Prevence je nejdůležitější strategií v boji proti jednomu z celospolečensky nejzávažnějších onemocnění – cévním mozkovým příhodám. Článek podává přehled o třech nejdůležitějších novinkách v prevenci ischemických cévních mozkových příhod v letech 2011 a 2012.
Tyto tři novinky se týkají dvou rizikových příčin ischemických cévních mozkových příhod, a to aterosklerotické stenózy intrakraniální tepny a fibrilace síní. Třetí příčinou, která je teoretická a méně častá, je perzistující foramen ovale. Význam perzistujícího foramen ovale spočívá ve skutečnosti, že jde o možnou příčinu ischemických cévních mozkových příhod u mladých pacientů bez rizikových faktorů a že existuje způsob intervenčního řešení.
V článku ukážeme, že nová antikogulancia – dabigatran, rivaroxaban a apixaban – představují přelom v prevenci ischemických cévních mozkových příhod s fibrilací síní, a hlavně že pacienti s ischemickou cévní mozkovou příhodou mají stejný prospěch z prevence jako pacienti bez ischemické cévní mozkové příhody.
Katetrizační výkony jako angioplastiky/stentování intrakraniálních stenóz nebo uzávěry perzistujícího foramen ovale jsou elegantním technickým řešením, avšak nepředstavují prospěch pro pacienta oproti konzervativní léčbě.
Klíčová slova fibrilace síní • nová antikoagulancia • stenóza intrakraniálních tepen • perzistující foramen ovale Summary
Kolieskova, S., Mikulik, R. New methods in prevention of ischemic CVA Prevention is the most important strategy in the fight against one of the most serious medical conditions worldwide – cerebrovascular accidents. This article gives an overview of the three most important innovations in the field of prevention of ischemic cerebrovascular accidents, made in years 2011 and 2012.
These three innovations are concerned with the two primary high-risk causes of ischemic stroke, which is intracranial atherosclerotic stenosis and atrial fibrillation. The third possible cause, which is largely theoretical and less common is patent foramen ovale. The importance of patent foramen ovale stems from the fact that patent foramen ovale is a possible cause of ischemic stroke in young patients without risk factors and from availability of an intervention method for its treatment.
In this article, we show that the new anticoagulants, such as dabigatran, rivaroxaban and apixaban represent a breakthrough in prevention of ischemic stroke due to atrial fibrillation and that patients with ischemic stroke have the same benefit from preventive therapy as patients without ischemic stroke.
Conversely, although catheter interventions such as angioplasty/stenting of intracranial stenosis or percutaneous patent foramen ovale closures are an elegant technical solution, they do not at this time provide sufficient benefit to patients compared to conservative treatment.
Key words atrial fibrillation • new anticoagulants • intracranial stenosis • patent foramen ovale
Úvod
Cévní mozkové příhody (CMP) jsou druhou nejčastější příčinou úmrtí v rozvojových i rozvinutých zemích.(1) U 30 % přeživších pacientů zanechávají CMP trvalou invaliditu; jsou nejčastější příčinou invalidity a epilepsie u starší populace. Cerebrovaskulární onemocnění je druhou nejčastější příčinou demence.(2) Velká část pacientů po CMP trpí depresemi. Souhrnně jsou CMP onemocnění, která mají jednu z největších zdravotnických a socioekonomických dopadů na společnost.(3) Velké části CMP je možné předejít primární nebo sekundární prevencí: 30 % CMP vzniká u pacientů, kteří již CMP prodělali anebo mají významné rizikové faktory.
Mezi základní příčiny ischemických CMP (iCMP tvoří většinu CMP) patří: ateroskleróza extrakraniálních nebo intrakraniálních tepen, kardioembolizace, postižení lakunárních tepen a některé vzácnější příčiny.(4) Tento článek postihuje novinky v prevenci důležitých příčin CMP: a) stenózy intrakraniálních tepen jako nejrizikovější lokalizace aterosklerózy, b) fibrilaci síní jako nejčastější příčiny kardioembolických CMP a c) foramen ovale patens (PFO), které je často nacházeno náhodně v populaci a je zvažováno jako častá příčina iCMP u mladých pacientů bez rizikových faktorů aterosklerózy.
