Léčba metastatického kolorektálního karcinomu

19. 3. 2014 8:50

Souhrn

Prvořadým úkolem při volbě léčebné strategie u pacientů s metastatickým kolorektálním karcinomem je stanovení resekability metastatického onemocnění v rámci multidisciplinární komise, stanovení mutace onkogenu RAS a zařazení pacienta do jedné ze čtyř léčebných skupin dle doporučení ESMO. U pacientů s primárně resekabilním onemocněním je indikována radikální resekce bez předchozí chemoterapie. U hraničně resekabilních či primárně neresekabilních pacientů zahajujeme léčbu kombinací systémové chemoterapie a cílené léčby s neoadjuvantním záměrem ve snaze o dosažení downstagingu a resekujeme ihned, jakmile je to technicky možné. Neresekabilní pacienty léčíme systémovou paliativní chemoterapií na bázi 5-fluorouracilu v kombinaci s irinotekanem nebo oxaliplatinou, u vybraných pacientů do kombinace přidáváme anti-VEGF protilátku bevacizumab nebo - po vyloučení mutace onkogenu RAS - anti-EGFR protilátky cetuximab nebo panitumumab. Volba dalších linií léčby závisí na celkovém stavu pacienta, charakteristikách jeho nádorového onemocnění a toxicitě předchozí léčby. Kromě chemoterapie lze zvážit i VEGF-past ziv-aflibercept nebo multikinázový inhibitor regorafenib. Nejlepších výsledků dosáhneme postupným podáním všech cytostatik (v kombinacích, případně v monoterapii) a preparátů cílené léčby v rámci tzv. principu „continuum of care“. Důraz klademe na podpůrnou léčbu a kvalitu života léčených pacientů.

Klíčová slova
metastatický kolorektální karcinom * resekce jater * bevacizumab * cetuximab * panitumumab

Summary

Nemecek, R., Tomasek, J. Treatment of metastatic colorectal carcinoma The primary goal when setting the therapeutic strategy for patients with metastatic colorectal carcinoma is determining the resectability of the metastatic disease on the platform of a multidisciplinary commission, determining the mutation of the RAS oncogene and classifying the patient into one of the four therapeutic groups according to ESMO recommendations. In patients with primarily resectable disease, a radical resection is indicated, without prior chemotherapy. In borderline resectable or primarily non- resectable patients, treatment is commenced using a combination of systemic chemotherapy and targeted treatment with non-adjuvant intention, with the goal of achieving downstaging and resection is indication as soon as technically possible. Non-resectable patients are treated using palliative systemic chemotherapy on the basis of 5-fluorouracil in combination with irinotekan or oxaliplatinum. In selected patients, the anti-VEGF antibody bevacizumab or alternatively (after ruling out the mutation of the RAS oncogene) anti-EFGR antibodies cetuximab or panitumumab. The choice of the further lines of treatment depends on the patient’s overall condition, the characteristics of his tumour disease and the toxicity of the prior treatment. Apart from chemotherapy, VEGF-past ziv-aflibercept or regorafenib, a multikinase inhibitor, can be considered. The best results can be achieved by gradually administering all cytostatics (in combinations, or in monotherapy) and targeted treatment preparations, as a part of the principle of “continuum of careŽ. Supporting treatment and the patients’ quality of live are emphasised.

Key words
metastatic colorectal carcinoma * liver resection * bevacizumab * cetuximab * panitumumab

Kolorektální karcinom (CRC) je v České republice (ČR) druhým nejčastějším nádorovým onemocněním. Ročně onemocní více než 8000 osob, téměř 4000 pacientů v důsledku tohoto onemocnění každý rok umírá (Obr. 1). Naše republika zaujímá v celosvětovém žebříčku incidence smutné 5. místo - předbíhá ji už jen Slovensko, Maďarsko a mimo Evropu pak Nový Zéland a Izrael (Obr. 2).
Metastázy se vyvinou u 50-60 % pacientů s CRC - především v játrech a plicích, přičemž 80-90 % z nich je primárně neresekabilních. Ve většině případů jsou diagnostikovány metachronně, tj. až s určitým odstupem od diagnózy nádorového onemocnění, u 20-35 % pacientů jsou však zjištěny již iniciálně. Nález synchronního metastatického postižení představuje významný negativní prognostický faktor - tito pacienti mívají na rozdíl od pacientů s metastázami diagnostikovanými metachronně rozsáhlejší metastatické postižení jater, častější bilobární distribuci metastáz a agresivnější průběh onemocnění.(1) K dalším negativním prognostickým faktorům mCRC patří: relaps onemocnění do 12 měsíců od ukončení adjuvantní léčby, extrahepatální diseminace a přítomnost více než 3 metastatických ložisek.(2) Z molekulárněbiologických parametrů sem řadíme mutaci onkogenu BRAF a zvažuje se i negativně prognostický význam mutace onkogenů RAS (viz dále).
Léčba diseminovaného onemocnění byla dlouhou dobu doménou oboru klinická onkologie. Standardní léčebnou metodou byla paliativní chemoterapie založená na aplikaci 5-fluorouracilu (FU) modulovaného leukovorinem (FA) v kombinaci s irinotekanem nebo oxaliplatinou s cílem prodloužení života a zlepšení jeho kvality. V posledních cca 5-10 letech se však přístup k léčbě mCRC radikálně změnil. Na základě publikovaných dat bylo zjištěno, že radikální resekce jaterních (případně plicních) metastáz přináší pacientům naději na dlouhodobé přežití a tedy i šanci na potenciální vyléčení.(3) Četnost 5letého přežití bez známek nádorového onemocnění (5-year disease free survival, 5-y DFS) přesahuje u resekovaných pacientů 20 %, medián celkového přežití (overall survival, OS) se po radikální resekci pohybuje v rozmezí 42-65 měsíců.(3, 4) Dosažení kurativní resekce metastatického onemocnění se tak stává základním cílem komplexní léčby mCRC. Komplexní proto, že je zde více než u jiných nádorových onemocnění kladen důraz na multidisciplinární spolupráci všech zainteresovaných odborností (jaterní či plicní chirurg, klinický onkolog, radioterapeut, intervenční radiolog, histopatolog, gastroenterolog a další). Stanovení iniciální nebo na léčbu navazující resekability jaterních či plicních metastáz je tedy nezbytným předpokladem správně vedené onkologické léčby.

Iniciální diagnostika

Při potvrzení diagnózy mCRC je třeba kompletně došetřit pacienta s cílem co nejpřesnějšího určení rozsahu metastatického postižení. Standardně provádíme CT hrudníku, břicha a pánve, při nejasnostech doplněné o magnetickou rezonanci, případně vyšetření PET, které má význam především k vyloučení extrahepatálních metastáz před plánovanou jaterní resekcí. Pokud je v plánu rozsáhlá resekce jater, tak může být vhodné provedení jaterní volumetrie s cílem zjistit, jaké procento zdravého jaterního parenchymu zůstane po resekci zachováno. Ke stanovení jaterní funkce lze využít vyšetření pomocí indocyaninové zeleně (ICG). Samozřejmostí je odebrání kompletní anamnézy, důkladné klinické vyšetření pacienta a vyšetření základních laboratorních parametrů (krevní obraz, koagulace, ionty, enzymy jaterního souboru, renální parametry, albumin a celková bílkovina, nádorové markery CEA a CA 19-9).

