Prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., prof. MUDr. Jiří Vorlíček, CSc.
Masarykova univerzita v Brně, FN Brno-Bohunice, Interní hematoonkologická klinika
Klíčová slova
chemoprofylaxe • inhibice metabolismu kyseliny arachidonové • preparáty s antiestrogenním účinkem • vitamínová suplementace
Chemoprofylaxe je termín pro prevenci nemocí pomocí podávání chemicky nebo biologicky připravené látky, a to buď všem zdravým osobám, nebo osobám s vyšším rizikem vzniku určité nemoci.
Lidé se často obracejí na své lékaře s otázkou, zda je možné získat na recept nebo zakoupit si v lékárně nějaké tabletky, které by snížily pravděpodobnost vzniku nového nádorového onemocnění, nebo které by snížily pravděpodobnost recidivy již dříve léčeného onemocnění. Druhá otázka je podstatně častější. Lidé si často odnášejí z četných reklam naději, že je možné si koupit nějaké magické pilulky a s jejich pomocí zažehnat hrozící nebezpečí recidivy nádoru nebo vznik nádoru zcela nového. Vzhledem k tomu, že na tyto otázky musíme často reagovat v denním styku s nemocnými, považovali jsme za nutné získat přehled informací z odborné literatury a vyvodit z toho doporučení pro standardní postupy mimo klinické studie.
Následující text přináší napřed přehled všech velkých studií, které tuto problematiku testovaly a které byly publikovány do počátku roku 2003 s citací jejich závěrů. Z tohoto přehledu pak vyvozujeme doporučení pro denní praxi.
Přírodní látky, které byly či jsou testovány s cílem snížit pravděpodobnost vzniku maligní nemoci, jsou uvedeny v Tab. 1.
Mimo nich byly testovány četné farmakologické substance:
- látky s antiestrogenním a antiandrogenním účinkem (např. tamoxifen, raloxifen, inhibitory 5-a-reduktázy),
- protizánětlivé látky (kyselina acetylsalicylová, indometacin).
V dalších odstavcích jsou zmíněny testované látky, klinické studie a směry výzkumu, z jejichž analýzy plyne následně uvedené shrnutí a doporučení pro praxi.
Inhibice metabolismu
kyseliny arachidonové
v rámci chemoprevence
nádorů
Tyto klinické studie vycházejí z poznání, že aktivita cyklooxygenázy (COX), a to jak stabilně exprimované formy (COX-1), tak formy indukované zánětlivými procesy (COX-2), bývá asociována se vznikem karcinomů v různých lokalizacích, včetně tlustého střeva, trávicího ústrojí, plic a kůže. Zvýšená tvorba prostaglandinů a tromboxanů nádorovými buňkami je spojena se zvýšenou angiogenezí, sníženou diferenciací a poruchou apoptózy. Experimentální studie in vitro, ale i in vivo prokazují, že nesteroidní antiflogistika mohou brzdit růst nádoru, zvyšovat jeho diferenciaci a indukovat apoptózu maligních buněk. Například u pacientů s familiární adenomatózní polypózou tlustého střeva snižoval celekoxib (COX-2 inhibitor) počet polypů o 28 % ve srovnání s placebem. Baron (2003) uvádí, že acylpyrin (1121 randomizovaná osoba) snížil po 3 letech hrubé relativní riziko recidivy adenomu při podávání 81 mg na 0,88 a při podávání 325 mg na 0,96. O něco více se snížilo relativní riziko větších adenomů a dysplazií nebo vilózních adenomů (RR = 0,59 a 0,83). Celekoxib je t. č. testován jako chemopreventivní agens u osob s Barretovým jícnem a dále je testován s cílem snížit incidenci karcinomu močového měchýře, tlustého střeva, prostaty a kůže. Z pozice roku 2003 však není možné odhadnout, zda se zásah do metabolismu kyseliny arachidonové osvědčí natolik, aby mohl být doporučen do standardní praxe alespoň pro osoby se zvýšeným rizikem.
Podávání této chemoprofylaxe by mělo zůstat zatím vyhrazeno klinickým studiím.
Ukazuje se, že i některé přírodní látky mají aktivitu testovaných chemoprofylaktických COX inhibitorů. Například flavonoidy (kurkumin, qercetin, eugenol) mají vlastní COX inhibiční aktivitu, takže další studovanou alternativou je vliv vhodného množství těchto přirozených inhibitorů COX v potravě na vznik nádoru.
