Očkování proti přenosovým chorobám

22. 12. 2003 0:00

Vakcinace má jako preventivní postup velmi dlouhou historii a první vědecké postupy E. Jennera sahají až do předminulého století. Objev očkování v medicíně nemá obdobu a jen vzdáleně se mu vyrovná objev nukleové kyseliny nebo nedávno publikované údaje o zmapování lidského genomu…

a jeho vliv na vyváženost v imunitním systému

Prof. MUDr. Jiří Beran, CSc.

Fakultní nemocnice Hradec Králové, Klinika infekčních nemocí

Obr. 1 – Typ antigenu vakcíny a jeho vliv na Th1 a Th2

Vysvětlivky k obrázkům:

BCG vakcína – živá očkovací látka proti tuberkulóze MMR – živá kombinovaná očkovací látka proti spalničkám, zarděnkám a parotitidě Oral Polio – živá očkovací látka proti dětské přenosné obrně Vakcína proti KE – inaktivovaná vakcína proti klíšťové meningoencefalitidě DTP vakcína – kombinovaná očkovací látka proti diftérii, tetanu a pertusi Vakcína proti VH – inaktivované či rekombinantní očkovací látky proti virovým hepatitidám

Klíčová slova

očkování • imunitní systém • atopie • pomocné T-lymfocyty • produkce cytokinů

Úvod

Vakcínami indukovaná imunita se vytváří postupně v závislosti na věku očkovaného a počtu aplikovaných dávek a má podle posledních poznatků obvykle dlouhodobé trvání. Ideální očkovací látka by měla komplexně stimulovat imunitní systém a tak(1):

n vytvářet protilátkovou odpověď slizniční (prostřednictvím IgA),

n produkovat celkovou (sérovou, prostřednictvím hlavně IgM a IgG) imunitní odpověď,

n aktivovat T-buněčnou složku imunity.

Prozatím se však mnoho autorů nezabývalo otázkou vlivu množství antigenu nebo častého opakování očkovacích dávek a jejich vlivu na vyváženost pomocných T-lymfocytů (a tím na produkci jednotlivých cytokinů) a případně jejich vztahu k atopii. Následující krátké sdělení má za cíl tuto problematiku ve velmi zjednodušené formě přednést především těm lékařům, kteří se běžně očkováním nebo imunologií nezabývají. Zároveň bych se chtěl omluvit všem znalým imunologům za tuto simplifikaci, která je – jak doufám – ku prospěchu věci.

Vliv druhu vakcíny

a jejich vztah k pomocným

Th1 a Th2 lymfocytům

V současnosti používané očkovací látky můžeme podle převládajícího typu antigenu a stimulace imunitního systému rozdělit do 3 základních tříd(1–5) (Obr. 1):

1. T-I-Ex (na thymu independentní – nezávislé exogenní antigeny)

Typickými představiteli tohoto typu antigenu mezi očkovacími látkami jsou strukturálně jednoduché antigeny, např. polysacharidy pouzder baktérií, které navozují tvorbu specifických protilátek, především pak třídy IgM přímou stimulací B-lymfocytů. Imunologická paměť ve skupině Tm (paměťové T-lymfocyty) se nevytváří. Imunitní odpověď přetrvává jen několik let, maximálně však po 3 letech je nutné znovu očkovat. Do této skupiny patří nekonjugované polysacharidové vakcíny, např. proti meningokokové meningitidě, břišnímu tyfu a pneumokokovému zánětu plic.

2. T-D-Ex (na thymu dependentní – závislé exogenní antigeny)

Mezi vakcínami to jsou především ty, které obsahují jako antigeny proteiny virů, baktérií a toxinů, jež navozují tvorbu protilátek jak třídy IgM, tak i IgG stimulací B-lymfocytů za přítomnosti antigen prezentujících buněk a pomocných Th2-lymfocytů. Vytváří se imunologická paměť ve skupině Tm. Imunitní odpověď ve formě detekovatelných protilátek třídy IgG sice přetrvává jen několik let (např. u očkovací látky proti virové hepatitidě A až 20 let), ale díky kontaktu antigenu (přirozeného nebo vakcinálního) s Tm v organismu již očkované osoby může velmi rychle dojít k „nové“ tvorbě protilátek. Do této skupiny patří většina očkovacích látek inaktivovaných (proti virové hepatitidě A, klíšťové encefalitidě, pertusi), rekombinantních (vakcína proti virové hepatitidě B) nebo toxoidů (tetanický, difterický).

