Monogenně podmíněné formy diabetes mellitus jsou způsobené defektem jednoho genu. Odhaduje se, že postihují 1–5 % osob s diabetem. Klinicky se monogenní diabetes projeví jako MODY nebo vzácně jako novorozenecký diabetes Většina pacientů s monogenním diabetem na svou správnou diagnózu ještě čeká. Správné určení typu monogenního diabetu je pro pacienta důležité, protože umožňuje navrhnout optimální terapii.
Klíčová slova
MODY diabetes • novorozenecký diabetes • diabetické syndromy • klasifikace • porucha beta-buněk • molekulárněgenetické vyšetření • terapie
Nové poznatky v oblasti genetiky a fyziologie beta-buňky z posledních 20–25 let ukázaly, že vedle častých forem diabetu, které se označují jako diabetes mellitus 1. typu a diabetes mellitus 2. typu a které jsou způsobeny souhrou variant řady genů spolu s vlivy prostředí, existují také etiopatogeneticky odlišné formy diabetu, způsobené defektem právě jednoho genu. Proto se označují jako monogenně podmíněné formy diabetes mellitus. Odhaduje se, že postihují 1–5 % osob s diabetem. I v případě velmi konzervativního odhadu trpí tedy některou z monogenních forem diabetu v České republice 7000–8000 osob (Obr. 1). I když poznání monogenních forem diabetu za posledních 15 let významně pokročilo, byl u nás monogenní diabetes dosud správně rozpoznán a geneticky potvrzen jen u necelých 750 osob (stav k 31. 12. 2013). Ostatní o příčině svého diabetu nevědí a jejich lékaři je vedou pod jednou z běžných diagnóz – jako diabetes mellitus 1. typu či jako diabetes mellitus 2. typu. Pokud dokážeme jejich diabetes klasifikovat správně, lépe porozumíme podstatě nemoci, ale také zvolíme vhodnější terapii. Pacienti s monogenním diabetem jsou v každé diabetologické ambulanci, u každého z diabetologů, ale většina jich ještě čeká na svoji správnou diagnózu (Obr. 2). Od roku 1991 byly postupně objeveny více než dvě desítky genů, jejichž mutace způsobují poruchu funkce beta-buňky, která se projeví hyperglykémií. Správné určení typu monogenního diabetu je pro pacienta důležité (Tab. 1), protože umožňuje navrhnout optimální terapii (žádná potřebná léčba – deriváty sulfonylurey – inzulín).
Molekulárněgenetické vyšetření je vhodné v těchto případech: • novorozenecký diabetes (diabetes di agnostikovaný během prvních 6 měsíců života); • diabetes, který se vyskytuje v rodině také u jednoho (nebo obou) rodičů; • trvale mírně zvýšená glykémie nalačno mezi 5 a 8 mmol/l v jakémkoliv věku, ale zejména u mladých lidí; • diabetes spojený s poruchou morfologie nebo funkce jiného orgánu, která není způsobena dlouhodobými komplikacemi diabetu.
MODY diabetes
MODY (maturity-onset diabetes of the young; zralá forma cukrovky vznikající v mládí) je skupina monogenních poruch funkce beta-buňky, která se dědí autosomálně dominantně. Má řadu forem, které jsou způsobeny mutacemi v jednotlivých genech potřebných pro funkci beta-buňky. Z klinického hlediska je podstatné zejména odlišení glukokinázového diabetu a tzv. diabetu transkripčních faktorů.
GLUKOKINÁZOVÝ DIABETES (MODY2)
Glukokináza (GCK) funguje jako senzor beta-buňky pro glukózu (Obr. 3). Zatímco „zdravé“ beta-buňky rozpoznávají jako normální glykémii mezi 3,5 a 5,5 mmol/l, beta-buňky osob s poruchou glukokinázy v heterozygotní formě považují za normální glykémii poněkud vyšší – mezi 5 a 8 mmol/l. Porucha glukokinázy trvá od narození do stáří a během života se významně nemění. Glykémie o 2–3 mmol/l vyšší v běžném životě nevadí a dosavadní nálezy naznačují, že nezatěžuje svého nositele rizikem vzniku pozdních komplikací diabetu. Kromě těhotenství tedy nevyžaduje léčení.