Prevence mozkového infarktu a TIA pomocí angioplastiky/stentování intrakraniálních stenóz
Pacienti, u kterých příčinou iCMP (tj. mozkového infarktu nebo TIA) je postižení intrakraniálních tepen, mají vysoké riziko recidivy CMP nebo vaskulárního úmrtí pohybující se kolem 10–12 % za rok.(5) Toto riziko je nejméně dvakrát tak vysoké oproti pacientům s postižením extrakraniálních tepen.(6) Navíc intrakraniální aterosklerotické (AS) stenózy jsou příčinou asi 10 % iCMP.(7) Existuje tedy klinická potřeba pro zavedení účinných preventivních postupů u pacientů s intrakraniální aterosklerózou.
U pacientů s intrakraniální stenózou byl v minulosti indikován v prevenci warfarin, aniž existovaly důkazy o jeho účinnosti, ale studie WASID ukázala, že warfarin není účinnější než aspirin (ASA) a navíc přináší riziko závažných komplikací. Studie WARSS(8) potvrdila, že u pacientů léčených warfarinem došlo k vyššímu výskytu recidivy iCMP a úmrtí než u léčby ASA. Na základě těchto klinických hodnocení nebyla prokázána účinnost jiné (perorální antikoagulační) léčby u pacientů se symptomatickou intrakraniální stenózou než je prevence ASA. Výsledky prevence ASA nebyly ale zdaleka uspokojivé.
S rozvojem neuro-intervenčních metod, tj. angioplastiky a stentování, začali být pacienti indikováni k preventivnímu neuro-intervenčnímu ošetření intrakraniálních stenóz. Tyto výkony byly indikovány na základě předpokladu, že ačkoli riziko periprocedurálních komplikací může být vysoké, nebude vyšší, než je riziko opakování CMP. V roce 2011 byla publikována randomizovaná studie SAMMPRIS, která jako první osvětlila prospěch a rizika neuro-intervence u CMP.
Prospektivní multicentrická studie SAMMPRIS(93) hodnotila efekt a bezpečnost perkutánní transluminální angioplastiky a stentu (PTAS) u symptomatické hemodynamicky závažné (70–99%) intrakraniální stenózy v porovnání s medikamentózní léčbou.
• Pacienti měli během PTAS nejčastěji z transfemorálního přístupu verifikovanou 70–99% stenózu intrakraniální tepny. • Pacienti byli léčeni buď pouze medikamentózně (duální antiagregace 325 mg ASA a 75 mg klopidogrel po dobu 90 dnů a agresivní léčba rizikových faktorů – hypertenze, diabetes mellitus, HLP s cílovým LDL-cholesterolem 1,8 mmol/l a zanechání kouření, nebo v kombinaci s PTAS a Wingspan stentem.
SAMMPRIS výsledky: • studie byla ukončena předčasně pro zvýšený výskyt CMP a úmrtí u PTAS skupiny, • u pacientů léčených konzervativně došlo k redukci incidence CMP a smrti s odstupem jednoho roku z 20 % na 12 % oproti PTAS.
Pacienti tak neměli prospěch z léčby PTAS v případě intrakraniální stenózy z důvodu periprocedurálních komplikací a protože agresivní konzervativní léčbou lze dosáhnout relativně nízké pravděpodobnosti opakování CMP.
Účinnost agresivní konzervativní léčby je podpořena skutečností, že v SAMMPRIS měli pacienti léčení konzervativně menší pravděpodobnost opakování CMP než ve studii WASID (zde pacienti léčeni ASA nebo warfarinem s intrakraniální stenózou dosáhli jednoroční incidenci CMP až 23 %).(5) Na redukci výskytu se pravděpodobně nejvíce podílí agresivní konzervativní léčba použitá v SAMMPRIS, která nebyla ve studii WASID.
I když duální antiagregace ASA plus klopidogrel není prospěšná jako sekundární prevence u pacientů po iCMP obecně na základě studií MATCH(10) a CHARISMA,(11) studie SAMMPRIS poukazuje na možný benefit duální antiagregace (prvních 90 dnů) u pacientů s intrakraniální stenózou stejně jako na výhodu agresivní léčby rizikových faktorů. Jedná se zatím o nepřímý důkaz o účinnosti duální antiagregace vyžadující další potvrzení. Agresivní léčba rizikových faktorů je indikována u každého pacienta s intrakraniální stenózou.
