežití a další proměnné. Na druhou stranu u pacientů s hypogamaglobulinémií a lymfoproliferativními onemocněními, jako jsou CLL (chronická lymfatická leukémie) nebo mnohočetný myelom, IVIG snižují frekvenci infekčních komplikací. V těchto indikovaných případech mohou být cost-efektivní.(17) IVIG (0,5 g/kg á 14 dní) nesnižují rizika CMV infekce ani u selektovaných, vysoce rizikových pacientů s opožděnou imunitní rekonstitucí.(18) Pro HSCT pacienty přetrvává jediná indikace k podání IVIG – CMV pneumonie, viz výše.
Využití monitorace rekonstituce CMV specifické imunity
Snaha lépe zacílit použití účinných virostatik vede ke snaze lépe posoudit aktuální stav rekonstituce CMV-specifické imunity. Získané informace mohou být užity v klinické praxi například k rozvaze o odkladu preemptivní terapie u pacientů po HSCT v případě pozdních reaktivací a přítomné rekonstituované T-buněčné imunitě – podobný přístup zvolili Avetisyan et al. a ukázali, že při obnovené imunitě v pěti případech nedošlo k CMV nemoci bez léčby antivirotiky.(19) Dalším užitím monitorace je identifikace pacientů vhodných pro adoptivní transfer CMV specifických T-lymfocytů, vytipování pacientů s nutností dlouhodobého PCR monitoringu, vytipování pacientů s vysokým rizikem CMV nemoci při nejasných klinických příznacích a negativitě CMV nálože v periferní krvi.
Uvedené rozvahy nejsou součástí standardních léčebných doporučení a jsou užívány experimentálně v jednotlivých centrech. Bývají založeny na monitoraci funkční cytokinové odpovědi CMV specifických lymfocytů po vystavení antigenům CMV za pomocí metody ELISPOT (enzyme-linked immunosorbent spot) s detekcí buněk secernujících interferon gama, interleukin 2, interleukin 4, tumor necrosis faktor alfa nebo metod průtokové cytometrie s nitrobuněčným barvením produkovaných cytokinů.(20)
Terapeutické využití adoptivních transferů CMV specifických buněk
V důsledku toxicity virostatik, rezistence CMV nebo za jiných klinických okolností může vyplynout potřeba užít jinou než farmakologickou terapii v léčbě obtížně řešitelné CMV infekce. Adoptivní transfery CMV specifických funkčně zdatných T-lymfocytů jsou v této indikaci intenzívně zkoumány a experimentálně používány. Zdroje buněk používané k expanzi mohou být různé: 1. HSCT donor, v době potřeby provedena nová aferéza, což je použitelné zvláště v případě příbuzenských transplantací; 2. HSCT donor, kdy je k expanzi použit aliquot z původního štěpu; 3. třetí osoba – haploidentičtí příbuzní; 4. třetí osoba – zdravý dárce – tento přístup by vyžadoval budování registrů HLA částečně shodných dárců T-lymfocytů.(21) Existují různé metody izolace CMV specifických T-lymfocytů, nejčastěji jde o použití systémů HLA multimerů, které spolu s navázanými CMV antigeny označí specifické T-lymfocyty, které mohou být následně za použití například magnetické eluce separovány od T-lymfocytů ostatních specifit.
Adoptivní transfery CMV specifických lymfocytů jsou úspěšně prováděny a v některých zemích mohou být léčebně použity. Autorovi není známo jejich užití u pacientů v ČR. V literatuře jsou dobře popsány transfery bez závažných nežádoucích účinků, kdy byly u příjemce detekovány funkčně zdatné převedené T-lymfocyty.(22, 23) Doklady o klinické účinnosti jsou doposud jen v jednotlivých případech, ale celé odvětví se rychle rozvíjí. Zbývá zodpovědět mnoho technologických a klinických otázek, než se adoptivní transfery stanou standardně používanou metodou.(1)
Přístupy k léčbě CMV infekce rezistentními kmeny
Dlouhodobější podávání virostatik, zvláště v kombinaci s podáváním imunosupresivní terapie či při redukci dávek, může vést k vyvinutí kmene CMV rezistentního k podávané terapii. Klinické podezření na přítomnost CMV rezistentního kmene je pak založeno na trvání či vzestupu virové nálože v periferní krvi po dvou týdnech správně vedené virostatické léčby. Přítomnost takového viru pak můžeme u pacienta očekávat po 6–8 týdnech virostatické terapie,(24) ve vzácných případech, zejména při předchozí virostatické léčbě CMV, však i dříve.
Podezření na rezistenci je pak třeba potvrdit, jak je popsáno v článku o detekci CMV tohoto supplementa. Ve většině případů se jedná o rezistenci ve virové fosfotransferáze (UL97), kódující v převážné většině případů rezistenci ke gancikloviru a valgancikloviru, méně pak ve virové polymeráze (UL54), u které se jedná v převážné většině o rezistenci k foscarnetu. Některé rezistence však fungují zkříženě. Jedním z míst, kam se lze pro potvrzení klinického podezření na CMV rezistenci obracet, je Národní referenční laboratoř pro CMV v Hradci Králové.
