Doc. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika
Klíčová slova
diabetes 2. typu • metabolický syndrom • inzulinorezistence • androidní obezita
Úvod
Vztah obezity a diabetu 2. typu je vztahem známým již velmi dlouho. Již v 6. století před Kristem byly v Indii popsány dvě formy cukrovky, z nichž pro jednu byla typická obezita. Ještě nedávno platilo tvrzení, že obezita je příčinou diabetu 2. typu. Dnes je vztah obezity a diabetu mnohem složitější. Obě nemoci mají komplikovanou a z části společnou patogenezi. Z určitého hlediska naopak platí, že androidní obezitou je ohrožen právě ten, kdo je geneticky založen jako diabetik 2. typu. Pro vznik diabetu nestačí ani velmi vystupňovaná inzulínová rezistence při obezitě, ale musí dojít k poruše pankreatické inzulínové sekrece. Také na tukovou tkáň nelze dnes již pohlížet čistě mechanicky. Je to aktivní sekreční orgán produkující řadu látek. Část těchto látek se podílí na vzniku diabetu i tzv. metabolického syndromu.
O tak komplexním a v mnohém ještě nejasném vztahu, jako je vztah obezity a diabetu 2. typu, nelze mnoho napsat na několika stranách. V podrobnostech je možno odkázat na monografii vydanou před rokem(1). I poslední rok však přináší stále nové poznatky. Proto uvedu v přehledu problematiky i některé novější poznatky a citace z posledního roku.
V celém tomto článku je diabetes 1. typu opomíjen, neboť obezita není pro tuto formu cukrovky typická. Stručně lze uvést, že významnější obezita je u diabetu 1. typu prakticky vždy léčebnou chybou – tedy nárůstem hmotnosti při předávkování inzulínem. Nověji se však zdá, že i selhání inzulínové sekrece u obézního diabetu 2. typu může být podobné diabetu 1. typu.
===== Výskyt diabetu a obezity =====
Diabetes a obezita patří k nejčastějším onemocněním v České republice, v Evropě i Severní Americe. Obézních je ve většině vyspělých zemí kolem 20 %. Nemocných s vyšší než normální hmotností (s obezitou i nadváhou) je kolem 70 % české dospělé populace. Také počet diabetiků stále narůstá a v naší populaci je dnes diabetiků přes 5 %. Diabetes 2. typu je však onemocnění zejména vyššího věku. Každý diabetik prožil tedy podstatnou část života jako nediabetik. Pro toto období života bývá charakteristická právě prostá androidní obezita s maximem tuku uloženým v abdominální krajině. Diabetes 2. typu má vysoký výskyt přesně v těch zemích, kde je i vysoký výskyt obezity. Pro tyto země je typické omezení fyzické aktivity a nadměrný příjem jídla.
Diabetes mellitus 2. typu je onemocnění výrazně dědičné. I v naší studii z 80. let(2) jsme potvrdili, že výskyt diabetu 2. typu se v nejstarší populaci blíží 20 % a že riziko diabetu pro potomka dvou diabetiků 2. typu je prakticky 100 %. Z těchto skutečností vyplývá, že geneticky založených diabetiků 2. typu je u nás nepochybně alespoň kolem 20 %, tj. pětina populace. Podrobněji viz Tab. 1.
U diabetu 2. typu je přitom známa výrazná genetická podmíněnost i ze studií na dvojčatech. Současný výskyt diabetu 2. typu u monozygotních dvojčat je více než 90 %, zatímco u obezity je takový výskyt výrazně nižší(3).
Diabetes a obezita se sdružují nejen vzájemně, ale patří k nim celá řada dalších onemocnění, jako je např. dále uvedený metabolický syndrom. Typickou komplikací poslední fáze života těchto nemocných jsou kardiovaskulární onemocnění. S obezitou se typicky sdružuje i výskyt některých zhoubných nádorů. Výskyt zhoubných nádorů u diabetiků byl v minulosti pokládán za spíše nižší. Podle studií z poslední doby se zdá, že některé malignity se i u diabetiků vyskytují výrazně častěji(4).
Diagnostika diabetu u obézních
Obě onemocnění jsou definována kvantitativně: obezita podle BMI a diabetes zejména podle glykémie nalačno. Procesy vedoucí od normy k diabetu jsou kontinuální, stejně jako proces vedoucí od obezity k diabetu, resp. k manifestaci diabetu u obézních. V roce 1999 byly publikovány výsledky studie DECODE – pro epidemiologii diabetu(5). Autoři konfrontovali dvě diagnostická kritéria pro diabetes: glykémii nalačno a dvouhodinovou hodnotu glykémie při OGTT.