Glukokinázový diabetes se dědí autosomálně dominantně. Pokud poruchu zjistíme u dítěte, je vhodné vyšetřit glykémii u obou rodičů – o své odchylce nemusejí vědět. Některé ženy s glukokinázovým diabetem byly v těhotenství sledovány pro stav označený jako gestační diabetes, jindy je někdo z rodičů či prarodičů léčen pro tzv. mírnou formu diabetes mellitus 2. typu dietou či perorálními diabetiky. Výjimečně může být u jedince s glukokinázovým diabetem mylně diagnostikován diabetes 1. typu a léčen inzulínem.
Po stanovení správné etiologické diagnózy lze v naprosté většině případů jakoukoliv léčbu ukončit. Ani dieta není třeba, protože průběh poruchy nemůže ovlivnit. Diagnóza glukokinázového diabetu je tedy pro rodinu dobrou zprávou.
HNF1A-DIABETES (MODY3)
HNF1A-diabetes (diabetes způsobený defektem hepatocytárního nukleárního faktoru 1-alfa) je nejčastější ze skupiny „diabetu transkripčních faktorů“ – poruch molekul, které řídí genovou transkripci v jádře beta-buňky. Postihuje přibližně polovinu ze všech pacientů s monogenním diabetem – to znamená, že v České republice mohou žít nejméně 4000 nositelů této poruchy. Stejně jako ostatní typy MODY diabetu se dědí autosomálně dominantně – v typických rodinách se podobná forma diabetu vyskytuje ve dvou nebo více generacích.
Porucha genu pro HNF1A je sice vrozená, ale novorozenci a malé děti nemají glykémii zvýšenou. Někteří naopak mají příznaky fetálního a novorozeneckého hyperinzulinismu (nadměrné funkce beta-buněk) – mohou se narodit large-for-gestational-age (velké na svůj gestační věk, tedy s fetální makrosomií) a mít přechodné novorozenecké hypoglykémie. Teprve v dětství, dospívání nebo mladé dospělosti ztrácejí beta-buňky postupně schopnost vyrábět dostatečná množství inzulínu. To vede k hyperglykémii a glykosurii, což se projeví polyurií, polydipsií a úbytky váhy. Tyto příznaky se velmi podobají diabetes mellitus 1. typu, ale nerozvíjí se diabetická ketoacidóza. Při HNF1A diabetu mají tedy beta-buňky tendenci procházet postupným vývojem od hyperfunkce přes normální funkci k hypofunkci.
HNF1A-diabetes lze léčit perorálními antidiabetiky ze skupiny derivátů sulfonylurey. Nositelé diabetu HNF1A reagují na tyto léky lépe než lidé s diabetem 2. typu a při této léčbě mohou dosáhnout lepší kompenzace než při léčbě inzulínem. Naopak nedokonalá kontrola glykémií při HNF1A diabetu vede rychle k cévním komplikacím diabetu a k předčasným úmrtím.
Deriváty sulfonylurey se vážou přímo na SUR1 podjednotku draslíkového kanálu beta-buňky (Obr. 3). Díky tomu se promptně obnovuje výroba inzulínu a jeho výdej do krve.
JINÉ FORMY MODY
HNF1A-diabetu se klinicky velmi podobá HNF4A-diabetes (MODY1). Sklon k fetálnímu a novorozeneckému hyperinzulinismu je při HNF4A-diabetu dokonce častější a při retrospektivním anamnestickém pátrání se ukazuje, že postihuje přibližně polovinu všech pacientů. I u HNF4A-diabetu následuje po fázi normální funkce beta-buněk v dětství postupný úbytek sekrece inzulínu a objevují se klinické příznaky diabetu. Také HNF4A-diabetes lze léčit úspěšně deriváty sulfonylurey. Díky klinické podobnosti se obě tyto podobné formy cukrovky někdy označují jako HNF1A/HNF4A-diabetes.