Tab. 1 – Testované přírodní chemopreventivní látky (Rennert, 2002)
Vitamíny
- vitamín A
- retinoidy
- vitamín D
- vitamín E
- kyselina listová a vitamín B12
Flavonoidy
- flavony (luteolin)
- izoflavony (genistein)
- flavonoly (quercetin)
Terpeny
- monoterpeny (limonene)
- triterpeny (steroidy)
- tetraterpeny
Minerály
- sloučeniny selenu
- kalcium
Mastné kyseliny
- dokosahexenová
- eikosapentenová
===== Prevence karcinomu prsu =====
===== preparáty =====
===== s antiestrogenním =====
===== účinkem =====
Tamoxifen
Tamoxifen, selektivní antiestrogen, se považuje za účinný chemopreventivní preparát pro ženy s vysokým rizikem vzniku karcinomu prsu. K těmto závěrům dospěl Breast Cancer Prevention Trial. Vzhledem k tomu, že v této studii bylo popsáno snížení rizika invazívního karcinomu o 49 % u žen s vysokým rizikem, stal se tamoxifen prvním lékem schváleným pro primární profylaxi karcinomu prsu institucí Food and Drug Administration v roce 1998. Předběžná hodnocení International Breast Cancer Intervention Study ukazují, že u žen s vysokým rizikem vzniku karcinomu, které užívají tamoxifen, se jeho incidence snižuje o 33 %.
===== Raloxifen =====
Je však známo, že tamoxifen zvyšuje riziko karcinomu dělohy a trombembolické nemoci, proto je jeho použití omezeno jen na ženy s vysokým rizikem karcinomu prsu. V současnosti se testuje raloxifen v rámci studie nazvané Multiple Outcome Raloxifene Evaluation. Tato studie byla původně zaměřena na zhodnocení inhibice vzniku osteoporotických fraktur raloxifenem. V prosinci 1999 bylo při průběžném hodnocení této studie oznámeno, že došlo k 72% snížení incidence invazívního karcinomu prsu u postmenopauzálních žen a přitom nebylo zvýšeno riziko endometriálního karcinomu. Riziko trombembolické nemoci bylo srovnatelné s tamoxifenem.
Tagretin
Tagretin je retinoid, který selektivně aktivuje retinoidový receptor X. Testuje se u žen s vysokým rizikem karcinomu prsu, zatím nejsou známy výsledky.
Výsledky klinických chemopreventivních studií dokumentuje Tab. 2.
===== Přehled chemopreventivních studií fáze III testujících vitamínovou a další suplementaci =====
Alpha Tocopherol Beta Carotene Cancer Prevention Study (Finsko, Albanes, 1995, Woodson, 1999)
29 133 mužů kuřáků, prevence 5–8 let, čtyři podskupiny s následující chemoprevencí. Cíl: snížit incidenci karcinomu plic v rizikové populaci:
- beta-karoten 20 mg denně,
- vitamín E 50 mg denně,
- beta-karoten a vitamín E dohromady,
- placebo.
Výsledek: Studie neprokázala prevenci karcinomu plic, ani karcinomů trávicího ústrojí, ale byla zjištěno snížení četnosti karcinomu prostaty u pacientů ve skupině užívající vitamín E.
Nutrition Prevention of Cancer Study (Clark, 1996 a 1998)
1321 pacient se spinocelulárním nebo bazocelulárním kožním karcinomem užíval následující chemoprevenci po dobu 5 let s cílem snížit riziko kožních karcinomů:
- selen,
- placebo.
Výsledek: Snížení karcinomu kůže vlivem testovaného selenu se neprokázalo. Preventivní efekt byl však zjištěn na incidenci karcinomu prostaty (RR = 0,35) a kolorektálního karcinomu (RR = 0,39).
===== Calcium Polyp Prevention Study (Baron, 1999) =====
930 pacientů užívalo 3 g kalcium karbonátu (1200 mg kalcia) s cílem snížit počet recidiv kolorektálních polypů.
Výsledek: Studie prokázala mírné snížení počtu recidiv polypů v tlustém střevě (RR = 0,81) a počtu adenomů (RR = 0,76).
Toronto Polyp Prevention Trial (McKeown, 1994)
201 pacient s prokázanými adenomovými polypy měl následující dietu s cílem snížit počet recidiv:
- dieta obsahující snížené množství tuků (20 % energie) a vysoký obsah vlákniny (50 g denně) oproti normální dietě.
Výsledek: Globální snížení počtu recidiv nepotvrzeno, v podskupině žen byl však preventivní účinek této diety prokázán (RR = 0,5, snížené vylučování žlučových kyselin).
Australian Polyp Prevention Project (MacLennan, 1995)
390 pacientů s kolorektálními adenomovými polypy bylo randomizováno do následujících podskupin intervence s cílem snížit počet recidiv:
- nízký obsah tuku v dietě (25 % kalorií),
- vláknina z obilí 25 g denně,
- 20 mg beta-karotenu,
- placebo
Výsledek: Signifikantní prevence nových adenomů nebyla prokázána. Velké adenomy byly nesignifikantně sníženy nízkotučnou dietou nebo dietou s vlákninou a signifikantně sníženy při jejich kombinaci.