V případě CMV rezistence je potřeba si uvědomit, že rezistentní virus sice může proliferovat i pod clonou virostatické terapie, ale při porovnání s citlivým typem viru se množí pomaleji. Vynechání selekčního tlaku virostatika tedy může vést k tomu, že pacient může při následující epizodě CMV infekce krátce na terapii zareagovat a následně být opět rezistentní.
Léčba infekce s rezistentním CMV vychází z typu detekované rezistence. Znalost typu mutace pak navádí k použití jiného než rezistentního virostatika. V případě komplikované klinické situace a případné detekce zkřížených rezistencí nezbývá než se pokusit o podpoření imunity pacienta upravením možné imunosupresivní terapie či adoptivním transferem CMV specifických lymfocytů.
Závěr
Standardem v péči o pacienty po aloSCT je nadále preemptivní léčba ganciklovirem či foscarnetem, méně často je užívána farmakoprofylaxe. Při volbě virostatika je zásadní rozvaha o profilech toxicity, kombinovaná léčba v druhé linii je možná, evidence o její vhodnosti však slabá. Přetrvávající uznávanou indikací k podání IVIG je pouze CMV pneumonitida. Svízelnou komplikací dlouhodobé virostatické léčby je vznik rezistentních CMV virů. Postižení mozku je vzácnou pozdní komplikací u T-depletovaných transplantací.
Jsou k dispozici systémy monitorace rekonstituce CMV specifické imunity, lze podle nich upravit strategii preemptivní léčby. Adoptivní transfery CMV specifických T-lymfocytů jsou již experimentálně používány v klinické praxi a metodiky se rychle rozvíjí. Zbývá zodpovědět mnoho technologických a klinických otázek, než se adoptivní transfery stanou standardně používanou metodou.(1) Poděkování: tato práce byla podpořena projektem IGA MZ ČR NT 13691–4/2012.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. LJUNGMAN, P., HAKKI, M., BOECKH, M. Cytomegalovirus in hematopoietic stem cell transplant recipients. Infect Dis Clin North Am, 2010, 24, p. 319–337.
2. BOECKH, M., LJUNGMAN, P. How we treat cytomegalovirus in hematopoietic cell transplant recipients. Blood, 2009, 113, p. 5711–5719.
3. LJUNGMAN, P., et al. Randomized study of valacyclovir as prophylaxis against cytomegalovirus reactivation in recipients of allogeneic bone marrow transplants. Blood, 2002, 99, p. 3050–32056.
4. BOECKH, M. Complications, diagnosis, management, and prevention of CMV infections: current and future. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011, p. 305–309.
5. BARKAM, C., et al. Improving safety of preemptive therapy with oral valganciclovir for cytomegalovirus infection after allogeneic hematopoietic stem cell transplantation. Bone Marrow Res, 2012, p. 874–601.
6. LJUNGMAN, P., et al. Management of CMV, HHV-6, HHV-7 and Kaposi-sarcoma herpesvirus (HHV-8) infections in patients with hematological malignancies and after SCT. Bone Marrow Transplant, 2008, 42, p. 227–240.
7. TRAVI, G., PERGAM, SA. Cytomegalovirus pneumonia in hematopoietic stem cell recipients. J Intensive Care Med, 2013, epub ahead of print.
8. REED, EC., et al. Ganciclovir for the treatment of cytomegalovirus gastroenteritis in bone marrow transplant patients. A randomized, placebo-controlled trial. Ann Intern Med, 1990. 112, p. 505–510.
9. JEON, S., et al. Risk factors for cytomegalovirus retinitis in patients with cytomegalovirus viremia after hematopoietic stem cell transplantation. Ophthalmology, 2012. 119, p. 1892–1898.
10. CARMICHAEL, A. Cytomegalovirus and the eye. Eye (Lond), 2012, 26, p. 237– 240.
11. REDDY, SM., et al. CMV central nervous system disease in stem-cell transplant recipients: an increasing complication of drug-resistant CMV infection and protracted immunodeficiency. Bone Marrow Transplant, 2010, 45, p. 979–984.
12. JACOBSEN, T., SIFONTIS, N. Drug interactions and toxicities associated with the antiviral management of cytomegalovirus infection. Am J Health Syst Pharm, 2010, 67, p. 1417–1425.
13. LJUNGMAN, P., et al. Cidofovir for cytomegalovirus infection and disease in allogeneic stem cell transplant recipients. The Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Blood, 2001, 97, p. 388–392.
14. BACIGALUPO, A., et al. Combined foscarnet -ganciclovir treatment for cytomegalovirus infections after allogeneic hemopoietic stem cell transplantation (HSCT). Bone Marrow Transplant, 1996. 18(Suppl. 2), p. 110–114.