Další formy MODY diabetu jsou vzácnější. Některé jsou spojeny s poruchou struktury či funce dalších orgánů – např. HNF1B-diabetes (MODY5) s cystami ledvin či jinými vývojovými poruchami urogenitálního traktu nebo CEL-diabetes s poruchou zevní sekrece pankreatu.
Při poruše INS genu, který kóduje proinzulín, se klinický obraz může velmi podobat diabetu 1. typu, avšak s autosomálně dominantní dědičností a negativním nálezem při vyšetření autoprotilátek proti beta-buňkám. Diabetes se projeví buď již v první roce života, nebo později v dětství, kdy molekuly nefunkčního abnormálního inzulínu zcela vyplnily a nezvratně poškodily celý systém beta-buněk. To znemožní uplatnění jediné zdravé, nepoškozené alely INS genu. V důsledku nezvratného poškození beta-buněk je tato forma monogenního diabetu závislá na léčbě inzulínem. Jako MODY X označujeme rodiny, u kterých se diabetes mellitus dědí autosomálně dominantně, ale zatím se nepodařilo objevit poruchu v žádném ze známých genů. Přehled dosud známých forem diabetu MODY shrnuje Tab. 2, z nichž řada byla nově objevena právě díky výzkumu rodin s MODY X. V současné éře celoexomového, resp. celogenomového sekvenování přinášejí právě MODY X rodiny šanci na odhalení nových „MODY-genů“, které nejen vysvětlí vznik diabetu v dalších rodinách, ale také pomohou přesněji objasnit funkci beta-buněk a jejich regulaci.
Novorozenecký diabetes
Jako novorozenecký diabetes mellitus (NDM) označujeme cukrovku diagnostikovanou během prvních šesti měsíců života. V některých případech se jedná o těžkou poruchu vedoucí k závažnému stavu již v prvních dnech života, jindy může být zvýšená glykémie náhodným nálezem.
Novorozenecký diabetes může být tranzientní, dočasný (hyperglykémie během dní až týdnů vymizí, aby se vrátila později v životě – TNDM) nebo permanentní – hyperglykémie přetrvává (PNDM).
Permanentní novorozenecký diabetes je zpravidla monogenně podmíněný. Nejčastější z příčin jsou mutace genů, které kódují podjednotky draslíkového kanálu beta-buňky – Kir6.2 (gen KCNJ11) nebo SUR1 (gen ABCC8) (Obr. 3) a mutace genu pro proinzulín (INS). Mohou se dědit autosomálně dominantně, ale častěji se jedná o nově vzniklé mutace.
Klasickou léčbou novorozeneckého diabetu je inzulín. Řadu dětí s novorozeneckým diabetem na podkladě poruchy draslíkového kanálu se však daří převést z injekcí inzulínu na léčbu tabletami ze skupiny derivátů sulfonylurey. Převedení na tablety lze provést i mnoho let po diagnóze, jak bylo prokázáno u dospělých pacientů.
Těžkou formou novorozeneckého diabetu je DEND syndrom (diabetes – epilepsie – neurovývojové opoždění). Vzniká v důsledku nepříznivě lokalizovaných mutací jedné z obou podjednotek draslíkového kanálu. Dysfunkce kaliového kanálu v těchto případech postihuje nejen beta-buňky, ale také neurony centrálního nervového systému.
Ostatní formy novorozeneckého diabetu jsou u nás raritní. Shrnuje je Tab. 3.
Diabetické syndromy
U „diabetických syndromů“ je cukrovka jen jednou součástí komplexního zdravotního problému. Jedná se o skupinu vzácných onemocnění, která jsou geneticky podmíněná. DIDMOAD (Wolframův syndrom) zahrnuje diabetes insipidus, diabetes mellitus, optickou atrofii a hluchotu (deafness), jak naznačuje jeho název. Postižení předčasně umírají na progresivní neurologickou deterioraci.
MELAS syndrom je způsoben poruchou mitochondriální DNA. Vedle diabetes mellitus se projevuje mitochondriální encefalomyopatie, laktátová acidóza a stroke-like epizody.