3. T-D-End (na thymu dependentní- -závislé endogenní antigeny)

Mezi očkovacími látkami to jsou ty, které obsahují jako antigen proteiny živých intracelulárně aktivních baktérií a virů navozující specifickou buněčnou imunitu a ochranu především prostřednictvím cytotoxických T-lymfocytů (CTL) za přítomnosti antigen prezentujících buněk a pomocných Th1-lymfocytů. Vytváří se sice i protilátková odpověď, ta však nemá dlouhodobé (celoživotní) trvání. Vytváří se mnohaletá imunologická paměť ve skupině Tm. Paměťová stopa je však od předchozí skupiny exogenních antigenů asi výraznější. Obecně řečeno, imunitní odpověď je po aplikaci tohoto typu antigenu dlouhodobá, někdy celoživotní, především díky imunologické paměti prostřednictvím Tm, které jsou schopny aktivace CTL. Do této skupiny patří očkovací látky proti tuberkulóze (BCG vakcína), částečně i proti dětské přenosné obrně (orální polio vakcína, která samozřejmě produkuje slizniční IgA) nebo vakcína proti spalničkám, zarděnkám a parotitidě (opět s tvorbou protilátek ve třídě IgM, ale hlavně IgG).

===== Vliv zvýšení Th1 a Th2 =====

===== na další reakce =====

===== v imunitním systému. =====

===== Vyváženost Th1 a Th2 a její vztah k atopii =====
V imunitním systému zdravého jedince existuje rovnováha mezi Th1 a Th2. Jednostranným působením na imunitní systém může dojít k tomu, že se tato rovnováha vychýlí na jednu nebo druhou stranu. Čím méně proděláváme závažné infekce, jako je tuberkulóza nebo jiné těžké virové infekce, a čím více jsme vakcinováni na thymu závislými exogenními antigeny vakcín z výše uvedené druhé skupiny, tím více dochází k vychylování této rovnováhy směrem k relativní převaze Th2(1, 3, 6).

Jednostranné zvýšení Th2 v imunitním systému jedince má za následek produkci cytokinů, jako jsou IL-3, IL-4 a IL-5. Zvýšená produkce těchto působků se projevuje zvýšenou tvorbou protilátek. Za určitých okolností však mohou i podněcovat výraznou tvorbu IgE (IL-4) a diferenciaci a proliferaci žírných buněk a eozinofilů (IL-3 a IL-5). Může tak vznikat imunopatologická reakce časné přecitlivělosti, která nakonec vede ke klinickým projevům atopie. K této reakci dochází u jedinců (tzv. atopiků), kteří mají geneticky podmíněnou tendenci reagovat na přítomnost některých alergenů nadměrnou tvorbou IgE(2, 4, 8) (Obr. 2).

Naproti tomu jednostranné zvýšení Th1 v imunitním systému jedince má za následek produkci cytokinů, jako je IL-2, TNF a INF-g. Zvýšená produkce těchto působků se projevuje ve formě tzv. pozdní přecitlivělosti. Th1 buňky jsou efektorovou subpopulací v reakcích pozdní přecitlivělosti a působí jako pomocné buňky při ovlivňování cytotoxických T-lymfocytů (CTL). Vlastní poškození buněk nebo tkání způsobí aktivované CTL. Významně jsou v tomto procesu indukovány a zapojeny i makrofágy. Imunopatologickou reakcí pozdní přecitlivělosti se vysvětluje vznik kontaktního ekzému, chronické rejekce transplantátu a dále některé chronické choroby s tvorbou granulomů(2, 3, 4, 8)(Obr. 3).

Vliv obsahu antigenu

ve vakcíně

na vyváženost Th1 a Th2

Vyváženost pomocných Th1 a Th2 lymfocytů se mění jak během dne (diurnální rytmus), tak i během života. Během 24hodinové periody dne je maximum aktivity Th2 pozdě v noci a brzy ráno samozřejmě s produkcí odpovídajících cytokinů a tento rytmus je obrácený k rytmu produkce glukokortikoidů. V praxi pak často vidíme, že např. v nočních a časných ranních hodinách bývá nejvíce astmatických záchvatů(9). Tyto změny rytmu cytokinů mají též asi vliv na tvorbu protilátkové odpovědi v závislosti na čase, kdy byla patřičná vakcína aplikována.

Stejně tak dochází k reaktivitě buď Th1 nebo Th2 během života. Imunita těhotenství a novorozence je charakterizována významnou a za normálního stavu přechodnou dominancí Th2 reaktivity (navození tolerance štěpu v matčině těle). Dále se Th2 převaha objevuje nejčastěji v dětství, adolescenci a časné dospělosti. Naproti tomu Th1 reaktivita se pak objevuje znovu ve stáří. To opět známe z praxe výskytem určitých forem atopie od dětství do časné dospělosti a vymizením mírnějších forem atopie v dospělosti(10).

Dnes se ukazuje, že ačkoliv téměř neexistují anebo velmi brzy vymizí racionální (klinické, epidemiologické, sociální, ekonomické) důvody pro očkování proti TBC (v ČR cca 1200–1500 případů za rok, z toho jen polovina plicních forem a každoroční pokles výskytu, jasná definice rizikových skupin), přesto by se v očkování BCG vakcínou mělo pokračovat pro její snad pozitivní vliv na dysbalanci mezi Th1 a Th2 v dětském věku(11). Důsledky BCG vakcinace pro výskyt atopických chorob jsou poslední roky velmi intenzívně zkoumány, avšak i přes výše uvedenou informaci(11) zatím nezazněl jednoznačný závěr z více výzkumných center(12, 13), že BCG vakcinace snižuje výskyt atopických chorob. Více prací nachází navození tvorby cytokinů typu Th1 po vakcinaci, ale bez významného vlivu na výskyt atopie. I přesto, že se očekává kauzální vztah mezi BCG vakcinací a snížením počtů klinických projevů atopie, na definitivní závěr si budeme muset ještě nějakou dobu počkat.

