Pokud v terapii arteriální hypertenze nedosáhneme nefarmakologickou léčbou normalizace krevního tlaku, pak je třeba zahájit léčbu farmakologickou. Nedosáhneme-li normalizace krevního tlaku monoterapií, je vhodnější kombinovat lék s antihypertenzívem jiné třídy než zvyšovat dávku monoterapie. Výhodné je užití fixních kombinací. U pacientů s hypertenzí je třeba sledovat i ovlivnění metabolických rizikových faktorů. Velmi výhodná je kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzinaldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo s indapamidem. Další vhodnou kombinací je ACE-inhibitor/ AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu. V klinické praxi máme k dispozici i fixní kombinaci amlodipinu a atorvastatinu.
Klíčová slova
kombinační léčba • ACE-inhibitory • blokátory kalciových kanálů • diuretika • metabolické účinky
Terapie arteriální hypertenze je kombinací nefarmakologické a farmakologické léčby. Pokud nefarmakologickou léčbou nedosáhneme normalizace krevního tlaku (TK), pak je třeba zahájit léčbu farmakologickou. Doporučení pro diagnostiku a léčbu arteriální hypertenze z roku 2012 zdůraznila nutnost dosažení cílových hodnot TK, a to většinou s využitím kombinace antihypertenzív.(1) Ve velkých klinických studiích bylo monoterapií kontroly hypertenze dosaženo u 20 % nemocných.(2) Nedosáhneme-li normalizace TK monoterapií, je vhodnější kombinovat lék s antihypertenzívem jiné třídy než zvyšovat dávku monoterapie. Nedávná metaanalýza 42 studií ukázala, že kombinace jakýchkoliv dvou lékových skupin vede k účinnější kontrole TK než zdvojnásobení dávky jediného preparátu.(3) Zvýšení dávky může vést častěji ke vzniku výraznějších nežádoucích účinků léku.(4) Proto je vhodné využít pro léčbu fixní kombinace.(5) Kombinace antihypertenzív z tříd s rozdílným, vzájemně se doplňujícím mechanismem účinku může lépe snížit TK, a současně vyřadit fyziologické regulační mechanismy působící proti účinku terapie.(5) Z hlediska dalších rizikových faktorů u pacientů s hypertenzí je třeba sledovat i ovlivnění metabolických rizikových faktorů.
V kombinované léčbě hypertenze využíváme léky s 24hodinovým působením z následujících důvodů: 1. adherence nemocných k léčbě je lepší při dávkování 1krát denně,
2. kontrola hypertenze je kontinuální,
3. riziko koronární příhody i cévní mozkové příhody (CMP) je nejvíce vyjádřeno v ranních hodinách, proto chceme, aby léčba zabránila rannímu vzestupu TK.(4) Evropská doporučení z roku 2013 v tomto ohledu zdůrazňují důležitost individuálního přístupu s terapií přímo „na míru“ – zejména v situaci zvýšeného kardiovaskulárního a metabolického rizika.(6, 7) Kombinační léčbu dvěma antihypertenzívy v nižší dávce anebo fixní kombinaci upřednostňujeme při zahajování farmakologické léčby, pokud iniciální hodnoty TK jsou 160 a/nebo 100 mmHg a více, nebo pokud jsou cílové hodnoty TK kolem 130/80 mmHg:
– nemocní s diabetes mellitus,
– nemocní s metabolickým syndromem,
– nemocní s poškozením cílových orgánů,
– nemocní s ledvinovým nebo kardiovaskulárním onemocněním
(pacienti s ischemickou chorobou srdeční, pacienti po CMP),
– pacienti s rizikem podle SCORE ? 5 %.(4)
Výhodné kombinace:
– ACE-inhibitor s diuretikem,
AT1-blokátor s diuretikem,
ACE-inhibitor s blokátorem kalciového kanálu,
AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu. Příznivé účinky kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s diuretiky
Je žádoucí, aby většina hypertoniků byla léčena kombinační léčbou. Velmi výhodná je kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzinaldosteron (RAA) s diuretiky thiazidové řady nebo s indapamidem. Léčba diuretiky navodí volumovou depleci a sníží koncentraci natria, což vede k aktivaci systému RAA. ACE-inhibitory (ACEi) působí synergicky a lze tak dosáhnout výrazného snížení hypertenze, které je více než aditivní.