Diabetes mellitus spojený s cystickou fibrózou
Prodloužení průměrné délky života u pacientů s cystickou fibrózou vede k tomu, že u řady nemocných se od druhého decennia projeví porucha sekrece inzulínu, hyperglykémie a diabetes. Tento stav se označuje jako diabetes mellitus spojený s cystickou fibrózou (CFRD; cystic fibrosis related diabetes).
Příčinou je postupný pokles funkce beta-buněk při destrukci tkáně pankreatu základním onemocněním.
Poruchu je třeba včas diagnostikovat a léčit inzulínem, protože katabolický stav při inzulinopenii přispívá ke zhoršování plicních funkcí a celkového stavu nemocných.
Pro klinickou praxi
• Monogenně podmíněné formy cukrovky jsou nejčastěji způsobeny mutacemi genů, které řídí základní funkce beta-buňky.
• Klinicky se monogenní diabetes projeví jako MODY (autosomálně dominantně dědičná forma cukrovky s prvními příznaky diabetu v dětství, dospívání nebo mladé dospělosti) nebo vzácně jako novorozenecký diabetes (cukrovka diagnostikovaná v prvních 6 měsících života).
• Diagnózu monogenního diabetu může potvrdit molekulárněgenetické vyšetření.
• Správné rozpoznání a zařazení poruchy je pro pacienta důležité, protože rozhoduje o volbě optimální terapie – žádná léčba zpravidla není nutná u glukokinázového diabetu (MODY2), léčba deriváty sulfonylurey je úspěšná u většiny případů tzv.
diabetu transkripčních faktorů (zejména HNF1A- a NF4A diabetu – MODY3 a MODY1) a u řady dětí s novorozeneckým diabetem na podkladě poruchy jedné z obou podjednotek draslíkového kanálu. I při monogenním diabetu je u některých pacientů nutná léčba inzulínem.
Problematika monogenního diabetu je řešena s podporou grantu IGA MZ č. NT11402. Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autoři v posledních 12 měsících nespolupracovali s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
BABENKO, AP., POLAK, M., CAVÉ, H., et al. Activating mutations in the ABCC8 gene in neonatal diabetes mellitus. N Engl J Med, 2006, 355, p. 456–466.
BEARDS, F., FRAYLING, T., BULMAN, M,. et al. Mutations in hepatocyte nuclear factor 1? are not a common cause of maturity-onset diabetes of the young in the U. K. Diabetes, 1998, 47, p. 1152–1154.
BINGHAM, C., HATTERSLEY, AT. Renal cysts and diabetes syndrome resulting from mutations in hepa tocyte nuclear factor-1beta. Nephrol Dial Transplant, 2004, 19, p. 2703–2708.
BOESGAARD, TW., PRUHOVA, S., ANDERSSON, EA., et al. Further evidence that mutations in INS can be a rare cause od Maturity-Onset Diabetes of the Young (MODY). BMC Med Genet, 2010, 11, p. 42.
BOROWIEC, M., LIEW, CW., THOMPSON, R., et al. Mutations at the BLK locus linked to maturity onset diabetes of the young and beta-cell dysfunction. Proc Natl Acad Sci USA, 2009, 106, p. 14460–14465.
BOWMAN, P., FLANAGAN, SE., EDGHILL, EL., et al. Heterozygous ABCC8 mutations are a rare couse of MODY. Diabetologia, 2012, 55, p. 123–127.
EDGHILL, EL., FLANAGAN, SE., PATCH, AM., BOUSTRED, C., PARRISH, A., SHIELDS, B., SHEPHERD, MH., HUSSAIN, K., KAPOOR, RR., MALECKI, M., MACDONALD, MJ., STOY, J., STEINER, DF., PHILIPSON, LH., BELL, GI.; Neonatal Diabetes International Collaborative Group, HATTERSLEY, AT., ELLARD, S. Insulin mutation screening in 1,044 patients with diabetes: mutations in the INS gene are a common cause of neonatal diabetes but a rare cause of diabetes diagnosed in childhood or adulthood. Diabetes, 2008, 57, p. 1034–1042.