Určení resekability metastatického onemocnění

S výsledky by měl být pacient prezentován na multidisciplinární komisi, kde je posouzena resekabilita metastáz a primárního tumoru a zvážena další strategie onkologické léčby. Jako radikálně resekabilní je označován takový rozsah nádorového onemocnění, u kterého je vysoká pravděpodobnost dosažení kompletní resekce všech metastáz s negativními okraji (tzv. R0 resekce - mikroskopicky negativní resekční linie) a současně se zachováním dostatečné jaterní rezervy. Velikost metastáz sama o sobě není rozhodující. V případě nedostatečné jaterní rezervy lze zvážit provedení předoperační embolizace jedné větve portální žíly k dosažení hypertrofie druhostranného jaterního laloku. Pokud není dosažení R0 resekce možné, není ve většině případů resekce indikována. Bylo totiž prokázáno, že inkompletní resekce či debulking nepřinášejí terapeutický benefit.(5) V případě resekabilních metastáz jater a resekabilních extrahepatálních metastáz lze indikovat radikální metastazektomii všech makroskopicky patrných ložisek. Je ale nutné vzít v úvahu, že kromě potenciální technické náročnosti výkonu je zde výrazně vyšší riziko následné rekurence onemocnění, které se rovná podle některých autorů téměř 100 %.(6) Přesto přináší radikální resekce extrahepatálních metastáz benefit v celkovém přežití.(7) Stejně tak reresekce jaterních metastáz v případě opakovaného relapsu v játrech je smysluplná a měla by být zvážena u pečlivě vybraných pacientů. Četnost pětiletého přežití však klesá s každou další provedenou resekcí.(8)

Terapeutické skupiny pacientů s mCRC

ESMO doporučuje ve vztahu k resekabilitě metastáz, rozsahu nádorového onemocnění a léčebného cíle rozdělení pacientů do 4 základních terapeutických skupin:(9) Skupina č. 0 - primárně resekabilní metastázy omezené pouze na játra nebo plíce, dosažení R0 resekce je vysoce pravděpodobné i bez předchozí systémové léčby.
Skupina č. 1 - jaterní nebo plicní metastázy, jejichž aktuální rozsah pravděpodobně neumožní dosáhnout R0 (R1) resekce, v případě regrese metastáz je ale dosažení radikální resekce pravděpodobné. Těmto pacientům by měla být v první linii léčby podána maximálně účinná kombinace chemoterapie a cílené léčby ve snaze o dosažení rychlé regrese metastáz a co nejčasnější resekce s kurativním záměrem.
Skupina č. 2 - mnohočetné metastázy nebo postižení více orgánů, dosažení resekability je v podstatě nemožné, rychlá progrese onemocnění, výrazné klinické symptomy, riziko rychlé deteriorace stavu při další progresi onemocnění (např. hrozící jaterní selhání při masivním postižení jater nebo riziko ileózního stavu při metastatickém postižení peritonea). U těchto pacientů by měla být v první linii podána rovněž maximálně účinná systémová léčba s cílem dosažení regrese (nebo alespoň zabránění progrese) metastatického onemocnění a tím i prodloužení života a zlepšení jeho kvality (zmírnění symptomů pokročilého onemocnění).
Skupina č. 3 - mnohočetné metastázy nebo postižení více orgánů; radikální resekce nikdy nebude možná, ale metastázy nejsou provázeny klinickou symptomatologií, nehrozí rychlá deterioriace stavu při další mírné progresi. Do této skupiny patří i pacienti, pro které není vhodná intenzívní chemoterapie vzhledem ke komorbiditám a špatnému výkonnostnímu stavu. Cílem léčby je stabilizace onemocnění při co nejnižší toxicitě, ke zvážení je podání monoterapie 5-fluorouracilem s leukovorinem (FU/FA) nebo kapecitabinem případně dubletů s nízkou toxicitou, může být vhodná kombinace s bevacizumabem.

Multidisciplinární management pacientů s mCRC

V případě iniciálně resekabilního onemocnění je preferována up-front resekce primárního nádoru i metastáz - ideálně v jedné době. Alternativou je perioperační chemoterapie (obvykle režimem FOLFOX), chemoterapie je při tomto postupu podávána před operací a stejný režim také po operaci. Je-li onemocnění primárně neresekabilní, ale šance na potenciální resekabilitu po dosažení downsizingu neadjuvantní léčbou zůstává zachována, je indikováno zahájení systémové léčby vykazující dle publikovaných klinických studií nejvyšší procento léčebných odpovědí (response rate, RR) a maximální objemovou regresi metastáz. Do této skupiny patří kombinace chemoterapie s cílenou anti-EGFR léčbou u pacientů s nemutovaným typem onkogenu RAS (wild-type RAS, wt-RAS) - viz dále. Obdobné léčebné odpovědi lze dosáhnout také kombinací chemoterapie s bevacizumabem.(10) Pravděpodobnost kompletní eradikace metastáz pouze systémovou léčbou je však velmi nízká.(11) Pokud dojde k vymizení metastáz během systémové protinádorové léčby, je velmi vysoké riziko recidivy nemoci. Proto je dosažení kompletní radiologické remise onemocnění nežádoucí, neboť znemožní provedení kurativní resekce. Cílem neoadjuvantní chemoterapie tedy není kompletní eradikace metastatického onemocnění, ale dosažení velikostní regrese viditelných metastáz a tím umožnění jejich radikální resekce. Je třeba mít na paměti, že chemoterapie poškozuje jaterní tkáň a tudíž je vhodné ji podávat před plánovanou jaterní resekcí po nejkratší možnou dobu. Bylo prokázáno, že irinotekan způsobuje vznik tzv. steatohepatitidy („yellow liver“) v nádorem nepostižené jaterní tkáni, čímž snižuje potřebnou jaterní rezervu. Oxaliplatina zase vyvolává tzv. sinusoidální dilataci („blue liver“) zvyšující riziko krvácení při resekčním výkonu. (12) V případě primárně neresekabilních jaterních metastáz se proto doporučuje pravidelné posuzování resekability ideálně ve 2měsíčním intervalu a resekci je nutné indikovat ihned, jakmile je to technicky možné.
Shrneme-li potenciální výhody předoperační chemoterapie, jsou jimi především: * časnější léčba mikrometastáz, * určení odpovědi na chemoterapii (důležitý prognostický faktor; pomůže naplánovat strategii pooperační léčby), * zabránění resekce u pacientů s časnou progresí onemocnění. K nevýhodám této strategie patří: * riziko dosažení kompletní radiologické remise metastáz (a tím znemožnění resekce) při pravděpodobnosti rekurence hraničící s jistotou, * poškození jaterního parenchymu chemoterapií - rozvoj jaterní steatohepatitidy (irinotekan) a sinusoidální dilatace (oxaliplatina).
K redukci rizika jaterního poškození by doba podávání neadjuvantní chemoterapie neměla překročit 2-3 měsíce.
Data z klinických studií zkoumajících vliv neoadjuvantní chemoterapie na konverzi původně neresekabilních jaterních metastáz na resekabilní má režim FOLFIRI(13)1 i FOLFOX,(14) zajímavé výsledky vykazuje také režim FOLFOXIRI.(15, 16) Efektivita kombinace chemoterapie s cetuximabem ve vztahu k jaterní resekci byla zkoumána ve studii II. fáze CELIM, kde přidání cetuximabu k režimu FOLFOX nebo FOLFIRI vedlo u pacientů s wt-KRAS ke zvýšení resekability ze 32 % na 60 %.(17) Velkou výhodou této studie, která vysvětluje dosažené procento resekability, bylo především opakované zhodnocení resekability metastáz jaterním chirurgem v intervalu 2 měsíců u všech zařazených pacientů, což stále ještě není v klinické praxi obvyklé. Je tudíž velmi pravděpodobné, že část pacientů kvůli nedostatečnému fungování multidisciplinárního týmu šanci na resekci vůbec nedostane. Recentní metaanalýza čtyř randomizovaných studií(18) prokázala, že přidání cetuximabu nebo panitumumabu k chemoterapii u pacientů s wt-KRAS nádory signifikantně zvyšuje RR, četnost R0 resekcí, přežití bez progrese onemocnění (PFS), ale nikoliv OS. Přidání bevacizumabu k chemoterapii rovněž zvyšuje RR - zejména v kombinaci s režimy na bázi irinotekanu.(19)