Význam intenzívní léčby hypertenze kombinací ACEi a indapamidu u diabetiků prokázala studie ADVANCE (Action in Diabetes and Vascular disease: preterAx and diamicronN-MR Controlled Evaluation trial).(8) Primární kombinovaný parametr (vznik makro- a mikrovaskulárních komplikací) byl léčbou významně snížen o 9 %. Studie ADVANCE přinesla po studiích HOT(9) a UKPDS(10) důkazy o významu snížení TK na nižší hodnoty u diabetiků.(11) U velmi starých osob ve věkové skupině nad 80 let jsme dosud neměli doklady o účinnosti a bezpečnosti léčby hypertenze. Do studie SYST-EUR byli zařazeni pacienti ve věkové skupině 60 let a více a nebyl nalezen jasný vztah mezi věkem a účinkem léčby na fatální a nefatální kardiovaskulární komplikace.(12) Existovala však shoda, že pokud je hypertenze zjištěna před dosažením 80 let a je léčena, v léčbě se pokračuje a nevysazuje se. Naprosto nejasná však byla otázka, zda u nemocných s hypertenzí zjištěnou ve věku nad 80 let máme zahájit antihypertenzní terapii. Studie HYVET (Hypertension in the Very Elderly Trial) přináší velmi důležité důkazy o tom, že léčba hypertenze indapamidem, ke kterému byl u více než 70 % pacientů přidán perindopril, přináší výrazný příznivý účinek u velmi starých hypertoniků a vede ke snížení rizika úmrtí ze všech příčin, ke snížení fatálních CMP a snížení incidence srdečního selhání.(13) Další důkazy o příznivém vlivu na ovlivnění TK a metabolických parametrů přinesla studie PICASSO. Hodnotila účinnost fixní kombinace perindoprilu (10 mg) a indapamidu (2,5 mg) v terapii pacientů s arteriální hypertenzí v běžné klinické praxi. Do studie bylo zařazeno 9257 pacientů s hypertenzí prvního a druhého stupně. Po třech měsících došlo k poklesu v systole o 27,4mmHg a diastole o 14,6 mmHg. Cílové hodnoty TK dosáhlo 72,7 % pacientů. Ve studii byl zaznamenán po třech měsících léčby také signifikantní pokles cholesterolu (z 5,7 na 5,2 mmol/l), LDL-cholesterolu (z 3,2 na 3,0 mmol/l) a triglyceridů (z 2,2 na 2,0 mmol/l). Došlo k poklesu glykémie (z 6,1 na 5,8 mmol/l).(14) Sartan a hydrochlorothiazid byly použity např. ve studiích LIFE a SCOPE, kde byl prokázán jejich dobrý efekt. Ve studii LIFE byla kombinace losartan + hydrochlorothiazid významně účinnější než kombinace atenolol + hydrochlorothiazid.(15) Výhodou fixní kombinace ACEi/AT1-blokátor+diuretikum je zachování komplexních příznivých účinků ACEi (kardioprotektivita, nefroprotektivita, příznivé metabolické působení) a potenciace antihypertenzního účinku.
Příznivé účinky kombinace inhibitorů osy renin-angiotenzin-aldosteron (RAA) s blokátory kalciového kanálu
Další vhodnou kombinací je ACEi/AT1-blokátor s blokátorem kalciového kanálu (BKK). Zde se uplatní převážně vazodilatační účinek obou skupin, což je nejvýhodnější u starších hypertoniků se zvýšenou periferní rezistencí s endoteliální dysfunkcí, s aterosklerotickým postižením a sníženou cévní poddajností. Tento typ hypertoniků je v praxi nejčastější. Je zde rovněž vyjádřen synergický antihypertenzní účinek, navíc s výhodou absence negativního metabolického účinku diuretik. Kombinace ACEi nebo AT1-blokátoru s BKK může zabránit či zmírnit nežádoucí účinky spojené s podáváním dihydropyridinových BKK, jako je otok kotníků. Současné podávání inhibitorů systému RAA totiž vyvolává postkapilární vazodilataci vedoucí ke zvýšení žilního toku.