ELLARD, S., BELLANNÉ-CHANTELOT, C., HATTERSLEY, AT. Best practice guidelines for the mo lecular genetic diagnosis of maturity-onset diabetes of the young. Diabetologia, 2008, 51, p. 546–553.
ELLARD, S., BEARDS, F., ALLEN, LI., et al. A high prevalence of glucokinase mutations in gestational dia betic subjects selected by clinical criteria. Diabetologia, 2000, 43, p. 250–253.
FAJANS, SS., BELL, GI., POLONSKY, KS. Molecular mechanisms and clinical pathophysiology of Maturity-Onset Diabetes of the Young. N Engl J Med, 2001, 345, p. 971–980.
FAGUER, S., DECRAMER, S., CHASSAING, N., et al. Diagnosis, management, and prognosis of HNF1B nephropathy in adulthood. Kidney Int, 2011, 80, p. 768–776.
FEIGERLOVA, E., PRUHOVA, S., DITTERTOVA, L., LEBL, J, et al. Aetiological heterogeneity of asymptomatic hyper glycaemia in children and adolescents. Eur J Pediatr, 2006, 165, p. 446–452.
GONSORCIKOVA, L., VAXILLAIRE, M., PRUHOVA, S., et al. Familiar mild hyperglycemia associated with a novel ABCC8-V84I mutation within three generations. Pediatr Diabetes, 2011, 12, p. 266–269.
HATTERSLEY, AT. Maturity-onset diabetes of the young: clinical heterogeneity explained by genetic heterogeneity. Diabet Med, 1998, 15, p. 15–24.
HATTERSLEY, AT., ASHCROFT, FM. Activating mutations in Kir6.2 and neonatal diabetes: new clinical syndromes, new scientific insights, and new therapy. Diabetes, 2005, 54, p. 2503–2513.
ISOMAA, B., HENRICSSON, M., LEHTO, M., et al. Chronic diabetic complications in patients with MODY3 diabetes. Diabetologia, 1998, 41, p. 467–473.
KLUPA, T., KOWALSKA, I., WYKA, K., et al. Mutations in ABCC8 gene are associated with a variable clinical phenotype. Clin Endocrinol, 2009, 71, p. 358–362.
MARTIN, D., BELLANNE-CHANTELOT, C., DESCHAMPS, I., et al. Long-term follow-up of oral glucose tolerance test-derived glucose tolerance and insulin secretion and insulin sensitivity indexes in subjects with glucokinase mutations (MODY2). Diabetes Care, 2008, 31, p. 321–323.
McDONALD, T., COLCLOUGH, K., BROWN, R., et al. Islet autoantibodies can discriminate maturity-onset diabetes of the young (MODY) from Type 1 diabetes. Diabet Med, 2011, 28, p. 1028–1033.
MURPHY, R., ELLARD, S., HATTERSLEY, AT. Clinical implications of a molecular genetic classification of monogenic ß-cell diabetes. Nat Clin Pract Endocrinol Metab, 2008, 4, p. 200–213.
NEVE, B., FERNANDEZ-ZAPICO, ME., ASHKENAZI-KATALAN, V., et al. Role of transcrip tion factor KLF11 and its diabetes-associated gene variants in pancreatic beta cell function. Proc Nat Acad Sci, 2005, 102, p. 4807–4812.
ORAM, RA., EDGHILL, EL., BLACKMAN, J., et al. Mutations in hepatocyte nukleas factor 1ß (HNF1ß) are common with combined uterine nad renal malformations but are not found with isolated uterine malformations. Am J Obstet Gynecol, 2010, 203, p. 364.e1–5.
PEARSON, ER., STARKEY, BJ., POWELL, RJ., et al. Genetic cause of hyperglycaemia and response to treatment in diabetes. Lancet, 2003, 362, p. 1275–1281.
PEARSON, ER., BOJ, SF., STEELE, AM., et al. Macrosomia and hyperinsulinaemic hypoglycaemia in patients with heterozygous mutations in the HNF4A gene. PLoS Med, 2007, 4, e118.