Nová antikoagulancia jako prevence opakování CMP u pacientů s fibrilací síní
Jako jediný efektivní preparát k dlouhodobé prevenci CMP při fibrilaci síní byl používán od 50. let minulého století warfarin. Warfarin ve skutečnosti představoval snad nejúčinnější sekundárně preventivní strategii u pacientů s iCMP (jeho účinnost u pacientů s iCMP a fibrilací síní je 7krát vyšší v prevenci opakování CMP než účinnost ASA u nekardioembolické iCMP).
Warfarin má ale několik vlastností, pro které představuje jeden z málo oblíbených léků mezi klinickými lékaři i pacienty: • účinek nastupuje pomalu, • vykazuje velkou variabilitu v dávkování, • k dosažení udržovací dávky je často nutné i nepravidelné dávkování, které ovlivňuje compliance s užíváním léku, • četné dietní a lékové interakce, • úzké terapeutické okno, • nutnost monitorace účinnosti antikoagulace.
Nyní do klinické praxe přichází skupina nových antikoagulancií, která mají oproti warfarinu jednodušší dávkování, méně interakcí, žádné dietní restrikce, předvídatelný efekt a fixní dávku bez nutnosti monitorace.
V článku se zaměříme na tři preparáty, které jsou nebo brzy budou dostupné: přímé inhibitory trombinu (dabigatran) a přímé inhibitory faktoru Xa (rivaroxaban a apixaban).
V další části a) popíšeme vlastnosti jednotlivých preparátů, b) formou tabulek popíšeme design jednotlivých klinických studií,(12-17) c) výsledky studií a d) provedeme shrnutí výsledků. Ambicí není znovu opakovat výsledky primárních publikací RE-LY,(12) ROCKET AF(14) a ARISTOTLE,(16) protože mnoho zahraničních a českých publikací se tomuto tématu dostatečně věnovalo.
Cílem je ukázat, jaký efekt mají nová antikoagulancia u pacientů s předchozí a bez předchozí iCMP. Pro detailnější výsledky odkazujeme na studie RE-LY,(12) ROCKET AF(14) a ARISTOTLE(16) a na jejich subanalýzy, které se týkají pacientů s předchozí
CMP.(13, 15, 17)
Vlastnosti dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu
Dabigatran (Pradaxa 75, 110, 150 mg tbl.) je přímý reverzibilní inhibitor trombinu. Je podáván jako proléčivo dabigatran etexilát, který je metabolizován v játrech na substanci s rychlým nástupem účinku (2–3 h). Eliminuje se renální cestou, má dlouhý poločas působení (12–17 h).
Redukce dávky dabigatranu na 2krát 110 mg je indikována u jednoho z následujících pacientů ve věku ? 80 let, při terapii verapamilem, se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCL 30–50 ml/min), věk 75–80 let s nízkým rizikem tromboembolie a vysokým rizikem krvácení nebo s gastritidou. Účinnost dabigatranu byla hodnocena ve studii RE-LY.(12) Studie randomizovala pacienty s iCMP a systémovou embolizací při fibrilaci síní a srovnávala 110 mg a 150 mg dabigatranu 2krát denně proti warfarinu. Pacienti měli nevalvulární fibrilaci síní a alespoň jeden z dalších faktorů: CMP nebo TIA, EFLK
<
40 %, věk ? 75 nebo věk 65–74 plus diabetes mellitus, hypertenze nebo ICHS, blíže Tab. 1.
Rivaroxaban (Xarelto 10, 15, 20 mg tbl.) je přímý inhibitor faktoru Xa, ovlivňuje INR a aPTT po 1–4 h. Absorpce není významně ovlivněna potravou, vylučuje se převážně ledvinami, má dlouhý plazmatický poločas (9 h), u pacientů po CMP je doporučeno dávkování 1krát denně. Účinnost u pacientů s CMP v důsledku fibrilace síní byla hodnocena ve studii ROCKET AF.(14) Dvojitě slepá studie ROCKET AF(14) porovnávala efekt rivaroxabanu v dávce 20 mg 1krát denně (15 mg u pacientů s clearance kreatininu 30–49 ml/min) oproti warfarinu v primární a sekundární prevenci CMP a systémové embolizace u fibrilace síní při anamnéze iCMP nebo systémové embolie nebo v přítomnosti ? 2 rizik CMP – EFLK
<
35 %, věk ? 75, diabetes mellitus, hypertenze. Další údaje viz Tab. 1.