Studie ACCOMPLISH (Avoiding Cardiovascular events through COMbination therapy in Patients LIving with Systolic Hypertension) ukázala, že fixní kombinace ACEi/BKK (benazepril/amlodipin) byla ve snížení počtu kardiovaskulárních příhod až o 20 % účinnější (p < 0,001) než standardní terapie ACEi/diuretikum (benazepril/hydrochlorothiazid), a to i přes stejnou míru poklesu TK.(16) V této studii byli sledováni vysoce rizikoví pacienti s hypertenzí, mezi nimiž bylo 60 % diabetiků. Při známém negativním metabolickém působení thiazidových diuretik na inzulínovou senzitivitu by právě vysoký podíl nemocných s diabetem ve studii mohl vysvětlit překvapivě velký rozdíl mezi studiemi osvědčenou léčbou kombinací ACEi a diuretika na jedné straně a kombinací ACEi a BKK na straně druhé. Pro preferenci kombinace ACEi s BKK svědčí rovněž výsledky rozsáhlé studie ASCOT, kde kombinace amlodipinu s perindoprilem vedla k významnému, 24% snížení rizika kardiovaskulární mortality (p = 0,001) a morbidity (23% snížení rizika CMP, p = 0,0003; 16% snížení rizika všech KV příhod, p < 0,001) ve srovnání s terapií atenololem +/-thiazidem.(17) Ani v této studii nemohly rozdíly v poklesu průměrného TK (2,7/1,9 mmHg mezi léčebnými rameny) plně objasnit vliv na snížení výskytu příhod. Částečně bylo možno rozdíly ve prospěch amlodipinu ± perindoprilu vysvětlit výraznějším snížením centrálního aortálního TK a metabolicky příznivými účinky této kombinace. Možná ještě významnějším zjištěním autorů ASCOT bylo, že přidání atorvastatinu do kombinace s ACEi + BKK přináší léčeným další významné snížení rizika – riziko akutního infarktu myokardu a úmrtí z koronárních příčin bylo sníženo o více než polovinu. Vysvětlení tohoto pozorování hledala řada následujících prací a dnes máme k dispozici řadu hypotéz: od příznivějšího metabolického působení kombinace ACEi + BKK ve srovnání s kombinací betablokátor + thiazid přes přímé působení inhibice RAS s BKK na cévní stěnu a ovlivnění endoteliální funkce až po synergické působení amlodipinu a atorvastatinu. Velkou pozornost nyní vyvolala nově publikovaná analýza hodnotící naprosto odlišné ovlivnění variability (kolísání) TK mezi jednotlivými léčebnými režimy studie ASCOT-BPLA.(18, 19)
Fixní kombinace antihypertenzíva a hypolipidemika
V klinické praxi máme k dispozici fixní kombinaci amlodipinu a atorvastatinu. Přípravek je indikován pro prevenci kardiovaskulárních příhod u pacientů s hypertenzí, u nichž se současně vyskytují tři kardiovaskulární rizikové faktory, mají klinické příznaky ischemické choroby srdeční a považuje se u nich za vhodné podávání kombinace amlodipinu s nízkými dávkami atorvastatinu. Fixní kombinace obou uvedených látek lze rovněž užít v případě arteriální hypertenze (s ischemickou chorobou srdeční nebo bez ní) u nemocných, kteří jsou adekvátně kontrolováni současným podáváním amlodipinu a atorvastatinu v téže dávce, jaká je obsažena v kombinaci, a mají kromě hypertenze i primární hypercholesterolémii, smíšenou hyperlipidémii či familiární homozygotní hypercholesterolémii.(20) V randomizované multicentrické studii AVALON byli nemocní rozděleni k užívání amlodipinu 5 mg, atorvastatinu 10 mg, amlodipinu 5 mg + atorvastatinu 10 mg nebo placeba po dobu 8 týdnů.