PEARSON, ER., PRUHOVA, S., TACK, CJ., et al. Molecular genetics and phenotypic characteristics of MODY cause by hepatocyte nuclear factor 4alpha mutations in a large European collection. Diabetologia, 2005, 48, p. 878–885.
PRŮHOVÁ, Š., DUŠÁTKOVÁ, P. Jak genetické vyšetření může pomoci ve výběru vhodné léčby diabetika. Lékařské listyZdraví.Euro.cz, 2010, 20, s. 3–5.
PRŮHOVÁ, Š., LEBL, J. Novinky v klasifikaci, diagnostice a léčbě diabetu MODY. In KVAPIL, M. (Ed.), Diabetologie 2012. Praha : Triton, 2012, 1. vyd, s. 69–90.
RAEDER, H., JOHANSSON, S., HOLM, PI., et al. Mutations in the CEL VNTR cause a syndrome of dia betes and pancreatic exocrine dysfunction. Nat Genet, 2006, 38, p. 54–62. RUBIO-CABEZAS, O., KLUPA, T., MALECKI, M. Permanent neonatal diabetes mellitus – the importace of diabetes differential diagnosis of neonates and infants. Eur J Clin Ivest, 2011, 41, p. 323–333.
SHEPHERD, M. Our evolving understanding of monogenic diabetes: possibilities of improving glycaemic control following transfer from insulin to sulphonylureas. Prim Care Diabetes, 2008, 2, p. 87–90. SHEPHERD, M., SHIELDS, B., ELLARD, S., et al. A genetic diagnosis of HNF1A diabetes alters treatment and improves glycaemic control in the majority of insulin-treated patients. Diabet Med, 2009, 26, p. 437–441.
STEELE, AM., SHIELDS, BM., SHEPHERD, M., et al. Increased all-cause and cardiovascular mortality in monogenic diabetes as a result of mutations in the HNF1A gene. Diabet Med, 2010, 27, p. 157–156.
STOY, J., EDGHILL, EL., FLANAGAN, SE., YE, H., PAZ, VP., PLUZHNIKOV, A., BELOW, JE., HAYES, MG., COX, NJ., LIPKIND, GM., LIPTON, RB., GREELEY, SA., PATCH, AM., ELLARD, S., STEINER, DF., HATTERSLEY, AT., PHILIPSON, LH., BELL, GI; Neonatal Diabetes International Collaborative Group. Insulin gene mutations as a cause of permanent neonatal diabetes. Proc Natl Acad Sci, USA, 2007, 104, p. 15040–15044.
TORSVIK, J., JOHANSSON, S., JOHANSEN, A., et al. Mutations in the VNTR of the carboxyl-ester lipase gene (CEL) are a rare cause of monogenic diabetes. Hum Genet, 2010, 127, p. 55–64.
TUOMI, T., HONKANEN, EH., ISOMAA, B., SARELIN, L., GROOP, LC. Improved prandial glucose control with lower risk of hypoglycemia with nateglinide than with glibenclamide in patients with maturity-onset diabetes of the young type 3. Diabetes Care, 2006, 29, p. 189–194.
e-mail: jan.lebl@lfmotol.cuni.cz
Tab. 1 Praktická diferenciální diagnostika příčin hyperglykémie u dětí, dospívajících a mladých dospělých
T1DM MODY T2DM
postižení rodiče 0-1 1 1-2
obezita +/- +/- +++
acanthosis nigricans - - ++
výskyt u etnických minorit nižší ? zvýšený
autoprotilátky ++ - +/-
genetická diagnostika + +++ -
MODY – maturity-onset diabetes of the young (monogenně podmíněné formy diabetu, které se v rodinách dědí autosomálně dominantně), T1DM – diabetes mellitus 1. typu,
T2DM – diabetes mellitus 2. typu
Tab. 2 Jednotlivé typy monogenního diabetu podle klinické klasifikace a genového defektu
Klinické zařazení: Podskupina Genetický název (synonyma) Gen (synonyma)
MODY a) glukokinázový diabetes GCK-MODY GCK
GCK-diabetes glukokináza
MODY2 hexokináza IV.