Management pacientů se synchronními metastázami CRC

V případě iniciálně operabilního onemocnění je indikována resekce primárního nádoru a synchronní či sekvenční resekce jaterních (nebo plicních) metastáz. Po ní je vhodné pacienta zajistit pooperační chemoterapií režimem FOLFOX nebo XELOX na celkovou dobu 6 měsíců. Při iniciálně inoperabilním onemocnění je indikována neoadjuvantní chemoterapie (ideálně po dobu 2-3 měsíců) následovaná radikální resekcí prima i metastáz a pooperační chemoterapií do celkové délky léčby 6 měsíců. V neoadjuvantní indikaci se používají stejné intenzívní režimy chemoterapie jako v čistě paliativní indikaci. Iniciální resekce primárního nádoru v případě inoperabilních jaterních metastáz by měla být indikována v případě obturujícího tumoru s hrozícím ileózním stavem nebo při významném krvácení. Pokud je primární tumor asymptomatický, je prospěch z jeho resekce sporný. Bylo totiž prokázáno, že současně s regresí jaterních metastáz vede systémová léčba ke zmenšení symptomů primárního nádoru, a to již v průběhu prvních 2 týdnů. Resekce primárního nádoru většinou neredukuje riziko komplikací a nezlepšuje OS. Podle nedávno publikované analýzy prospektivních studií(20) a také několika retrospektivních hodnocení(21) však může resekce primárního nádoru zlepšit prognózu pacienta. Otázku resekce asymptomatického tumoru je tedy nutno řešit individuálně. Intaktní primární nádor není kontraindikací k podání bevacizumabu.

LOKOREGIONÁLNÍ LÉČBA JATERNÍCH METASTÁZ

Teprve když radikální resekce jaterních metastáz možná není, přichází v úvahu některá z metod lokoregionální léčby. Nejvíce je diskutována role radiofrekvenční ablace (RFA), která je využívána zejména u pacientů s komorbiditami, komplikovanou lokalizací metastáz či nedostatečnou jaterní rezervou znemožňující radikální resekci. Byly publikovány četné retrospektivní studie, které potvrzují vyšší procento lokálních rekurencí a nižší pětileté přežití po RFA při srovnání s radikální resekcí.(22) Recentně byla publikována studie se 119 pacienty, kteří byli léčeni buď systémovou léčbou samotnou, nebo systémovou léčbou v kombinaci s RFA s nebo bez resekce.(23) Mezi oběma skupinami nebyl prokázán rozdíl v OS, ale PFS ve 3 letech byl vyšší ve skupině s RFA (27,6 % vs. 10,6 %; HR 0,63; p = 0,025). Podání intraarteriální chemoterapie přímo do jater cestou arteria hepatica (hepatic arterial infusion, HAI) je další z možností lokální léčby, jedná se však o metodu technicky velmi náročnou a reálné použití v praxi je minimální. Pro přísně vybrané pacienty s neresekabilními metastázami pouze v játrech lze zvážit chemoembolizaci (TACE). Moderním embolizačním materiálem jsou přesně kalibrované hydrogelové mikrokuličky z polyvinylalkoholu (drug-eluting beads). Tyto mikrokuličky (např. DC Bead®, firma Biocompatible) jsou hydrofilní, nevstřebatelné a jsou schopné vázat cytostatikum (v případě mCRC irinotekan). Po aplikaci se cytostatikum z kuliček postupně uvolňuje. Limitací HAI a TACE je kromě biliární toxicity zejména technická náročnost, omezující použití této metody pouze na expertní centra intervenční radiologie.
U vybraných pacientů s limitovaným množstvím metastatických ložisek lze zvážit i cílené ozáření jaterních ložisek metodami zevní radioterapie. Novou možností je radioembolizace mikrosférami s yttriem-90, metoda byla v ČR poprvé použita v komplexním onkologickém centru v Plzni. Tato léčba je ekonomicky velmi náročná.
Je nutné zdůraznit, že použití výše uvedených metod lokální léčby v žádném případě nenahrazuje resekci, může ji pouze doplnit nebo zastoupit v případech, kdy resekce není možná. Smysl má opět pouze v případě, kdy směřuje ke kompletnímu odstranění nádoru.

PERITONEÁLNÍ KARCINOMATÓZA

Metastatické postižení peritonea se vyskytuje u cca 17 % pacientů s mCRC, v izolované podobě (jako jediné místo diseminace) je popisováno u cca 2 % pacientů. Ukazuje na špatnou prognózu onemocnění - pacienti s peritoneální diseminací mají kratší TTP i OS. Cíl léčby je zde vysoce paliativní, používáme systémovou chemoterapii v kombinaci s paliativní chirurgickou léčbou. Velmi dobrých výsledků bylo dosaženo v randomizované studii Verwaala a kol.(24) použitím cytoreduktivní chirurgie v kombinaci s HIPEC (hypertermická intraperitoneální chemoterapie). V této studii bylo na souboru 105 pacientů léčených agresivní cytoreduktivní operací + HIPEC (s mitomycinem C) dosaženo výrazného prodloužení OS (z 12,6 na 22,3 měsíce) při porovnání s pacienty léčenými chemoterapií FU/FA +/- operací. Limitujícím faktorem této náročné léčby je však vysoká morbidita (23-44 %) a mortalita (téměř 8% - většinou úmrtí na střevní leak). Důvěryhodnost studie byla navíc zpochybněna zařazením pacientů s peritoneální karcinomatózou pocházející z appendixu, u kterých byl zaznamenán výrazně vyšší benefit cytoreduktivní chirurgie a HIPEC (retrospektivní studie(25) - OS u peritoneální karcinomatózy kolorektálního origa 30 měsíců vs. 77 měsíců u karcinomatózy původu apendikálního!). Otázkou zůstává také relevance hypertermie jako takové.(26) Vzhledem k uvedenému je tedy použití agresivní cytoreduktivní chirurgie a HIPEC v indikaci mCRC v současné době omezeno pouze na podání v rámci klinických studií.

Přehled paliativní chemoterapie mCRC - princip „continuum of care“

Systémová chemoterapie je základním stavebním kamenem léčby mCRC. Výběr vhodného režimu závisí na léčebném záměru, na charakteru předchozí aplikované chemoterapie a její toxicitě, na celkovém stavu pacienta a v neposlední řadě na jeho preferencích. Nejlepšího přežití dosahují pacienti, kteří jsou schopni absolvovat více linií protinádorové léčby a u nichž postupně můžeme podat všechna vhodná cytostatika a preparáty cílené léčby (FU/FA, irinotekan, oxaliplatina, bevacizumab, cetuximab nebo panitumumab, aflibercept, regorafenib) v rámci některého z obvyklých chemoterapeutických režimů: FOLFOX, FOLFIRI, XELOX, FU/FA v režimu podle deGramonta nebo kapecitabin a FOLFOXIRI. Tento princip je nazýván „continuum of care“.(27)

I. LINIE SYSTÉMOVÉ LÉČBY mCRC

Metaanalýza 9 studií (ve kterých bylo léčeno celkem 6286 pacientů) prokázala benefit podání intenzívní chemoterapie I. linie pouze u pacientů v dobrém celkovém stavu - PS 0 a 1 (performance status, PS), hraniční benefit byl zaznamenán i u pacientů s PS 2.(28)