(21) Na konci tohoto období bylo cílových hodnot TK a LDL-cholesterolu dosaženo u 45 % osob léčených fixní kombinací ve srovnání s 8,3 % při léčbě amlodipinem, 28,6 % při léčbě atorvastatinem a 3,5 % při léčbě placebem. Léčba fixní kombinací antihypertenzíva a hypolipidemika vedla i k výraznému a signifikantnímu snížení kardiovaskulárního rizika. Další studií, která potvrdila tyto výsledky, byla studie CRUCIAL.(22) Závěrem je třeba zdůraznit, že rozsáhlejší používání kombinované léčby povede k lepší kontrole hypertenze, a tím i ke snížení koronárních a cévních příhod. Vhodná kombinační léčba přinesla pozitivní účinky také na metabolické parametry. Pro praxi vyplývá, že v léčbě hypertenze musíme používat kombinovanou léčbu mnohem častěji než dosud.
Pro klinickou praxi
• Pokrok v léčbě hypertenzních pacientů směřuje ke kombinační terapii, kterou by mělo být léčeno 70–80 % hypertenzních pacientů. Nejde jen o snížení hodnot krevního tlaku, protože většina hypertoniků má další, a to především metabolické rizikové faktory.
• Proto hledáme vhodné kombinace léků, které jsou minimálně metabolicky neutrální – a nejlépe, pokud mohou být dokonce pozitivní. Nejčastější touto kombinací v klinické praxi jsou blokátory RAS s blokátory kalciových kanálů.
Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autor v posledních 12 měsících nespolupracoval s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. FILIPOVSKÝ, J., WIDIMSKÝ, J., CERAL, J., et al. Diagnostické a léčebné postupy u arteriální hypertenze – verze 2012. Hypertenze a kardiovaskulární prevence, 2013, 3, s. 1–15.
2. SEVER, PS., DAHLÖF, B., POULTER, NR., et al. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet, 2003, 361, p. 1149–1158.
3. WALD, DS., LAW, M., MORRIS, JK., et al. Combination therapy versus monotherapy in reducing blood pressure: meta-analysis on 11 000 participants from 42 trials. Am Med, 2009, 122, p. 290–300.
4. WIDIMSKÝ, J., et al. Hypertenze. Praha : Triton, 2008, 705 s.
5. FERRARI, R. Optimizing the treatment of hypertension and stable coronary artery disease: clinical evidence for fixed-combination perindopril/amlodipine. Curr Med Res Opin, 2008, 24, p. 3543–1557.
6. MANCIA, G., LAURENT, S., AGABITI-ROSEI, E., et al. Reappraisal of European guidelines on hypertension management: a European Society of Hypertension Task Force document. J Hypertens, 2009, 27, p. 2121–2154.
7. MANCIA, G., FAGARD, R., NARKIEWICZ, K., et al. 2013 ESH/ESC Guidelines for management of arterial hypertension. The Task Force for the management of arterial hypertension of the European Society of Hypertension (ESH) and of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J, doi: 10.1093/eurheart/eht151 June 14, 2013. 8. PATEL, A., and ADVANCE Collaborating Group. Effects of a fixed combination of perindopril and indapamide on macrovascular and microvascular outcomes in patients type 2 diabetes mellitus (the ADVANCE trial): a randomized controlled trial. Lancet, 2007, 370, p. 829–840.
9. HANNSON, L., ZANCHETTI, A., CARRUTHERS, SG., et al. Effect of intensive blood pressure lowering and low dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomized Trial. Lancet, 1998, 351, p. 1755–1762.
10. UK Prospektive Diabetes Study Group. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. Br Med J, 1998, 317, p. 703–713.