15. MYLONAKIS, E., KALLAS, WM., FISHMAN, JA. Combination antiviral therapy for ganciclovir-resistant cytomegalovirus infection in solid-organ transplant recipients. Clin Infect Dis, 2002, 34, p. 1337–1341.
16. MATTES, FM., et al. A randomized, controlled trial comparing ganciclovir to ganciclovir plus foscarnet (each at half dose) for preemptive therapy of cytomegalovirus infection in transplant recipients. J Infect Dis, 2004. 189, p. 1355–1361.
17. RAANANI, P., et al. Immunoglobulin prophylaxis in hematological malignancies and hematopoietic stem cell transplantation. Cochrane Database Syst Rev, 2008 p. CD006501.
18. SCHMIDT-HIEBER, M., et al. Prophylactic i. v. Igs in patients with a high risk for CMV after allo-SCT. Bone Marrow Transplant, 2009, 44, p. 185–192.
19. AVETISYAN, G., et al. Evaluation of intervention strategy based on CMV-specific immune responses after allogeneic SCT. Bone Marrow Transplant, 2007, 40, p. 865–869.
20. KROL, L., et al. Signature profiles of CMV-specific T-cells in patients with CMV reactivation after hematopoietic SCT. Bone Marrow Transplant, 2011, 46, p. 1089–1098.
21. EIZ-VESPER, B., MAECKER-KOLHOFF, B., BLASCZYK, R. Adoptive T-cell immunotherapy from third-party donors: characterization of donors and set up of a T-cell donor registry. Front Immunol, 2013, 3, p. 410.
22. SAMUEL, ER., et al. Successful isolation and expansion of CMV-reactive T cells from G-CSF mobilized donors that retain a strong cytotoxic effector function. Br J Haematol, 2013, 160, p. 87–100.
23. CLANCY, LE., et al. Cytomegalovirus-specific cytotoxic T lymphocytes can be efficiently expanded from granulocyte colony-stimulating factor-mobilized hemopoietic progenitor cell products ex vivo and safely transferred to stem cell transplantation recipients to facilitate immune reconstitution. Biol Blood Marrow Transplant, 2013, 19, p. 725–734.
24. SPRINGER, KL., et al. How evolution of mutations conferring drug resistance affects viral dynamics and clinical outcomes of cytomegalovirus-infected hematopoietic cell transplant recipients. J Clin Microbiol, 2005, 43, p. 208–213.
e-mail: michal.kouba@uhkt.cz
Tab. Dávkování virostatik s účinností na CMV
Profylaxe Preemptivní léčba Léčba CMV nemoci
ganciklovir indukční léčba 5 mg/kg/dávku á 12 h, indukční léčba 5 mg/kg/dávku á 12 h, indukční léčba 5 mg/kg/dávku á 12 h,
udržovací léčba: udržovací léčba: udržovací léčba:
5 mg/kg/dávku á 24 h 5 mg/kg/dávku á 24 h 5 mg/kg/dávku á 24 h
valganciklovir 900 mg 1× denně 900 mg 2× denně neindikována
foscarnet jen ojedinělá data, dávkování indukční léčba: 60 mg/kg/dávku indukční léčba: 60 mg/kg/dávku
není jasné po 8 h nebo 90 mg/kg/dávku po 12 h po 8 h nebo 90 mg/kg/dávku
nebo kontinuální podání 200 mg/kg/24 h, po 12 h nebo kontinuální podání
udržovací léčba: 90 až 120 mg/kg/dávku á 24 h 200 mg/kg/24 h;
udržovací léčba:
90–120 mg/kg/dávku á 24 h
cidofovir neindikována 3–5 mg/kg/dávku 1× týdně 3–5 mg/kg/dávku 1× týdně
CAVE: uvedené dávky jsou bez redukce na renální parametry, která je nutná ve většině případů,
zvláště pro podání foscarnetu a cidofoviru
Summary
Kouba, M., Hubacek, P. Treatment and prophylaxis of CMV infections/ reactivations CMV infection remains one of the most serious complication in the follow-up of haematopoietic stem cell transplantation. In spite of recent developments in diagnostic and therapeutic approaches, there are still many serious and difficult to treat clinical situations. This article summarises standard approaches to prophylaxis and therapy of CMV infections and it further describes the current status of use of combined anti-CMV pharmacotherapy and use of intravenous immunoglobulins. Potential use of CMV-specific immunity reconstitution and anti-CMV cellular therapy are mentioned from the clinical point of view.
Key words
CMV infection * CMV disease * CMV prophylaxis * CMV therapy
O autorovi| 1MUDr. Michal Kouba, 2MUDr. Petr Hubáček, Ph. D. 1Ústav hematologie a krevní transfuze, Praha 2Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Klinika dětské hematologie a onkologie a Ústav lékařské mikrobiologie
R