FOLFOX

V klinické praxi používáme několik modifikací režimu FOLFOX lišících se dávkou oxaliplatiny a rozložením aplikace FU. Za původní standartní režim je považován FOLFOX 4 (oxaliplatina 85 mg/m2 + režim FU/FA deGramont), ve většině zahraničních i domácích studií je však nahrazován modifikovaným režimem FOLFOX 6 (mFOLFOX6) rovněž s dávkou oxaliplatiny 85 mg/m2, ale s podáním bolusového FU pouze v den 1 a následnou kontinuální aplikací FU v dávce 2400 mg/m2 po dobu 46 hodin. Důvod je jednoduchý - možnost jednodenní ambulantní aplikace oxaliplatiny a bolusového FU, po které pacient odchází domů s pumpou zajišťující kontinuální aplikaci FU.
Efektivita režimu FOLFOX byla prokázána v četných randomizovaných klinických studiích. Zvláštní pozornost zaslouží studie III. fáze EORTC 40983,(29) která porovnávala podání tzv. „perioperační chemoterapie“ po dobu 3 měsíců před a 3 měsíců po resekci oproti resekci samotné u pacientů s primárně resekabilními jaterními metastázami CRC. Přidáním chemoterapie bylo dosaženo zlepšení 3letého PFS o 8,1% u všech léčených pacientů (o 9,2 % u resekovaných pacientů), parciální remise onemocnění bylo dosaženo u 40 % pacientů a operační mortalita se pohybovala pod 1 % v obou ramenech. Rozdíl v OS však prokázán nebyl. Závažným nežádoucím účinkem, který komplikuje podání oxaliplatiny, je periferní senzorická neuropatie. Možnostmi řešení tohoto problému se zabývala klinická studie OPTIMOX 1,(30) která zkoumala tzv. strategii „stop and go“, tedy aplikaci chemoterapie FOLFOX po dobu 3 měsíců následovanou přerušením podávání oxaliplatiny a pokračováním v chemoterapii FU/FA deGramont až do progrese onemocnění s následnou reindukcí režimu FOLFOX. Touto strategií bylo dosaženo redukce neurotoxicity bez negativního ovlivnění celkového přežití. Úplné přerušení chemoterapie a návrat k ní při progresi onemocnění bylo porovnáváno se strategií stop-and-go (dle protokolu studie OPTIMOX 1) v klinické studii OPTIMOX 2.(31) Rozdíl v OS mezi oběma rameny opět nebyl statisticky signifikantní (23,8 měsíce při strategii stop-and-go oproti 19,5 měsícům při úplném přerušení chemoterapie), ale primární cíl studie - medián trvání kontroly onemocnění - byl v rameni s úplným přerušením chemoterapie horší (13,1 vs. 9,2 měsíce, p = 0,046). Úplné přerušení chemoterapie tedy doporučováno není. Rovněž podávání infúzí s kalciem a magnéziem za účelem redukce neurotoxicity se ukázalo zcela neúčinné v dokonale provedené randomizované studii publikované na ASCO 2013.(32) XELOX

Nahrazením 5-fluorouracilu v režimu FOLFOX jeho perorálním analogem (prodrug) kapecitabinem získáme režim XELOX s ekvivalentní efektivitou.(33) Rovněž neurotoxicita je velmi podobná, a tudíž lze i u tohoto režimu zvážit strategii stop-and-go dle protokolu studie OPTIMOX 1. Opatrnosti je třeba u pacientů s renální insuficiencí, u kterých je třeba dávku kapecitabinu redukovat. V opačném případě hrozí riziko akumulace léčiva a s tím souvisejících komplikací. U kapecitabinu je oproti FU popisován častější a výraznější výskyt syndromu palmo-plantární erytrodysestézie(hand-foot syndrom, H-F syn.).

FOLFIRI

Záměnou oxaliplatiny za irinotekan získáme režim FOLFIRI, který má efektivitu shodnou s režimem FOLFOX - srovnatelný RR, PFS i OS.(34) Sekvence obou režimů (FOLFOX › FOLFIRI či FOLFIRI › FOLFOX ) je ekvivalentní (35) a není tedy důležité, který z obou režimů zvolíme do první linie. Z hlediska toxicity je třeba u FOLFIRI dát pozor především na průjem (časný i pozdní) a s ním související dehydrataci, a dále na toxicitu hematologickou, zejména neutropenii. Dále je třeba obezřetnosti u pacientů s hyperbilirubinémií. Irinotekan je totiž metabolizován enzymem uridin-difosfát-glukuronosyltransferázou 1A1 (UGT1A1), který současně konjuguje bilirubin. Deficit UGT1A1 (např. v rámci Gilbertova syndromu), který se projeví hyperbilirubinémií, může vést k akumulaci irinotekanu a k jeho zvýšené toxicitě. Proto je u těchto pacientů vhodné dávky irinotekanu redukovat. K dispozici jsou komerční testy k detekci enzymatické poruchy UGT1A1, v klinické praxi se však zatím nepoužívají.

KONTINUÁLNÍ FU/FA A KAPECITABIN

U pacientů v horším celkovém stavu, s předpokládanou (či již zjištěnou) horší tolerancí kombinované léčby nebo u pacientů s pomalu progredujícím asymptomatickým onemocněním přichází v úvahu monoterapie kontinuálním FU/FA nebo perorální léčba kapecitabinem (prodrug FU).(36) Sdružená analýza výsledků 2 randomizovaných klinických studií(37) prokázala benefit podání režimu FU/FA po potenciálně kurativní resekci jaterních a plicních metastáz (medián PFS 27,9 měsíců oproti 18,8 měsícům při pouhém sledování, p = 0,058), rozdíl v OS však nebyl prokázán.

FOLFOXIRI

Podání tripletu FOLFOXIRI zůstává spornou otázkou. V randomizované studii fáze III italské skupiny GONO(15) byl triplet FOLFOXIRI porovnáván s režimem FOLFIRI v I. linii léčby mCRC. Triplet potvrdil benefit v PFS (medián 9,8 vs. 6,96 měsíce) i v OS (medián 22,6 vs. 16,7 měsíce), který zůstal zachován i po 5 letech sledování. Naopak v řecké studii HORG(16) byl při tomtéž klinickém designu studie rozdíl v mediánu OS statisticky i klinicky nesignifikantní (21,5 vs. 19,5 měsíce, p = 0,337). V obou studiích byla u tripletu zaznamenána vyšší toxicita neurologická, hematologická i slizniční (průjem), četnost toxických úmrtí však byla v obou ramenech srovnatelná. Popření principu „continuum of care“ a „vystřílení“ všech zbraní již v rámci I. linie léčby mCRC bude mít pravděpodobně svůj význam u vybraných pacientů v rámci pokusu o konverzi neresekabilních jaterních metastáz na resekabilní a zejména pak u pacientů s mutací v genu BRAF (viz dále), kteří mají tak špatnou prognózu, že se v mnoha případech kvůli rychlé progresi onemocnění a deterioraci celkového stavu k léčbě II. linie vůbec nedostanou.(38)

NEDOPORUČOVANÉ REŽIMY

Pro vyšší toxicitu nejsou doporučovány kombinované režimy s bolusovou aplikací FU. Např. režim IFL prokázal při srovnání s režimem FOLFIRI nejen nižší efektivitu, ale dokonce i vyšší mortalitu.(39) Podobné výsledky byly publikovány při porovnání s režimem FOLFOX. Problematický je i režim XELIRI. Zatímco XELOX je běžné používaným a dobře tolerovaným ambulantním režimem, kombinace kapecitabinu s irinotekanem vykazuje oproti režimu FOLFIRI vyšší toxicitu (zvracení, průjem, dehydratace) a nižší efektivitu, proto není pro běžnou klinickou praxi doporučována.(39)