11. DLUHY, RG., McMAHON, GT. Intensive Glycemic Control in the ACCORD and ADVANCE Trials. N Engl J Med, 2008, 358, p. 2630–2633.
12. STAESSEN, JA., FAGARD, R., THIJS, L., et al., for the Systolic Hypertension-Europe (Syst-Eur) Trial Investigators. Morbidity and mortality in the placebo-controlled European Trial on Isolated Systolic Hypertension in the Elderly. Lancet, 1997, 360, p. 757–764.
13. BECKETT, NS., PETERS, R., FLETCHER, AE., et al., for the HYVET Study Group. Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older. N Engl J Med, 2008, 358, p. 1887–1898.
14. FARSANG, C., Picasso Investigators. Blood pressure and metabolic efficacy of fixed-dose combination of perindopril and indapamide in everyday practice. Blood Press, 2013, 22(Suppl. 1), p. 3–10.
15. DAHLÖF, B., DEVEREUX, RB., KJELDSEN, SE., for the LIFE invetigators. Cardiovascular morbidity and mortality in the Losartan Intervention For Endpoints reduction in hypertension study (LIFE): a randomised trial against atenolol. Lancet, 2002, 359, p. 995–1003.
16. JAMERSON, K., WEBER, MA., BAKRIS, GL., et al. ACCOMPLISH Trial Investigators. Benazepril plus amlodipine or hydrochlorothiazide for hypertension in high-risk patients. NEJM, 2008, 359, p. 2417–2428.
17. POULTER, NR., WEDEL, H., DAHLÖF, B., et al. Role of blood pressure and other variables in the differential cardiovascular event rates noted in the Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial-Blood Pressure Lowering Arm (ASCOT-BPLA). Lancet, 2005, 366, p. 907–913.
18. ROTHWELL, PM., HOWARD, SC., DOLAN. E., et al. Prognostic significance of visit-to-visit variability, maximum systolic blood pressure, and episodic hypertension. Lancet, 2010, 375, p. 895–905.
19. ROTHWELL, PM., HOWARD, SC., DOLAN, E., et al. Effect of ß blockers and calcium-channel blockers on within-individual variability in blood pressure and risk of stroke. Lancet Neurology, 2010, 9, p. 469–480.
20. SLÍVA, J. Nová fixní kombinace amlodipinu a atorvastatinu. Hypertenze a kardiovaskulární prevence, 2012, 2, s. 20–23.
21. MESSERLI, FH., BAKRIS, GL., FERRERA, D., et al. Efficacy and safety of coadministered amlodipine and atorvastatin in patients with hypertension and dyslipidemia: results of the AVALON trial. J Clin Hypertens, 2006, 8, p. 571–581.
22. ZAMORANO, J., ERDINE, S., PAVIA, A., et al. Proactive multiple cardiovascular risk factor management compared with usual care in patients with hypertension and additional risk factors: the CRUCIAL trial. Curr Med Res Opin, 2011, 27, p. 821–833. e-mail: miroslav.soucek@fnusa.cz
Summary
Soucek, M. Metabolism-focused combinations of antihypertensives If non-pharmacological treatment fails to achieve normalised blood pressure in therapy of arterial hypertension, it is necessary to commence pharmacological therapy. If we do not achieve normalised blood pressure using a monotherapy, it tends to be better to combine the preparation we are using with an anti-hypertensive of a different class, rather than to further up the monotherapy dose. It is beneficial to use fixed combinations. In patients with hypertension it is necessary to monitor the influence on metabolic risk factors as well. The combinations of renin-angiotensin-aldosterone axis inhibitors (RAA) with thiazide-based diuretics or indapamid is very beneficial. Another fine combination is ACE-inhibitor/ AT1-blocker with a calcium channel blocker. In clinical practice, the fixed combination of amlodipine and atorvastatin is available as well.
Key words
combination treatment • ACE-inhibitors • calcium channel blockers • diuretics • metabolic effects
O autorovi| Prof. MUDr. Miroslav Souček, CSc. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně, II. interní klinika; ICRC
R