Definice diabetu je ale dnes jednoznačně dána podle WHO a uvedená studie ukazuje vztah mezi dvěma základními patogenetickými jevy u diabetu: lačnou glykémií jako statickým jevem (neschopností bazální inzulinémie suprimovat glukonegenezi) a dynamickým jevem (selhávající postprandiální sekrece inzulínu). Oba jevy souvisí jen částečně. U obézních až glykémie blížící se k 7 mmol/
signalizuje poruchu postprandiální sekrece. U štíhlých může podobný jev signalizovat již glykémie blížící se k 6 mmol/l.
Autoři DECODE studie ukazují i význam nového pojmu IFG (impaired fasting glucose – porucha glykémie nalačno, tedy glykémie mezi 6–7 mmol/l). Tento pojem je třeba odlišit od klasického pojmu IGT (impaired glucose tolerance – porucha glukózové tolerance). Porušená glykémie nalačno je dnes významným jevem, který je jednak prokazatelně aterogenní a zároveň signalizující nástup dynamické poruchy sekrece, tedy porušené glukózové tolerance a diabetu 2. typu. Výsledky tedy ukazují, že je třeba věnovat pozornost i glykémiím pohybujícím se v horním pásmu normy. U nás je zatím bohužel běžné, že u řady obézních jedinců vyšetří lékař glykémii, a je-li výsledek pod 7 mmol/l, mávne rukou a prohlásí, že nejde o cukrovku, a nezahajuje žádnou intervenci.
Celá řada prací se dnes zabývá možností predikce vzniku diabetu u obézních. Faktory, které mají velkou schopnost predikovat diabetes, jsou např. inzulinémie a glykémie nalačno, nízký sex hormon binding globulin, vzestup hmotnosti v dospělosti a přítomnost hypertenze (přehledně v(1)).
===== Fenomén inzulinorezistence a porucha sekrece inzulínu =====
Přestože byla zkoumána řada hormonálních vztahů, je zřejmé, že inzulín je nejdůležitějším faktorem u diabetu i obezity. Hladina inzulínu významně predikuje vznik diabetu. Víme, že inzulinémie koreluje u obézních s BMI. Konkrétní hyperinzulinémie není však vždy navozena jen fenoménem inzulinorezistence. Vztahem podílu hypersekrece a inzulinorezistence na inzulinémii u obezity se zabýval zejména Ferranini(6), podrobně v(1). U štíhlých je poměr obou jevů přibližně 1 : 1, u výrazně obézních 3 : 2. Je zřejmé, že se vzrůstem obezity přibývá podílu hyperinzulinémie z hypersekrece.
Geneticky založený diabetes 2. typu provází inzulinorezistence celý život. Dříve se v řadě učebnic uvádělo, že diabetes 2. typu je nemoc periferie způsobená inzulinorezistencí. Dnes víme, že v okamžiku vzniku diabetu se přidruží porucha sekrece a bez této poruchy by diabetes nevznikl. Trpí tzv. časná fáze sekrece. Nemocný není schopen vyloučit inzulín rychle a v dostatečném množství, sekrece je pomalejší a delší.
O tom, proč u právě u obézních diabetiků 2. typu dochází k poruše sekrece inzulínu, existuje řada teorií (podrobněji např. v(7)). Nejvýznamnější jsou pravděpodobně mitochondriální poruchy podobné poruchám u některých diabetických dětí(8). Mohou se podílet i látky vylučované tukovou tkání, např. mechanismem tzv. lipotoxicity, a možná je i role leptinu(9).
Metabolický syndrom X
Reaven v roce 1988 zahrnul pod pojem metabolický syndrom tyto složky: inzulinorezistenci, poruchu glukózové tolerance, resp. diabetes, hyperinzulinismus, zvýšené lipoproteiny VLDL, snížený HDL-cholesterol, hypertenzi (esenciální neboli primární). V této původní definici nebyla obezita přítomna.
V roce 1993 revidoval svou definici syndromu X takto: Primárním nálezem je inzulinorezistence. Poměrně pevně sdruženými nálezy jsou hypertenze, hypertriglyceridémie a diabetes. V ještě volnější asociaci jsou mikrovaskulární angina, hyperurikémie, poruchy koagulace a fibrinolýzy. Ve značně volnější vazbě je ICHS a androidní obezita (podrobně v (7)).