Apixaban (Eliquis 2,5 mg tbl.) je přímý inhibitor faktoru Xa s dlouhodobým působením (plazmatický poločas 8–14 h), maTab. plazmatické koncentrace dosahuje za 3 h. Je vylučován stolicí a parciálně i ledvinami, proto u mírné až středně těžké renální insuficience není nutná úprava dávkování. Účinnost u pacientů s CMP v důsledku fibrilace síní byla hodnocena ve studii ARISTOTLE.(16) Ve studii ARISTOTLE byli randomizováni pacienti s nevalvulární fibrilaci síní a alespoň jedním z dalších rizikových faktorů CMP (předcházející CMP nebo TIA, EFLK
<
40 %, NYHA 2, věk ? 75, diabetes mellitus, hypertenze), byli léčeni apixabanem v dávce 5 mg 2krát denně (2,5 mg 2krát denně v přítomnosti věku ? 80, váhy ? 60 kg, kreatininu ? 1,5 mg/dl) nebo warfarinem s INR 2,0–3,0. Další údaje viz Tab. 1.
Shrnutí studií RE-LY, ROCKET AF a ARISTOTLE
• Design a spektrum zahrnutých pacientů se liší mezi jednotlivými studiemi, zejména (ale ne výlučně) v následujících bodech: • RE-LY testovala 2 dávky dabigatranu, zatímco ROCKET AF a ARISTOTLE jednu dávku léku • Zaslepení bylo dvojité u ROCKET AF a ARISTOTLE, ale ne u RE-LY. • Definice bezpečnostního outcome byla nejširší u ROCKET AF, což vysvětluje jeho nejvyšší incidenci.
• Pacienti měli nejvíce rizikových faktorů (CHADS2) u ROCKET AF, což vysvětluje nejvíce zařazených pacientů s předchozí CMP. TTR (time in therapeutic range) byl podobný u pacientů s nebo bez předchozí CMP. Tzn., že pokud se vyskytly rozdíly ve výsledcích (např. krvácení) mezi skupinou pacientů s předchozí CMP a bez předchozí CMP, není to způsobeno rozdílnou kvalitou léčby warfarinem u pacientů s a bez předchozí CMP. • Pacienti s předchozí CMP měli častější výskyt opakované CMP nebo úmrtí ve srovnání se skupinou pacientů bez předchozí CMP. To ukazuje na vyšší rizikový profil u pacientů s předchozí CMP a nezbytnost účinné sekundární prevence.
Statisticky nebyla žádná interakce mezi anamnézou CMP a účinností léku, což znamená, že účinnost léků se oproti warfarinu nelišila u pacientů bez předchozí CMP oproti pacientům s předchozí CMP. Numericky (ale ne statisticky) ve studii RE-LY a ARISTOTLE byl účinek dabigatranu 150 mg či apixabanu vyšší u pacientů s předchozí CMP, což může ukazovat na skutečnost, pacienti s předchozí CMP by mohli mít vyšší profit z prevence oproti pacientům bez předchozí CMP.
• Pacienti s předchozí CMP měli častější výskyt krvácení ve srovnání s pacienty bez předchozí CMP ve většině studií, což opět ukazuje na vyšší rizikový profil u pacientů s předchozí CMP. • Statisticky nebyla žádná interakce mezi anamnézou CMP a bezpečností léku, tj. bezpečnost testovaných léků se oproti warfarinu nelišila u pacientů bez předchozí CMP oproti pacientům s předchozí CMP.
Shrnutí 1. Studie RE-LY, ROCKET AF a ARISTOTLE prokázaly, že dabigatran, rivaroxaban a apixaban jsou nejméně tak účinné a bezpečné jako warfarin, resp. v řadě parametrů účinnější a bezpečnější (detailnější analýza superiority je mimo rámec tohoto sdělení).