BEVACIZUMAB

Bevacizumab je humanizovaná monoklonální protilátka proti růstovému faktoru cévního endotelu (VEGF), která vychytává cirkulující VEGF v plazmě, a tím snižuje jeho stimulační efekt na nádorovou angiogenezi. Při léčbě bevacizumabem dochází k regresi stávající patologické VEGF-dependentní cévní sítě v nádoru, k normalizaci VEGF-independentní nádorové cévní sítě a k inhibici nežádoucí neoangiogeneze. Výsledkem je omezení cévního zásobení a výživy nádorové tkáně.
Bevacizumab se v léčbě mCRC podává především v kombinaci se standardní chemoterapií. V Hurwitzově studii fáze III z roku 2004(40) vedlo přidání bevacizumabu k režimu IFL (dnes již obsoletní režim) k prodloužení OS z 15,6 na 20,3 měsíce. Podobných výsledků však dosáhl v jiné randomizované studii při porovnání s bolusovým režimem IFL i režim FOLFOX bez cílené léčby.(41) V rozsáhlé randomizované studii III. fáze NO1966 (1400 pacientů v I. linii léčby mCRC) bylo přidáním bevacizumabu k režimu FOLFOX nebo XELOX dosaženo signifikantního prodloužení PFS, prodloužení OS (o 1,4 měsíce) však bylo nesignifikantní a četnost léčebných odpovědí byla podobná.(42) Efektivita bevacizumabu byla potvrzena zejména v běžné klinické praxi. V klinickém registru CORECT(43) jsou shromažďována data pacientů s mCRC léčených cílenou léčbou, která odrážejí výsledky reálné klinické praxe v České republice. Projekt garantuje Česká onkologická společnost. Do analýzy v březnu 2013 bylo zahrnuto celkem 4855 pacientů léčených bevacizumabem, z nich 4312 v rámci I. linie. U těchto pacientů byl potvrzen medián PFS 11,3 měsíce a medián OS 27,4 měsíce, tedy výsledky výrazně převyšující publikovaná prospektivní data. Byly provedeny četné metaanalýzy na rozsáhlých souborech pacientů, které rovněž prokazují PFS- i OS-benefit přidání bevacizumabu k chemoterapii I. linie.(19, 44) Podávání bevacizumabu v adjuvanci po resekci jaterních metastáz je předmětem randomizované studie, na jejíž výsledky čekáme,(45) v současné době však není podání bevacizumabu v této indikaci doporučováno - především s ohledem na absenci efektivity anti-VEGF léčby v adjuvanci u stadia II a III.
Mezi nežádoucí účinky bevacizumabu řadíme především riziko arteriální trombembolie (cévní mozkové příhody, infarktu myokardu apod.), zejména u pacientů nad 65 let věku, a riziko GIT perforace - zvláště po předchozí extenzívní abdominální operaci, dále pak akceleraci hypertenze a zhoršené hojení ran, které se neprojeví, pokud dodržíme minimální odstup šesti týdnů (2 poločasy eliminace bevacizumabu) mezi operací a aplikací léčiva. Dohady o akcelerované rekurenci (rebound fenomén) po přerušení anti-VEGF léčby se nepotvrdily - v retrospektivní metaanalýze 5 randomizovaných studií III. fáze (4205 pacientů s mCRC, karcinomem prsu, ledviny nebo pankreatu) nebyl prokázán rozdíl v TTP ani v OS mezi pacienty, kteří léčbu bevacizumabem přerušili, a pacienty, kteří ji nepřerušili.(46) Podobné závěry uvádí i studie NSABP C-08.

CETUXIMAB A PANITUMUMAB

Cetuximab je chimérická monoklonální protilátka proti EGFR, panitumumab je protilátka proti témuž receptoru, ovšem plně humanizovaná. Blokádou EGFR zabraňují tyto léky aktivaci receptoru a přenosu signálu do jádra. Tím omezují proliferaci, diferenciaci, apoptózu a metastatický potenciál nádorových buněk. Četnost léčebných odpovědí je při monoterapii cetuximabem nebo panitumumabem udávána do 20 % a proto jsou intenzívně hledány faktory predikující odpověď či rezistenci k anti-EGFR léčbě - ideálně ještě před jejím zahájením.(47) Cílem je podat „správný lék správnému pacientovi“ - tedy v ideálním případě pouze tomu, kdo na léčbu stoprocentně odpoví. V běžné klinické praxi se v současné době používá pouze stanovení mutace rodiny onkogenů RAS (zahrnuje onkogeny KRAS + NRAS). Mutace KRAS se vyskytuje u cca 40 % pacientů s CRC a má na svědomí trvalou aktivaci proteinu K-ras, který vysílá stimulační signál směrem k jádru nádorové buňky bez ohledu na aktivaci EGFR. Zablokování receptoru protilátkou je tedy v tomto případě naprosto neúčinné. Pacient s mutací onkogenu KRAS na léčbu cetuximabem nebo panitumumabem neodpoví, což bylo prokázáno v několika randomizovaných klinických studiích.(47) Vyloučení mutace KRAS se stalo nutnou podmínkou pro zahájení anti-EGFR terapie. Na ASCO 2013 byla publikována nová analýza studie PRIME zaměřená na prediktivní diagnostiku, která prokázala, že kromě běžně vyšetřovaných mutací KRAS v kodonech 12 a 13 v exonu 2 může být za rezistenci k anti-EGFR léčbě odpovědná i mutace onkogenu KRAS v exonech 3 a 4 a rovněž mutace onkogenu NRAS v exonech 2 a 3, čímž došlo k navýšení známého podílu rezistentních pacientů z původních 40 % na aktuálních cca 50-52 %.(48) Nejdůležitějším závěrem vyplývajícím z této studie bylo však zjištění, že podání panitumumabu u pacientů s mutací v kterémkoliv z vyšetřovaných kodonů onkogenu RAS má u těchto pacientů detrimentální efekt, neboť kromě absence odpovědi na léčbu vede i ke kratšímu OS při porovnání s pacienty léčenými pouze chemoterapií FOLFOX (15,6 vs. 19,2 měsíce, p = 0,04). Nově je tedy pro zahájení anti-EGFR léčby nutné vyloučení mutace onkogenu RAS. Další prediktory se zatím v běžné klinické praxi nepoužívají. Za zmínku stojí mutace onkogenu BRAF, která rovněž predikuje rezistenci k anti-EGFR terapii (zejména u předléčených pacientů s mCRC), současně je však tato mutace výrazným negativně prognostickým parametrem předpovídajícím agresivnější průběh onemocnění a kratší OS bez ohledu na použitou onkologickou léčbu.(48) Efektivita cetuximabu v první linii léčby mCRC byla prokázána především v kombinaci s režimem FOLFIRI v rámci studie III. fáze CRYSTAL (prodloužení mediánu PFS z 8,7 na 9,9 měsíce a mediánu OS ze 20,0 na 23,5 měsíce u pac. s wt-KRAS).(49) Komplikovanější situace je při posuzovaní efektivity cetuximabu v kombinaci s režimy na bázi oxaliplatiny (FOLFOX, XELOX), kde bylo pozitivních výsledků dosaženo pouze ve studii II. fáze OPUS (zlepšení RR ze 37 % na 61 %, mediánu PFS ze 7,2 na 7,7 měsíce, bez rozdílu v mediánu OS).(50) Naopak rozsáhlá randomizovaná studie III. fáze COIN,(51) porovnávající na souboru 1630 pacientů přidání cetuximabu k režimu FOLFOX nebo XELOX, benefit v OS ani v PFS u celkové léčené populace neprokázala. Prospěch z cetuximabu v kombinaci s režimem FOLFOX byl zaznamenán jen v podskupině pacientů s metastázami ohraničenými pouze na játra. Podobně studie NORDIC posuzující přidání cetuximabu k dnes již obsoletnímu bolusovému režimu FLOX benefit v OS ani v PFS neprokázala. Na základě výše uvedených výsledků klinických studií můžeme spekulovat nad možností negativní interakce mezi cetuximabem a kapecitabinem, cetuximabem a oxaliplatinou či cetuximabem a bolusovým FU. NCCN guidelines (National Comprehensive Cancer Network) podání cetuximabu v kombinaci s režimy na bázi oxaliplatiny v I. linii léčby mCRC nedoporučují.
Přímým srovnáním cetuximabu a bevacizumabu v kombinaci s chemoterapií FOLFIRI v I. linii léčby mCRC u pacientů s wt-KRAS se zabývala studie FIRE-3. Primárním cílem studie byl RR a tohoto cíle dosaženo nebylo, v obou ramenech byl RR podobně jako PFS stejný a to i po vyhodnocení výsledků u populace s wt-RAS V rameni s cetuximabem bylo dosaženo signifikantního prodloužení OS (v původní populaci wt-KRAS 28,7 vs. 25,0 měsíce, v populaci wt-RAS to bylo 25,6 vs. 35,1 měsíce. (52) Vzhledem k tomu, že RR a PFS byl stejný v obou ramenech, je důvod prodloužení OS v rameni s cetuximabem nejasný. Je zřejmé, že OS ovlivňují všechny linie léčby mCRC.
Panitumumab má v I. linii (na rozdíl od cetuximabu) data především pro kombinaci s režimem FOLFOX. V klinické studii fáze III PRIME(53) bylo původně prokázáno zlepšení pouze v parametru PFS (9,6 měsíce při kombinované léčbě FOLFOX4 + panitumumab vs. 8,0 měsíců při léčbě FOLFOX4), přičemž výrazného signifikantního prodloužení OS o 5,8 měsíce (26,0 vs. 20,2 měsíce) proti samotné chemoterapii FOLFOX bylo dosaženo až po vyloučení pacientů s mutací onkogenu RAS(48) - viz výše. Mezi nežádoucí účinky anti-EGFR terapie patří především akneiformní exantém, inflamace nehtového lůžka, průjem a hypomagnezémie. Po první aplikaci cetuximabu může vzhledem k chimerické povaze protilátky dojít ke vzniku alergické reakce na infúzi, která může být až život ohrožující, proto je třeba pacienty při zahájení léčby pečlivě monitorovat.