===== Závěr =====
Z výše uvedeného vyplývá několik závěrů. Především je nutné si uvědomit, že jednostrannou stimulací imunitního systému můžeme navodit nerovnováhu mezi Th1 a Th2, a to především ve prospěch Th2, protože v našem „čistém a sterilním“ prostředí je málo přirozených stimulů Th1 lymfocytů. Na druhé straně přibývá stimulů prostřednictvím Th2 (i když ne všechny jsou jasně rozpoznány a prokázány) a očkování se na tomto stavu také významně podílí. Představíme-li si extrémní příklad, kdy např. při očkování proti klíšťové meningoencefalitidě od dětství do stáří by vakcinovaný jedinec získal aplikací v tříletých intervalech až 25 dávek vakcíny. Toto významné množství vpraveného antigenu má význam na změnu reaktivity směrem k Th2 a následně i k produkci specifických cytokinů. Navíc se dá předpokládat, že se tato reaktivita pak daleko snadněji projeví i v další generaci.

Proto bychom měli vždy vážit množství vakcinačního antigenu vpraveného do lidského organismu a v případě nedodržení vakcinačního schématu bychom měli raději napřed zkontrolovat imunitní odpověď na antigen obsažený ve vakcíně než celé schéma opakovat.

Stejně tam, kde máme na výběr z vakcín s různým obsahem antigenu, bychom si měli vzhledem k výše uvedenému vybrat očkovací látku s nižším obsahem. Platí to dvojnásob o vakcínách, u kterých předpokládáme aplikaci mnoha dávek během lidského života (Obr. 4 a 5).

Výhodné je i rozložení jednotlivých očkování během dětského věku tak, aby nedocházelo k jednostrannému vychýlení pomocných T-lymfocytů na jednu nebo druhou stranu. Znamená to především, aby se změnilo rozložení aplikace živých očkovacích látek během dětského věku.

Nedodržení těchto elementárních pravidel může ve svém důsledku vést k vychýlení rovnováhy mezi Th1 a Th2 ve prospěch druhé subpopulace těchto lymfocytů a ke klinickým projevům atopie, jako jsou alergická rinitida, alergická konjuktivitida, některé formy urtikárie, atopického ekzému a asthma bronchiale.

Autor článku děkuje společnosti GlaxoSmithKline

za zpracování obrazové dokumentace.

Literatura

1. BERAN, J. Očkování a imunitní systém. Klin mikrobiol inf lék, 2002, roč. 8, č. 6, s. 251–258.

2. BARTŮŇKOVÁ, J. Imunodeficience. 1. vydání, Praha : Grada Publishing, 2002, 228 s.

3. BEDNÁŘ, M., et al. Lékařská mikrobiologie. Bakteriologie, virologie a parazitologie. 1. vydání, Praha : Marvil, 1996, 558 s.

4. FUČÍKOVÁ, T. Klinická imunologie v praxi. 2. vydání, Praha : Galén, 1997, 328 s.

5. BERAN, J. Očkování a imunitní systém. Příloha Postgraduální medicíny 2002 s.19–26.

6. GREENWOOD, D., et al. Lékařská mikrobiologie. Přehled infekčních onemocnění: patogeneze, imunita, laboratorní diagnostika a epidemiologie. Překlad Přel. Schindler Praha, Grada Publishing, 1999, 687 s.

7. MARKS, BG., et al. The effect of neonatal BCG vaccination on atopy and asthma at age 7 to 14 years: an historical cohort study in a community with very low prevalence of tuberculosis infection and high prevalence of atopic disease. J Allergy Clin Immunol, 2003, 111, no. 3, p. 541–549.

8. PLAYFAIR, JHL. Immunology at a glance. 6th ed., London : Blackwell Science, 1996, 96 p.

9. PETROVSKY, N., HARRISON, LC. Diurnal rhytmicity of human cytokine production: a dynamic disequilibrium in T helper cell type 1/Thelper cell type 2 balance. J Immunol, 1997, 158, no. 11, p. 5163–5168.

10. PETROVSKY, N., HARRISON, LC. The chronobiology of human cytokine production. Int Rev Immunol, 1998, 16, no. 5–6, p. 635–649.

11. OZER, A., et al. Effect of BCG vaccination on cytokine mRNA expression in atopic children with asthma. Immunology letters 86, 2003, p. 29–35.

12. KRAUSE, TG., et al. BCG vaccination and risk of atopy. JAMA, 2003, 289, p. 1012–1015.

13. GRUBER, C., et al. Is early BCG vaccination associated with less atopic disease? Epidemiological study in German preschool children with different ethnic backgrounds. Ped Allergy Immunol, 2002, 13, p. 177–181.

e-mail: jiri.beran@vakcinace.cz