2. Subanalýzy RE-LY, ROCKET AF a ARISTOTLE ukázaly, že účinnost a bezpečnost dabigatranu, rivaroxabanu a apixabanu nejsou ovlivněny skutečností, zda pacient měl nebo neměl předchozí CMP. 3. Vzhledem k řadě dalších výhod nových antikoagulancií je možné očekávat, že budou upřednostňována oproti warfarinu v klinické praxi a tento postup je možné jednoznačně doporučit.
Mezi další testovaná nová antikoagulancia patří: Edoxaban (Lixiana 30 mg tbl.) je hodnocen ve studii ENGAGE AF-TIMI 48 v rámci prevence iCMP a systémové embolizace při fibrilaci síní, prevence a léčba tromboembolických příhod ve studii HOKUSAI VTE.
Betrixaban (40, 60, 80 mg tbl.) je proti warfarinu analyzován ve studii EXPLORE-Xa u pacientů s fibrilací síní.
Otomixaban je intravenózní přímý inhibitor faktoru Xa. Pacientům s akutním koronárním syndromem je aplikován ve studii SEPIA-ACS1 TIMI 42 za účelem redukce iCMP.
Informace o výsledcích probíhajících studií a dalších nových antikoagulačních preparátech jistě bude náplní mnoha sdělení v budoucnosti.
Prevence mozkového infarktu a TIA pomocí uzávěru PFO
Mozkový infarkt nebo TIA mohou být způsobeny aterosklerózou velkých tepen, postižením lakunárních tepen, kardioembolizací nebo vzácněji disekcí tepen nebo vaskulitidou. I přes pátrání po známých mechanismech vzniku CMP u 30–40 % pacientů se žádná příčina nenajde a tito pacienti jsou diagnostikováni jako kryptogenní CMP (tj. z blíže neurčené příčiny).(18, 19) Ve skupině pacientů s kryptogenní CMP byla prokázaná souvislost mezi přítomností FPO a vznikem CMP(20, 21) a předpokládalo se, že CMP vznikají mechanismem paradoxní embolizace. Jiné studie ale ukázaly, že tento vztah platí pouze v případě současného výskytu PFO a aneuryzmatu atriálního septa,(22) nicméně jiné studie zpochybnily, že přítomnost aneuryzmatu septa nebo velikost PFO zvyšuje riziko.(23) Na základě údajů z observačních studií, které ukazovaly na redukci výskytu CMP po uzávěru PFO,(24, 25) řada pracovišť začala rutinně používat uzávěr PFO jako metodu sekundární prevence CMP. Výsledky těchto observačních studií a správnost indikování PFO k uzávěru v prevenci CMP je nyní zásadně zpochybněna výsledky studie CLOSURE I.(26) Studie CLOSURE I je multicentrická, randomizovaná, otevřená studie, do které byli zařazeni pacienti ve věku 18–60 let po CMP nebo TIA kryptogenní etiologie, u kterých bylo diagnostikováno PFO.
• Pacienti byli randomizováni ke konzervativní léčbě buď ASA či warfarinem (případně jejich kombinace) podle preference ošetřujícího lékaře, nebo k uzávěru PFO pomocí záplaty STARFlex.
• Výkon byl proveden optimálně do 1 týdne od CMP.
• Úspěšnost výkonu byla po dvou letech 87 %.
Po dvou letech se CMP nebo úmrtí (tj. úmrtí z jakékoli příčiny v prvních 30 dnech a následně úmrtí pouze z neurologické příčiny) vyskytlo obdobně u 5,5 % pacientů řešených uzávěrem STARFlex a 6,8 % pacientů léčených pouze medikamentózně (p = 0,37). Tento malý a nesignifikantní rozdíl byl způsobený nižším výskytem TIA ve skupině řešené uzávěrem – výskyt CMP byl prakticky identický (3 %) v obou skupinách. Pacienti, kteří měli přítomnost aneuryzmatu septa síní nebo větší velikost PFO, neměli větší prospěch z uzávěru než pacienti bez aneuryzmatu a s malým PFO. Závažné periprocedurální komplikace se objevili u 3,2 % pacientů a pacienti řešení pomocí uzávěru měli výskyt nové fibrilace síní v 5,7 % případů, bylo významně více než u pacientů léčených konzervativně (0,7 %).