II. a další linie systémové léčby mCRC

Volba druhé i následných linií systémové paliativní léčby závisí na předléčenosti a celkovém stavu pacienta. Z hlediska chemoterapie podáváme po progresi na režimu s oxaliplatinou (FOLFOX či XELOX) alternativní režim s irinotekanem (v monoterapii nebo v rámci režimu FOLFIRI) a naopak. Současně lze zvážit aplikaci anti-EGFR terapie u pacientů s wt-RAS, pokud nebyl použit v první linii. Je-li však onemocnění evidentně neresekabilní, pacient progreduje na režimu FOLFOX/XELOX + bevacizumab a není výrazně symptomatický, lze rovněž podat chemoterapii FOLFIRI bez cílené anti-EGFR léčby a tuto si ponechat jako rezervu až do třetí linie. Pokud nebyl bevacizumab použit v první linii léčby, lze ho podat v linii druhé a to bez závislosti na stavu onkogenu RAS.(54) Podle výsledků studie III. fáze TML 18147(55) trvá účinnost bevacizumabu u pacientů s mCRC také po první progresi, když je změněna chemoterapie a bevacizumab je ponechán.
V druhé linii můžeme nově použít i cílený lék aflibercept, což je imunoglobulinová past (VEGF-trap) vychytávající VEGF v plazmě. Jeho efekt v kombinaci s režimem FOLFIRI byl ověřen ve studii VELOUR.(56) Podobně jako ve studii TML 18147 bylo dosaženo mírného, ale statisticky signifikantního prodloužení OS. Toxicita afliberceptu byla velmi podobná toxicitě bevacizumabu. Cetuximab lze podat v léčbě II. a dalších linií u pacientů bez předchozí anti-EGFR léčby v kombinaci s režimem FOLFIRI, s irinotekanem(57) nebo v monoterapii.(58) Panitumumab lze ve II. linii kombinovat rovněž s režimem FOLFIRI.(59) V dalších liniích se panitumumab podává v monoterapii,(60) i když efektivita kombinace s irinotekanem byla rovněž prokázána.(61) RR se při anti-EGFR monoterapii u chemorefrakterních pacientů pohybuje v rozmezí 10-20 %, při kombinaci s irinotekanem se zvyšuje až ke 34 % u pacientů s wt-KRAS. Další zlepšení výsledků lze očekávat při selekci pouze pacientů s wt-RAS. Princip působení i efektivita obou anti-EGFR protilátek jsou podobné, switch z jednoho preparátu na druhý po progresi tedy není doporučován.
U zcela refrakterních pacientů po progresi na všech známých cytostaticích i preparátech cílené léčby lze zvážit podání multikinázového inhibitoru regorafenibu, který blokádou tyrosinkináz VEGFR, FGFR, PDGFR, BRAF, KIT a RET inhibuje nádorový růst a angiogenezi. Ve studii III. fáze CORECT došlo při podávání regorafenibu při srovnání s nejlepší podpůrnou léčbou k prodloužení mediánu OS z 5,0 na 6,4 měsíce a mediánu PFS z 1,7 na 1,9 měsíce.(62) Efekt regorafenibu není vázán na stav onkogenů RAS. Mezi nejčastější nežádoucí účinky regorafenibu patří H-F-syndrom, celková slabost, hypertenze, průjem a u 0,3% pacientů i těžká až fatální hepatotoxicita.

Závěr

Základem úspěšné léčby pacientů s mCRC je fungující multioborová spolupráce. Každý pacient s metastázami omezenými jen na jeden orgán by měl být konzultován v multioborové komisi. Takové komise pracují v rámci každého komplexního onkologického centra. Opakované posouzení resekability metastáz jaterním či plicním chirurgem umožní zachycení nádorového onemocnění v chirurgicky řešitelném stadiu a nabídne pacientům šanci na potenciální vyléčení. Možnosti systémové léčby se neustále vyvíjí a díky použití nových léků přesahuje v současné době medián OS pacientů s mCRC hranici 24 měsíců (u radikálně resekovaných pacientů dokonce více než dvojnásobek). Současně s precizním stagingem je třeba provést u všech pacientů již v době diagnózy mCRC co nejpřesnější prediktivní diagnostiku, stanovení mutace onkogenu RAS, případně BRAF. Důležité informace, které pomohou zpřesnit algoritmy léčby mCRC, lze očekávat ze závěrů rozsáhlé nezávislé akademické randomizované studie CALGB 80405 (2900 pacientů s wt-KRAS mCRC, léčených chemoterapií FOLFOX nebo FOLFIRI v kombinaci s cetuximabem nebo bevacizumabem). První výsledky budou publikovány na kongresu ASCO 2014.

Podpořeno MZ ČR - RVO (MOÚ, 00209805). Autor v souvislosti s textem článku nedeklaruje žádný střet zájmů.