b) HNF diabetes HNF1A-MODY HNF1A
HNF1A-diabetes TCF1
MODY3
HNF4A-MODY HNF4A
HNF4A-diabetes TCF
MODY1
HNF1B-MODY HNF1B
HNF1B-diabetes TCF2
MODY 5
c) nové a vzácné typy MODY diabetu IPF1-MODY IPF1 PDX1
MODY4
NEUROD1-MODY NEUROD1
MODY6 BETA2
KLF11-MODY KLF11
MODY7
CEL-MODY CEL
MODY8
PAX4-MODY PAX4
MODY9
INS-MODY INS
MODY10
BLK-MODY BLK
MODY11
ABCC8-MODY ABCC8
novorozenecký diabetes viz Tab. 3
autoimunitní formy monogenního a) diabetes mellitus jako součást APECED AIRE
diabetu b) IPEX syndrom FOXP3
genetické defekty účinku inzulínu a) typ A inzulínové rezistence gen pro inzulínový receptor
b) monogenní parciální lipodystrofie PPAR?
(FPLD3)
ostatní monogenně podmíněné a) mitochondriální diabetes (MELAS) mitochondriální DNA
formy b) DIDMOAD (Wolframův syndrom) WFS1
c) diabetes mellitus při cystické fibróze (CFRD – cystic fibrosis related CFTR
diabetes)
Podle Průhová, Lebl, 2012
Tab. 3 Jednotlivé monogenně podmíněné formy novorozeneckého diabetu
Název genu Poškozený protein Průběh diabetu; četnost Typ dědičnosti Sdružené klinické projevy
PLAGL1 pleiomorphic adenoma gene-like 1 > 90% TNDM uniparentální disomie, -
duplikatura, hypometylace
KCNJ11 Kir6.2 30–50% PNDM; vzácně TNDM AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
ABCC8 sulfonylurea receptor 1 15% PNDM; vzácně TNDM AD/mutace de novo DEND cca u 20 % pacientů
INS proinzulín 15% PNDM; vzácně TNDM AD/AR/mutace de novo -
GCK glukokináza vzácně AR -
IPF1 insulin-promoter factor 1 vzácně AR hypoplazie pankreatu
PTF1A pancreas transcription factor 1 alfa vzácně AR cerebelární aplazie
nebo hypoplazie
NEUROD1 protein neurogenní diferenciace vzácně AR neurologické abnormality
FOXP3 forkhead box P3 vzácně X vázaná IPEX syndrom
RFX6 regulatory factor X-box 6 vzácně AR hypoplazie pankreatu, střeva
a močového měchýře
NEUROG3 neurogenin 3 vzácně AR enteroendokrinní dysgeneze
EIF2AK3 eukaryotic translation initiation vzácně; častější v arabských AR Wolcottův-Rallisonův syndrom
factor 2-kinase 3 konsangvinních populacích skeletální dysplazie
jaterní dysfunkce
GLIS3 Kruppel-like zinc finger transcription vzácně AR kongenitální hypotyreóza,
factor Gli similar 3 glaukom, fibróza pankreatu
a polycystóza ledvin
SLC2A2 solute carrier family (facilitated vzácně AR glykogenóza XI
glukose transporter) member 2
SLC19A2 solute carrier family (thiamine vzácně AR megaloblastická anémie,
transporter) member 2 senzorineuronální hluchota
Upraveno dle Rubio-Cabezas 2011 a Mackay, 2010
TNDM – tranzientní novorozenecký diabetes; PNDM – permanentní novorozenecký diabetes; DEND – developmental delay, epilepsy and neonatal diabetes
Summary
Lebl, J., Pruhova, S. Monogenic forms of diabetes: they are more common than we have thought so far Monogenic forms of diabetes are caused by a single gene defect. It is estimated that they affect 1-5% of all diabetic patients. Monogenic diabetes clinically manifests either as MODY or rarely as neonatal diabetes. Most patients with monogenic diabetes are still awaiting proper diagnosis. Correctly determining the type of monogenic diabetes is important for the patient, because it enables optimal therapy to be implemented.