Závěr studie CLOSURE I – uzávěr PFO nevede k redukci úmrtí nebo opakování CMP a navíc přináší významně vyšší riziko komplikací. Nejpravděpodobnější důvod, proč studie CLOSURE I nepotvrdila výsledky předchozích studií, nejspíše spočívá ve skutečnosti, že výsledky observačních studií jsou zatíženy významnými bias.(27) Názor autorů této publikace, ale i jiných zahraničních publikací(27) je, že uzávěry PFO by neměly být nadále prováděny v rámci klinické praxe, ale pouze experimentálně, nejlépe v další randomizované studii, která by potvrdila nebo vyvrátila výsledky studie CLOSURE I.
S. Koliesková a R. Mikulík jsou podporováni z Evropského fondu regionálního rozvoje Projekt FNUSA-ICRC (No. CZ.1.05/1.1.00/02.0123) Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. LOPEZ, AD., MATHERS, CD., EZZATI, M., J. et al. Global and regional burden of disease and risk factors, 2001: systematic analysis of population health data. Lancet, 2006, 367, p. 1747–1757.
2. O‘BRIEN, JT., ERKINJUNTTI, T., REISBERG, B., et al. Vascular cognitive impairment. Lancet Neurol, 2003, 2, p. 89–98.
3. ROTHWELL, PM., COULL, AJ., SILVER, LE., et al. Population-based study of event-rate, incidence, case fatality, and mortality for all acute vascular events in all arterial territories (Oxford Vascular Study). Lancet, 2005, 366, p. 1773–1783.
4. ADAMS, HP., JR., WOOLSON, RF., CLARKE, WR., et al. Design of the trial of org 10172 in acute stroke treatment (toast). Control Clin Trials, 1997, 18, p. 358–377.
5. CHIMOWITZ, MI., LYNN, MJ., HOWLETT-SMITH, H., et al. Comparison of warfarin and aspirin for symptomatic intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2005, 352, p. 1305–1316.
6. GASECKI, AP., ELIASZIW, M., FERGUSON, GG., et al. Long-term prognosis and effect of endarterectomy in patients with symptomatic severe carotid stenosis and contralateral carotid stenosis or occlusion: Results from NASCET. North american symptomatic carotid endarterectomy trial (NASCET) group. J Neurosurg, 1995, 83, p. 778–782.
7. SACCO, RL., KARGMAN, DE., GU, Q., ZAMANILLO, MC. Race-ethnicity and determinants of intracranial atherosclerotic cerebral infarction. The Northern Manhattan stroke study. Stroke, 1995, 26, p. 14–20.
8. MOHR, JP., THOMPSON, JL., LAZAR, RM., et al. Comparison of warfarin and aspirin for the prevention of recurrent ischemic stroke. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1444–1451.
9. CHIMOWITZ, MI., LYNN, MJ., DERDEYN, CP., et al. Stenting versus aggressive medical therapy for intracranial arterial stenosis. N Engl J Med, 2011, 365, p. 993–1003. 10. DIENER, HC., BOGOUSSLAVSKY, J., BRASS, LM., et al. Aspirin and clopidogrel compared with clopidogrel alone after recent ischaemic stroke or transient ischaemic attack in high-risk patients (match): Randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet, 2004, 364, p. 331–337.
11. BHATT, DL., FOX, KA., HACKE, W., et al. Clopidogrel and aspirin versus aspirin alone for the prevention of atherothrombotic events. N Engl J Med, 2006, 354, p. 1706–1717.
12. CONNOLLY, SJ., EZEKOWITZ, MD., YUSUF, S., et al. Dabigatran versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 2009, 361, p. 1139–1151.
13. DIENER, HC., CONNOLLY, SJ., EZEKOWITZ, MD., et al. Dabigatran compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous transient ischaemic attack or stroke: a subgroup analysis of the re-ly trial. Lancet Neurol, 2010, 9, p. 1157–1163. 14. PATEL, MR., MAHAFFEY, KW., GARG, J., et al. Rivaroxaban versus warfarin in nonvalvular atrial fibrillation. N Engl J Med, 365, p. 883–891.