Metabolický syndrom X bývá označován za tzv. šetrný neboli „thrifty“ genotyp. Historická výhoda úsporného genotypu za válek a hladomorů a neschopnost se vyrovnat s novými fenomény 20. století (jako je přejídání a absence pohybu) je zřejmá, ale patogenetické mechanismy jsou diskutovány.
Klasicky definovaných složek syndromu X bylo šest. Dnes se literatura utápí v popisování mnoha dalších a dalších fenoménů. Jejich dělení je sporné. Jde o jevy antropometrické (androidní obezita), funkční (hormonální, metabolické a koagulační) a jevy morfologické (ateroskleróza). Jen u části pacientů však dochází ke vzniku diabetu 2. typu, naopak značná část diabetiků má vyjádřeny jen některé složky metabolického syndromu.
===== Metabolický vývoj od obezity k diabetu =====
Hlavní cestou od obezity k diabetu je cesta od inzulinorezistence k vyjádření některých složek metabolického syndromu výše uvedených k cukrovce 2. typu. Tato cesta je jistě individuální, u každého jiná a také ne u každého vede až k diabetu (podrobně v(1 a 3)).
Kromě klíčových jevů, jakým je periferní inzulinorezistence, je významná i neschopnost suprimovat glukoneogenezi. Položíme-li studentovi medicíny či pacientovi otázku, proč je hyperglykémie nalačno při diabetu, odpoví často, že jde o neschopnost glukózu spotřebovat či spálit, že je to glukóza, která se dostala do organismu s jídlem a postupně její hladina klesá. Tuto z podstatné části mylnou teorii má na svědomí málo aktivní výklad jaterní glukoneogeneze. Po 12hodinovém lačnění je u štíhlých jaterní produkce glukózy asi 2 mg/kg hmotnosti/min. Z toho asi 1–1,5 mg/kg hmotnosti/min oxiduje a zbytek se účastí řady metabolických okruhů. U diabetika je glukoneogeneze významně vystupňovaná v závislosti na glykémii. Je možno říci, že čím je vyšší glykémie, tím vyšší je glukoneogeneze a současně tím nižší je ukládání glukózy.
Podobné jevy nastávají při provedení glukózového tolerančního testu. Glukoneogeneze se u zdravého jedince během OGTT suprimuje asi o 70 %. U poruchy glukózové tolerance je suprese menší a u diabetika je někdy supresibilita glukoneogeneze téměř nulová.
Sled metabolických změn od obezity k diabetu lze charakterizovat jako vývoj od štíhlého habitu (hubení s normální glukózovou tolerancí – HNGT) přes ONGT (obezita s normální glukózovou tolerancí) a OIGT (obezitu s porušenou glukózovou tolerancí) až po ODM (obézního diabetika).
Vývoj těchto stavů lze charakterizovat následujícími jevy (Tab. 2):
Lipolýza je částečně glukózou supresibilní u všech skupin od štíhlých až diabetikům. S rozvojem diabetu však stoupá oxidace lipidů a klesá schopnost ukládání glukózy.
Některé novinky ve vztahu obezity a diabetu
Existuje stále více důkazů o genetické podmíněnosti inzulínové rezistence – je uváděna z 66 %, zatímco inzulinémie je děděna jen z přibližně 40 %(10). Tzv. small baby syndrom (fetální malnutrice) se uplatňuje spíše ve vztahu k diabetu než k ostatním složkám syndromu X. Ve vztahu k obezitě se zdá, že na vzniku inzulinorezistence se může podílet jak TNF-a, tak leptin(8), a to systémově i lokálně v adipocytech. Při studování významu distribuce tuku se zdá, že klesá význam intraabdominálního tuku, a významnější se zdá trunkální subkutánní tuk. Z vlivů prostředí se zdá, že inzulinorezistenci zhoršuje nikotin jak ze žvýkaček, tak z kouření. Nově popsaným hormonem tukové tkáně vyvolávajícím inzulinorezistenci je rezistin, který byl odhalen při výzkumu tzv. receptorů PPARg.
Novější studie na dvojčatech ukazují, že dynamická porucha utilizace glukózy, tedy diabetes, má ke složkám metabolického syndromu a k BMI menší vazbu(11).
===== Komplexní léčba obézních a diabetiků =====
Hlavním postupem v prevenci a léčbě diabetu je dietoterapie. Cílem je redukovat hmotnost. Zejména po zjištění diabetu by mělo být dosažení redukce hmotnosti nejdůležitějším léčebným opatřením. Je smutné, že řada nemocných po vyškolení v diabetické dietě začne jíst 6krát denně a dokonce zvýší energetický příjem.