Key words
MODY diabetes • neonatal diabetes • diabetic syndromes • classification • beta-cells dysfunction • molecular-genetic examination • therapy
O autorovi| Prof. MUDr. Jan Lebl, CSc., doc. MUDr. Štěpánka Průhová, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Pediatrická klinika
Obr. 1 Mezi dvěma častými typy diabetu, diabetes mellitus 1. typu a diabetes mellitus 2. typu, které jsou oba způsobeny souhrou variant řady genů (polygenní dědičností) za významného přispění vlivů prostředí, existuje poměrně významná skupina monogenních forem diabetu. Ten je způsoben poruchou právě jednoho genu a k jeho klinické manifestaci dochází nezávisle na zevních faktorech. Projevuje se jako diabetes MODY (autosomálně dominantně dědičný diabetes s klinickými projevy od dětství, dospívání či mladé dospělosti) nebo jako novorozenecký diabetes (s prvními klinickými projevy do věku 6 měsíců). I když genetická diagnostika monogenních forem diabetu je u nás k dispozici, pouze zlomek předpokládaného počtu osob s monogenním diabetem byl dosud správně rozpoznán a geneticky diagnostikován. Většina ostatních je u svých lékařů vedena pod diagnózou diabetu 1. nebo 2. typu, protože tyto typy diabetu jsou známější. Správné zařazení typu diabetu pomáhá určit optimální terapii i dlouhodobou prognózu nemoci.
Obr. 2 Různé formy diabetu u dětí, dospívajících a mladých dospělých T1DM – diabetes mellitus 1. typu, T2DM – diabetes mellitus 2. typu MODY – maturity-onset diabetes of the young RCAD – syndrom renálních cyst a diabetu („renal cysts and diabetes“)
Obr. 3 Funkční schéma beta-buňky, ze kterého je patrna většina příčin monogenního diabetu. Beta-buňka je jednou z nejdokonalejších buněk lidského těla. Dokáže trvale sledovat glykémii, vyrábět inzulín do zásoby a vydávat jej do krve s cílem udržet glykémii v normálním rozmezí a umožnit optimální využití glukózy. Jednotlivá beta-buňka dokáže vyrobit až jeden milión molekul inzulínu za minutu. Každý Langerhansův ostrůvek obsahuje sedmdesát až osmdesát beta-buněk a lidský pankreas má přibližně milión Langerhansových ostrůvků. Celková kapacita sekrece inzulínu v beta-buňkách je tedy obrovská. Glukóza vstupuje do beta-buňky v závislosti na okolní koncentraci glukózy. V beta-buňce se glukózy ujímá enzym glukokináza (GCK), označovaný jako senzor beta-buňky pro glukózu. Heterozygotní mutace genu pro glukokinázu (GCK) jsou příčinou tzv. glukokinázového diabetu (MODY2). Další zpracování glukózy probíhá v mitochondriích a vede ke změně poměru ATP : ADP. To je podnětem pro změnu prostupnosti draslíkového kanálu. Ten má dvě podjednotky – Kir6.2 a SUR1 (tzv. sulfonylureový receptor), které jsou kódovány geny KCNJ11 a ABCC8. Heterozygotní mutace každého z nich způsobují novorozenecký diabetes. Výstup draslíkových iontů z buňky změní membránový potenciál, a tím otevře vápníkový kanál. Zvýšení koncentrace vápníkových iontů v beta-buňce je podnětem pro exocytózu inzulínu. Přepis klíčových genů v jádře beta-buňky je kontrolován transkripční regulační sítí. Porucha některého jejího článku může způsobit tzv. diabetes transkripčních faktorů. Nejčastějšími formami tohoto typu diabetu jsou tzv. HNF1A-diabetes (porucha genu HNF1A) a HNF4A-diabetes (porucha genu HNF4A), v klasické terminologii MODY3 a MODY1. Příčinou MODY diabetu i novorozeneckého diabetu může být i porucha inzulínového genu (INS), který kóduje proinzulín.
R