15. HANKEY, GJ., PATEL, MR., STEVENS, SR., et al. Rivaroxaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: A subgroup analysis of rocket af. Lancet Neurol, 2012, 11, p. 315–322.
16. GRANGER, CB., ALEXANDER, JH., McMURRAY, JJ., et al. Apixaban versus warfarin in patients with atrial fibrillation. N Engl J Med, 365, p. 981–992.
17. EASTON, JD., LOPES, RD., BAHIT, MC., et al. Apixaban compared with warfarin in patients with atrial fibrillation and previous stroke or transient ischaemic attack: a subgroup analysis of the aristotle trial. Lancet Neurol, 2012, 11, p. 503–511.
18. SACCO, RL., ELLENBERG, JH., MOHR, JP., et al. Infarcts of undetermined cause: the stroke data bank. Ann Neurol, 1989, 25, p. 382–390. 19. STEINER, MM., DI TULLIO, MR., RUNDEK, T., et al. Patent foramen ovale size and embolic brain imaging findings among patients with ischemic stroke. Stroke, 1998, 29, p. 944–948.
20. BOGOUSSLAVSKY, J., GARAZI, S., JEANRENAUD, X., et al. Stroke recurrence in patients with patent foramen ovale: the Lausanne Study. Lausanne stroke with paradoxal embolism study group. Neurology, 1996, 46, p. 1301–1305.
21. CABANES, L., MAS, JL., COHEN, A., et al. Atrial septal aneurysm and patent foramen ovale as risk factors for cryptogenic stroke in patients less than 55 years of age. A study using transesophageal echocardiography. Stroke, 1993, 24, p. 1865–1873. 22. MAS, JL., ARQUIZAN, C., LAMY, C., ZUBER, M., et al. Recurrent cerebrovascular events associated with patent foramen ovale, atrial septal aneurysm, or both. N Engl J Med, 2001, 345, p. 1740–1746.
23. HOMMA, S., SACCO, RL., Di TULLIO, MR., et al. Effect of medical treatment in stroke patients with patent foramen ovale: Patent foramen ovale in cryptogenic stroke study. Circulation, 2002, 105, p. 2625–2631.
24. THANOPOULOS, BV., DARDAS, PD., KARANASIOS, E., MEZILIS, N. Transcatheter closure versus medical therapy of patent foramen ovale and cryptogenic stroke. Catheter Cardiovasc Interv, 2006, 68, p. 741–746.
25. WINDECKER, S., WAHL, A., NEDELTCHEV, K., et al. Comparison of medical treatment with percutaneous closure of patent foramen ovale in patients with cryptogenic stroke. J Am Coll Cardiol, 2004, 44, p. 750–758.
26. FURLAN, AJ., REISMAN, M., MASSARO, J., et al. Closure or medical therapy for cryptogenic stroke with patent foramen ovale. N Engl J Med, 366, p. 991–999.
27. KITSIOS, GD., DAHABREH, IJ., ABU DABRH, AM., et al. Patent foramen ovale closure and medical treatments for secondary stroke prevention: A systematic review of observational and randomized evidence. Stroke, 43, p. 422–431.