Literatura:
1. TSAI, MS., SU, YH., HO, MC., et al. Clinicopathological features and prognosis in resectable synchronous and metachronous colorectal liver metastasis. Ann Surg Oncol, 2007, 14, p. 786-794. Epub 2006 Nov 14.
2. HAYASHI, M., INOUE, Y., KOMEDA, K., et al. Clinicopathological analysis of recurrence patterns and prognostic factors for survival after hepatectomy for colorectal liver metastasis. BMC Surg, 2010, 10, p. 27.
3. KOPETZ, S., et al. Improved Survival in Metastatic Colorectal Cancer Is Associated With Adoption of Hepatic Resection and Improved Chemotherapy. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 3677-3683
4. DELAUNOIT, T., ALBERTS, SR., SARGENT, DJ., et al. Chemotherapy permits resection of metastatic colorectal cancer: experience from Intergroup N9741. Ann Oncol, 2005, 16, p. 425-429. Epub 2005 Jan 27.
5. ALTENDORF-HOFMANN, A., SCHEELE, J. A critical review of the major indicators of prognosis after resection of hepatic metastases from colorectal carcinoma. Surg Oncol Clin N Am, 2003, 12, p. 165-192.
6. CARPIZO, DR., D‘ANGELICA, M. Liver resection for metastatic colorectal cancer in the presence of extrahepatic disease. Ann Surg Oncol, 2009, 16, p. 2411-2421. doi: 10.1245/s10434-009-0493-6. Epub 2009 Jun 25.
7. PULITANO, C., BODINGBAUER, M., ALDRIGHETTI, L., et al. Liver resection for colorectal metastases in presence of extrahepatic disease: results from an international multi-institutional analysis. Ann Surg Oncol, 2011, 18, p. 1380-1388.
8. De JONG, MC., MAYO, SC., PULITANO, C., et al. Repeat curative intent liver surgery is safe and effective for recurrent colorectal liver metastasis: results from an international multi-institutional analysis. J Gastrointest Surg, 2009, 13, p. 2141-2151.
9. SCHMOLL, HJ., Van CUTSEM, E., STEIN, A., et al. ESMO Consensus Guidelines for management of patients with colon and rectal cancer. a personalized approach to clinical decision making. Ann Oncol, 2012, 23, p. 2479-2516.
10. STINTZING, S., JUNG, A., ROSSIUS, L., et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patiens. The European Cancer Congress 2013:Abstract 17.
11. BENOIST, S., BROUQUET, A., PENNA, C., et al. Complete response of colorectal liver metastases after chemotherapy: Does it mean cure? J Clin Oncol, 2006, 24, p. 3939-3945.
12. CHOTI, MA. Chemotherapy-associated hepatotoxicity: do we need to be concerned? Ann Surg Oncol, 2009, 16, p. 2391-2394.
13. POZZO, C., BASSO, M., CASSANO, A., et al. Neoadjuvant treatment of unresectable liver disease with irinotecan and 5-fluorouracil plus folinic acid in colorectal cancer patients. Ann Oncol, 2004, 15, p. 933-939.
14. ALBERTS, SR., HORVATH, WL., STERNFELD, WC., et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin for patients with unresectable liver-only metastases from colorectal cancer: a North Central Cancer Treatment Group phase II study. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 9243-9249. Epub 2005 Oct 17.
15. FALCONE, A., RICCI, S., BRUNETTI, I., et al. Phase III trial of infusional fluorouracil, leucovorin, oxaliplatin, and irinotecan (FOLFOXIRI) compared with infusional fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: the Gruppo Oncologico Nord Ovest. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 1670-1676.
16. SOUGLAKOS, J., ANDROULAKIS, N., SYRIGOS, K., et al. FOLFOXIRI (folinic acid, 5-fluorouracil, oxaliplatin and irinotecan) vs FOLFIRI (folinic acid, 5-fluorouracil and irinotecan) as first-line treatment in metastatic colorectal cancer (MCC): a multicentre randomised phase III trial from the Hellenic Oncology Research Group (HORG). Br J Cancer, 2006, 94, p. 798-805.
17. FOLPRECHT, G., GRUENBERGER, T., BECHSTEIN, WO., et al. Tumour response and secondary resectability of colorectal liver metastases following neoadjuvant chemotherapy with cetuximab: the CELIM randomised phase 2 trial. Lancet Oncol, 2010, 11, p. 38-47. Epub 2009 Nov 26.
18. PETRELLI, F., BARNI, S. Resectability and outcome with anti-EGFR agents in patients with KRAS wild-type colorectal liver-limited metastases: a meta-analysis. Int J Colorectal Dis, 2012, 27, p. 997-1004.
19. MACEDO, LT., da COSTA LIMA, AB., SASSE, AD. Addition of bevacizumab to first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer: a systematic review and meta-analysis, with emphasis on chemotherapy subgroups. BMC Cancer, 2012, 12, p. 89.
20. FARON, M., BOURREDJEM, A., PIGNON, JP., et al. Impact on survival of primary tumor resection in patients with colorectal cancer and unresectable metastasis: Pooled analysis of individual patients’ data from four randomized trials. ASCO Meeting Abstracts 2012, 30, 3507.
21. VENDERBOSCH, S., DE WILT, JH., TEERENSTRA, S., et al. Prognostic value of resection of primary tumor in patients with stage IV colorectal cancer: retrospective analysis of two randomized studies and a review of the literature. Ann Surg Oncol, 2011, 18, p. 3252-3260.
22. De JONG, MC., PULITANO, C., RIBERO, D., et al. Rates and patterns of recurrence following curative intent surgery for colorectal liver metastasis: an international multi-institutional analysis of 1669 patients. Ann Surg, 2009, 250, p. 440-448.
23. RUERS, T., PUNT, C., Van COEVORDEN, F., et al. Radiofrequency ablation combined with systemic treatment versus systemic treatment alone in patients with non-resectable colorectal liver metastases: a randomized EORTC Intergroup phase II study (EORTC 40004). Ann Oncol, 2012, 23, p. 2619-2626. Epub 2012, Mar 19.
24. VERWAAL, VJ., van RUTH, S., de BREE, E., et al. Randomized trial of cytoreduction and hyperthermic intraperitoneal chemotherapy versus systemic chemotherapy and palliative surgery in patients with peritoneal carcinomatosis of colorectal cancer. J Clin Oncol, 2003, 21, p. 3737-3743.
25. GLEHEN, O., GILLY, FN., BOUTITIE, F., et al. Toward curative treatment of peritoneal carcinomatosis from nonovarian origin by cytoreductive surgery combined with perioperative intraperitoneal chemotherapy: a multi-institutional study of 1,290 patients. Cancer, 2010, 116, p. 5608-5618.
26. ELIAS, D., GILLY, F., BOUTITIE, F., et al. Peritoneal colorectal carcinomatosis treated with surgery and perioperative intraperitoneal chemotherapy: retrospective analysis of 523 patients from a multicentric French study. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 63-68.
27. GOLDBERG, RM., ROTHENBERG, ML., Van CUTSEM, E., et al. The continuum of care: a paradigm for the management of metastatic colorectal cancer. Oncologist, 2007, 12, p. 38-50.
28. SARGENT, DJ., KÖHNE, CH., SANOFF, HK., et al. Pooled safety and efficacy analysis examining the effect of performance status on outcomes in nine first-line treatment trials using individual data from patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 1948-1955.
29. NORDLINGER, B., SORBYE, H., GLIMELIUS, B., et al. Perioperative chemotherapy with FOLFOX4 and surgery versus surgery alone for resectable liver metastases from colorectal cancer (EORTC Intergroup trial 40983): a randomised controlled trial. Lancet, 2008, 371, p. 1007-1016.
30. TOURNIGAND, C., CERVANTES, A., FIGER, A., et al. OPTIMOX1: a randomized study of FOLFOX4 or FOLFOX7 with oxaliplatin in a stop-and-Go fashion in advanced colorectal cancer–a GERCOR study. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 394-400.
31. CHIBAUDEL, B., MAINDRAULT-GOEBEL, F., LLEDO, G., et al. Can chemotherapy be discontinued in unresectable metastatic colorectal cancer? The GERCOR OPTIMOX2 Study. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 5727-5733.
32. QIN, R., DAKHIL, SR., et al. Phase III Randomized, Placebo-Controlled, DoubleBlind Study of Intravenous Calcium and Magnesium to Prevent Oxaliplatin-Induced Sensory Neurotoxicity (N08CB/Alliance). J Clin Oncol, 2013, Dec 2 (Epub ahead of print).