Léčba obézních i obézních diabetiků může být celkově až kombinací pěti léčebných postupů: dietoterapie, psychoterapie, fyzické aktivity, chirurgické léčby a farmakoterapie.
Dietoterapie je postup zásadní, nezbytný u každého pacienta. V rozsáhlém přehledu o vlivu diety na vznik diabetu shrnuli Hu a spol.(12) následující fakta: Vznik diabetu oddaluje příjem polynenasycených mastných kyselin, dále potravin s nižším, tzv. glykemickým indexem. Důležité však je také zabránit vzniku obezity. Pravděpodobný je i pozitivní vliv příjmu n-3 mastných kyselin s dlouhým řetězcem. Příjem saturovaných a trans-mastných kyselin podporuje vznik diabetu.
Rovněž psychoterapie je používána u každého pacienta, ač si to praktický lékař, diabetolog či internista mnohdy ani neuvědomují. Na instruktáž o fyzické aktivitě se rovněž často zapomíná. Rovněž farmakoterapie léky proti obezitě je opomíjena obvykle všemi lékaři.
V diabetologii je naopak farmakoterapie antiadiabetiky i inzulínem spíše nadužívána i tam, kde by stačila dieta, zvýšení fyzické aktivity a změna životního stylu. Chirurgická léčba obezity je indikována jen u menšiny obézních, v diabetologii je však velmi opomíjena. Tzv. bandáž žaludku je velmi účinný postup v léčbě obézních i diabetiků(13).
Léčíme tedy prakticky všechny pacienty dietoterapií, psychoterapií, úpravou fyzické aktivity. Větší část nemocných léčíme i farmakoterapií, chirurgická léčba je vyhrazena jen pro vybrané případy.
Od července 2001 jsou nové léky proti obezitě částečně hrazeny pojišťovnou u obézních diabetiků s BMI nad 35 za jasně definovaných podmínek.
Sibutramin (Meridia) působí mechanismem inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v CNS. Tímto lékem lze docílit efektivně poklesu hmotnosti. Je třeba dbát na kontraindikace (např. ischemická choroba srdeční a věk nad 65 let). U těch diabetiků, kterým může být podán, snižuje podle našich zkušenosti efektivně glykémie. Orlistat (Xenical) nemá prakticky kontraindikace. Orlistat se aktivně váže na střevní lipázu, čímž brání vstřebávání tuku, které snižuje asi o 30 %. Léčba je kombinována s redukční dietou s nižším obsahem tuků. Orlistat byl zodpovědně zkoušen v řadě studií u tisíců pacientů s velmi dobrým efektem včetně několika studií u diabetiků. Prokázáno bylo významné zlepšení inzulínové rezistence. Dále byl prokázán pokles dávky inzulínu u pacientů léčených inzulínem a pokles dávky perorálních antidiabetik. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost Xenicalu snižovat hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru LDL/HDL cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinémie, snížení dávek antidiabetik a zlepšení hypertenze. Lék je dále schopen po uvolnění diety bránit relapsu nadměrné hmotnosti. I naše zkušenosti ukazují velmi dobrý efekt u širokého spektra diabetiků 2. typu.
Značná část obézních užívá další léky pro onemocnění kauzálně sdružená s metabolickým syndromem. Jsou to zejména hypotenzíva a hypolipidemika. Farmakoterapie diabetu je podrobně pojednávána v učebnicích a monografiích s diabetologickou problematikou. Doplním zde jen několik poznámek týkajících se obézních.
Deriváty sulfonylmočoviny nejsou primárně u obézních diabetiků indikovány. Obnovují sice časnou fázi sekrece inzulínu, celkově však vedou k hyperinzulinémii. Biguanidy jsou antidiabetikem volby u obézních diabetiků. Prakticky celosvětově je již opuštěno celé spektrum biguanidů a podáván je jen metformin, u kterého byl prokázán velmi významný efekt.
Trvale vysoká glykémie je důvodem úvah o inzulinoterapii. Měla by se odehrát v situaci vyčerpání dietních a režimových opatření a vyčerpání možností i veškeré obezitologické léčby. V případě objektivního selhání veškeré léčby je však nasazení inzulínu plně indikováno.