e-mail: kolieskova@hotmail.com
1 Charakteristika klinických studií RE-LY, ROCKET AF a ARISTOTLE
Design studií
RE-LY
dabigatran warfarin
počet pacientů 6015 6022
(110 mg), 6076
(150 mg)
počet pacientů CMP+ 1195 (110 mg), 1195
1233 (150 mg)
dávka 2krát 110 mg INR 2–3
nebo 150 mg
zaslepení warfarin nezaslepen
primární outcome CMP nebo systémová embolizace
bezpečnostní outcome závažné krvácenía
Vstupní kritéria
fibrilace síní 1krát v posledních 6 měsících
CHADS2 ? 1
vylučující kritéria CMP během 14 dní nebo závažná CMP
v posledních 6 měsících, závažná
chlopenní vada, renální selhání,
onemocnění jater, gravidita,
zvýšené riziko krvácení
Statistika
analýza účinnosti non-inferiorita, populace ITTc
analýza populace on- treatmentd
bezpečnosti
ROCKET-AF ARISTOTLE
rivaroxaban warfarin apixaban warfarin
7131 7133 9120 9081
3754 3714 1694 1742
20 mg INR 2–3 2krát 5 mg INR 2–3
(15 mg) (2krát 2,5 mg)
dvojité dvojité
závažné nebo klinicky závažné krvácení
relevantní krváceníb
? 2krát v posledních 30 dnech 2krát v posledních 12 měsících
? 2 ? 1
TIA v posledních 3 dnech, CMP CMP v posledních 7 dnech,
v posledních 14 dnech, mRS 4–5 duální antiagregace ASA +
za poslední 3 měsíce, závažná klopidogrel, závažné renální
chlopenní vada, renální selhání, závažná mitrální
a hepatální selhání stenóza
non-inferiorita, per-protocol,e non-inferiorita, populace ITTc
on-treatment populace, následně
non-inferiorita i superiota
na ITT populacic
a)závažné krvácení: klinické zjevné krvácení + pokles Hgb ? 20 g/l nebo potřeba ? 2 Ery masy, krvácení do kritického místa nebo orgánu nebo vedoucí k úmrtí
b)klinicky relevantní krvácení (vyžadující lékařskou intervenci, neplánovanou kontrolu, způsobilo bolest nebo omezení denních aktivit)
c)ITT = populace intention-to-treat (všichni randomizovaní pacienti)
d)populace on treatment = užili alespoň 1 tbl. studijní medikace
e)per-protocol populace = užili alespoň 1 tbl. studijní medikace a neměli porušení protokolu
Tab. 2 Charakteristika pacientů a výsledky studií RE-LY,(12) ROCKET AF(14) a ARISTOTLE(16) se zaměřením na skupiny pacientů
s předchozí a bez předchozí TIA nebo CMP(13, 15, 17)
věk a
věk CMP
pacienti s předchozí CMP
CHADS2 ? 3
time-in-therapeutic
range CMP-
time-in-therapeutic
range CMP+
CMP nebo systémová
embolizace za rok CMP-
CMP nebo systémová
embolizace za rok CMP+
interakce mezi
anamnézou CMP
a účinností léku
závažná krvácení CMP-
závažná krvácení CMP+
intrakraniální krvácení
za rok CMP-
intrakraniální krvácení
za rok CMP+
interakce mezi
anamnézou CMP
a bezpečností léku
Charakteristika pacientů a výsledky
RE-LY
dabigatran warfarin
71,5 71,6
70 70
19,8 % (110 mg), 19,8 %
20,2 % (150 mg)
32,7 % (110 mg), 32,1 %
32,6 % (150 mg)
1,34 % (110 mg), 1,45 %
0,87 % (150 mg)
2,32 % (110 mg), 2,78 %
2,07 % (150 mg)
nesignifikantní
2,91 % (110 mg), 3,43 %
3,10 % (150 mg)
2,74 % (110 mg),
4,15 % (150 mg) 4,15 %
0,22 % (110 mg), 0,63 %
0,27 % (150 mg)
0,25 % (110 mg), 1,28 %
0,53 % (150 mg)
nesignifikantní
ROCKET-AF ARISTOTLE
rivaroxaban warfarin apixaban warfarin
73 73 70 70
71 71 70 70
52,6 % 52 % 19,2 % 19,7 %
87 % 86,9 % 30,2 % 30,2 %
1,44 % 1,88 % 1,01 % 1,23 %
2,79 % 2,96 % 2,46 % 3,24 %
nesignifikantní nesignifikantní
4,10 % 3,69 % 1,98 % 2,91 %
3,13 % 3,22 % 2,84 % 3,91 %
0,39 % 0,68 % 0,29 % 0,65 %
0,59 % 0,80 % 0,55 % 1,49 %
nesignifikantní nesignifikantní a stejně jsou
nesignifikantní interakce mezi
anamnézou CMP a nasazením
léku do 30 dnů versus po
30 dnech od CMP
a Věk = průměr ve studii RE-LY, medián ve studiích ROCKET AF, ARISTOTLE
O autorovi| MUDr. Stanislava Koliesková, doc. MUDr. Robert Mikulík, Ph. D. Mezinárodní centrum klinického výzkumu, 1. neurologická klinika Fakultní nemocnice u sv. Anny v Brně