33. CASSIDY, J., CLARKE, S., DÍAZ-RUBIO, E., et al. Randomized phase III study of capecitabine plus oxaliplatin compared with fluorouracil/folinic acid plus oxaliplatin as first-line therapy for metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2006-2012.
34. COLUCCI, G., GEBBIA, V., PAOLETTI, G., et al. Phase III randomized trial of FOLFIRI versus FOLFOX4 in the treatment of advanced colorectal cancer: a multicenter study of the Gruppo Oncologico Dell‘Italia Meridionale. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 4866-4875. Epub 2005, Jun 6.
35. TOURNIGAND, C., ANDRÉ, T., ACHILLE, E., et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: a randomized GERCOR study. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 229-237. Epub 2003, Dec 2.
36. HOFF, PM., HARPER, P., et al. Oral capecitabine vs intravenous 5-fluorouracil and leucovorin: integrated efficacy data and novel analyses from two large, randomised, phase III trials. Br J Cancer, 2004, 90, p. 1190-1197.
37. MITRY, E., FIELDS, AL., BLEIBERG, H., et al. Adjuvant chemotherapy after potentially curative resection of metastases from colorectal cancer: a pooled analysis of two randomized trials. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 4906-4911.
38. FALCONE, A., CREMOLINI, C., MASI, G., et al. FOLFOXIRI/bevacizumab (bev) versus FOLFIRI/bev as first-line treatment in unresectable metastatic colorectal cancer (mCRC) patients (pts): Results of the phase III TRIBE trial by GONO group. J Clin Oncol, 2013, 31(suppl), abstr. 3505.
39. FUCHS, CS., MARSHALL, J., MITCHELL, E., et al. Randomized, controlled trial of irinotecan plus infusional, bolus, or oral fluoropyrimidines in first-line treatment of metastatic colorectal cancer: results from the BICC-C Study. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 4779-4786.
40. HURWITZ, H., FEHRENBACHER, L., NOVOTNY, W., et al. Bevacizumab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin for metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 350, p. 2335-2342.
41. GOLDBERG, RM., SARGENT, DJ., MORTON, RF., et al. Randomized controlled trial of reduced-dose bolus fluorouracil plus leucovorin and irinotecan or infused fluorouracil plus leucovorin and oxaliplatin in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer: a North American Intergroup Trial. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 3347-353.
42. SALTZ, LB., CLARKE, S., DIAZ-RUBIO, E., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin-based chemotherapy as first-line therapy in metastatic colorectal cancer: a randomized phase III study. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 2013-2019.
43. Aktuální výsledky registru CORECT. Dostupné na: http://corect.registry.cz/ index.php.
44. MEYERHARDT, JA., LI, L., SANOFF, HK., et al. Effectiveness of bevacizumab with first-line combination chemotherapy for Medicare patients with stage IV colorectal cancer. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 608-615.
45. SNOEREN, N., VOEST, EE., BERGMAN, AM., et al. A randomized two arm phase III study in patients post radical resection of liver metastases of colorectal cancer to investigate bevacizumab in combination with capecitabine plus oxaliplatin (CAPOX) vs CAPOX alone as adjuvant treatment. BMC Cancer, 2010, 10, p. 545.
46. MILES, D., HARBECK, N., ESCUDIER, B., et al. Disease course patterns after discontinuation of bevacizumab: pooled analysis of randomized phase III trials. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 83-88.
47. De ROOCK, W., DE VRIENDT, V., NORMANNO, N., et al. KRAS, BRAF, PIK3CA, and PTEN mutations: implications for targeted therapies in metastatic colorectal cancer. Lancet Oncol, 2011, 12, p. 594-603.
48. OLINER, K., DOUILLARD, JY., SIENNA, S., et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in the phase III PRIME study of panitumumab (pmab) plus FOLFOX versus FOLFOX as first-line treatment for metastatic colorectal cancer (mCRC). ASCO, 2013 (poster discussion), p. 351.
49. Van CUTSEM, E., KÖHNE, CH., LÁNG, I., et al. Cetuximab plus irinotecan, fluorouracil, and leucovorin as first-line treatment for metastatic colorectal cancer: updated analysis of overall survival according to tumor KRAS and BRAF mutation status. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 2011-2019.
50. BOKEMEYER, C., BONDARENKO, I., HARTMANN, JT., et al. Biomarkers predictive for outcome in patients with metastatic colorectal cancer (mCRC) treated with first-line FOLFOX4 plus or minus cetuximab: Updated data from the OPUS study. 2010 Gastrointestinal Cancers Symposium, General Poster Session C, Abstract Number, 428.
51. MAUGHAN, TS., ADAMS, RA., SMITH, CG., et al. Addition of cetuximab to oxaliplatin-based first-line combination chemotherapy for treatment of advanced colorectal cancer: results of the randomised phase 3 MRC COIN trial. Lancet, 2011, 377, p. 2103-2114.
52. STINTZING, S., JUNG, A., ROSSIUS, L., et al. Analysis of KRAS/NRAS and BRAF mutations in FIRE-3: A randomized phase III study of FOLFIRI plus cetuximab or bevacizumab as first-line treatment for wild-type (WT) KRAS (exon 2) metastatic colorectal cancer (mCRC) patiens. The European Cancer Congress 2013:Abstract 17.
53. DOUILLARD, J., SIENA, S., CASSIDY, J., et al. Final results from PRIME: Randomized phase III study of panitumumab (pmab) with FOLFOX4 for first-line metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol, 2011, 29 (Suppl), abstr 3510.
54. GIANTONIO, BJ., CATALANO, PJ., MEROPOL, NJ., et al. Bevacizumab in combination with oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin (FOLFOX4) for previously treated metastatic colorectal cancer: results from the Eastern Cooperative Oncology Group Study E3200. J Clin Oncol, 2007, 25, 1539-1544.
55. BENNOUNA, J., SASTRE, J., ARNOLD, D., et al. ML18147 Study Investigators. Continuation of bevacizumab after first progression in metastatic colorectal cancer (ML18147): a randomised phase 3 tril. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 29-37
56. VAN CUTSEM, E., TABERNERO, J., LAKOMY, R., et al. Addition of aflibercept to fluorouracil, leucovorin, and irinotecan improves survival in a phase III randomized trial in patients with metastatic colorectal cancer previously treated with an oxaliplatin-based regimen. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 3499-3506. Epub 2012, Sep 4.
57. CUNNINGHAM, D., HUMBLET, Y., SIENA, S., et al. Cetuximab monotherapy and cetuximab plus irinotecan in irinotecan-refractory metastatic colorectal cancer. N Engl J Med, 2004, 351, p. 337-345.
58. KARAPETIS, CS., KHAMBATA-FORD, S., JONKER, DJ., et al. K-ras mutations and benefit from cetuximab in advanced colorectal cancer. N Engl J Med, 2008, 359, p. 1757-1765
59. PEETERS, M., PRICE, TJ., CERVANTES, A., et al. Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 4706-4713.
60. AMADO, RG., WOLF, M., PEETERS, M., Van CUTSEM, E., et al. Wild-type KRAS is required for panitumumab efficacy in patients with metastatic colorectal cancer. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 1626-1634.
61. SEYMOUR, MT., BROWN, SR., MIDDLETON, G., et al. Panitumumab and irinotecan versus irinotecan alone for patients with KRAS wild-type, fluorouracil-resistant advanced colorectal cancer (PICCOLO): a prospectively stratified randomised trial. Lancet Oncol, 2013, 14, p. 749-759.
62. Van CUTSEM, E., SOBRERO, AF., SIENNA, S., et al. Phase III CORRECT trial of regorafenib in metastatic colorectal cancer (mCRC). J Clin Oncol, 2012, ASCO Annual Meeting Abstracts, 30(Suppl) (May 20 Supplement), p. 3502.