Redukce hmotnosti vede k poklesu výskytu diabetu. Tuto skutečnost přesvědčivě prokázala studie u více než 100 tisíc amerických zdravotních sester sledovaných po dobu 14 let (podrobně v(1)). Dnes by neměl být žádný obézní pacient edukován k dosažení normální hmotnosti. To je požadavek velmi nereálný. Platí tzv. koncepce mírného váhového úbytku. Pokles hmotnosti o 5–10 % je dostatečný a vede k poklesu výskytu diabetu a s obezitou spojených nádorů o 50 % a k poklesu výskytu kardiovaskulárních komplikací asi o čtvrtinu.
Závěr
Obezita a diabetes jsou významná, vzájemně složitě související a život mnoha populací zkracující onemocnění. Pro provedení všech preventivních opatření je nutná časná detekce potenciálních diabetiků, resp. nemocných s metabolickým syndromem a obezitou. Dnes lze tuto detekci opřít o přibližně pět nálezů, které nemusí být stoprocentní, ale často mají již u dospívajících diagnostickou hodnotu: rodinnou anamnézu diabetu, rodinnou anamnézu esenciální hypertenze, záchyt hraničních či vyšších triglyceridů, zvyšování obvodu pasu a náznak androidní obezity, záchyt vyšší inzulinémie
Nález některého z těchto nálezů nutí k zamyšlení nad životním stylem a k časné intervenci.
Bylo dosaženo řady úspěchů v molekulární genetice diabetu a obezity. Jde například o detekci tzv. IRS proteinů, přenašečů glukózy GLUT 4 a GLUT 2, fosfatázy PTP jaterních nukleárních faktorů, receptorů PPR a dalších. Žádných z těchto nálezů však dnes není stoprocentním nálezem pro určení rizika diabetu 2. typu u obézních.
Molekulární genetika obezitologie a diabetologie se však rozvíjí. takže doba, kdy odebereme dítěti krev a určíme jeho riziko, je blízko. V každém případě bez spolupráce nemocného, bez dietních a režimových opatření nebudou preventivní opatření možná. Rok 2001 byl však významný v tom, že již máme k dispozici pojišťovnou částečně hrazené léky k léčbě obezity diabetiků. To je fenomén, který může prognózu diabetiků významně zlepšit. Podle studie Leana(14) je prognóza diabetika, který po zjištění diabetu nezměnil hmotnost, pouhých osm let. Redukce o každý kilogram prodlužuje život o přibližně tři měsíce.
1. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. 1. vydání, Praha : Maxdorf, 2000, 307 s.
2. Páv, J., Svačina, Š. Empirické riziko vzniku cukrovky. Genealogická studie u diabetiků II. typu. Čas Lék čes, 1988, 127, s. 108–112.
3. FELBER, J., et al. From obesity to diabetes. 1. vydání, Chichester : Wiley, 1993, 250 p.
4. MATOULEK, M., et al. Metabolický syndrom a nádory. In PERUŠIČOVÁ, J. (Ed.): Sympozium 6: Diabetes mellitus a jeho komplikace. Praha : Galén, 2001, s. 18–25.
5. DECODE STUDY GROUP: Is fasting glucose sufficient to define diabetes? Diabetologia, 1999, 42, p. 647–654.
6. De FRONZO, R., FERRANNINNI, E. Insulin resistance. Diabetes Care, 1991, 14, p. 173–194.
7. SVAČINA, Š. Metabolický syndrom. 1. vydání, Praha : Triton, 2001, 179 s.
8. Wollheim, CB. Beta cell mitochondria in the regulation of insulin secretion. Diabetologia, 2000, 43, p. 265–277.
9. Fruhbeck, G., Salvador, J. Relation between leptin and the regulation of glucose metabolism. Diabetologia, 2000, 43, p. 3–12.
10. Reaven, G., Laws, J. Insulin resistance – metabolic syndrom X. 1st ed., New York : Humana Press., 1999.
11. POULSEN, P., VAAG, A., et al. Genetic versus environmental aetiology of the metabolic syndrome among male and female twins. Diabetologia, 2001, 44, p. 537–543.
12. HU, FB., VAN DAM, RM., LIU, S. Diet and risk of of type 2 diabetes: the role of types of fat and cabrohydrates. Diabetologia, 2001, 44, p. 805–817.
13. Nedělníková, K., Svačina, Š., et al. Influence of metabolic state and diabetes on the outcome at the end of first year after gastric banding. Obesity Surgery, 2000, 10, p. 372–375.
14. LEAN, MEJ. Clinical handbook of weight management. 1st ed., London : Martin Dunitz, 1998, 200 p.
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz
**