===== Polyp Prevention Study (Greenberg, 1994) =====
864 osoby s adenomatózními polypy dostávaly různou intervenci s cílem snížit počet recidivujících adenomů:
- beta-karoten 25 mg denně,
- vitamín C 1 g denně + vitamín E 400 mg denně,
- vitamín C + vitamín E + beta-karoten,
- placebo.
Výsledek: Žádný pozitivní efekt nebyl zaznamenán.
===== US Polyp Prevention Trial (Lanza, 1996, Schatzkin, 1996, 2000) =====
2079 osob s adenomy bez zánětlivého postižení tlustého střeva mělo následující intervenci s cílem snížit počet recidiv:
n nízkotučná strava (20 % kalorií) s vysokým obsahem vlákniny a hojností ovoce a zeleniny (5–8 porcí denně) oproti normální dietě.
Výsledek: Mezi počtem recidiv (40 %) nebyl v testovaných skupinách rozdíl.
===== Wheat Bran Fibre Arizona Study (Earnest, 1999, Alberts, 2000) =====
1429 osob rozdělených do dvou skupin s různou dávkou vlákniny, 13,5 g nebo 2 g/den. Cílem bylo opět snížit počet recidiv adenomů tlustého střeva.
Výsledek: Mezi skupinami nebyl rozdíl v počtu recidiv.
===== ECP Colon Prevention Trial (Faivre, 1997, Boninthon Kopp, 2000) =====
655 osob bylo rozděleno do skupiny s placebem a do skupiny s 2 g kalcia denně doplněného o mucilaginózní látky.
Výsledek: Jednoznačný účinek nebyl prokázán.
===== Linxian China Trial (Blot, 1993, Taylor, 1994) =====
30 000 osob z nutričně deficitní populace užívalo po 5 let následující dietní suplementaci:
- retinol a zinek,
- riboflavin a niacin,
- vitamín C a molybden,
- beta-karoten, selen a vitamín E.
Výsledky: Ve skupině s beta-karotenem, vitamínem E a selenem byla mortalita na nádory snížena o 13 %. Nesignifikantně byla snížena mortalita na rakovinu žaludku (21 %) a jícnu (4 %). Ve skupině retinol a zinek byla nesignifikantně snížena prevalence karcinomu žaludku (62 %) (p = 0,09).
Pozitivního výsledku bylo tedy dosaženo kombinací beta-karotenu, selenu a vitamínu E, jiné kombinace neměly efekt.
Linxian China Trial – oesophagus (Blot, 1995)
3318 osob z nutričně deficitní populace užívalo 14 vitamínů a 12 minerálů po 6 let s cílem snížit dysplazii jícnu.
Výsledek: Nesignifikantní 7% snížení globální mortality, 4% snížení mortality na maligní choroby, 16% snížení incidence karcinomu jícnu, dysplazie však neredukovány.
===== Caret (Omenn, 1996) =====
V souboru 18 000 kuřáků byl testován vliv vitamínu A 25 000 IU a beta-karotenu 30 mg s cílem snížit mortalitu na karcinom plic.
Výsledek: Mezi skupinami nebyl signifikantní rozdíl.
===== Physicians Health Study (Cook, 2000) =====
22 071 lékař (5–11 % kuřáků) testoval beta-karoten 25 mg denně a aspirin 325 mg denně s cílem prevence kardiovaskulárních chorob a rakoviny.
Výsledek: Protektivní účinek nebyl prokázán.
Southwest Skin Cancer Prevention Study (Moon, 1997)
Tato studie neprokázala ochranný vliv retinolu a izotretinoinu na recidivu kožních nádorů (bazaliomu a spinaliomu).
Women´s Health Study (Rexrode, 2000)
Ve skupině 39 876 postmenopauzálních žen byl testován vliv beta-karotenu 50 mg, vitamínu E a nízkých dávek kyseliny acetylsalicylové.
Výsledek: Studie neprokázala snížení incidence maligních chorob.
Závěry pro praxi
Určitý chemopreventivní účinek byl prokázán u preparátů ze skupiny blokátorů cyklooxygenázy. Tyto první pozitivní výsledky však lze považovat pouze za potvrzení nutnosti dalšího výzkumu, pro standardní praxi z nich nelze vyvodit zatím žádné doporučení.
U antiestrogenních preparátů byl klinickými studiemi prokázán ochranný efekt proti karcinomu prsu. Jejich použití je však v této indikaci omezeno na ženy se zvýšeným rizikem karcinomu prsu. Vzhledem k jejich známým nežádoucím účinkům je může indikovat jedině odborník, který musí vždy zaručit, že přínos převáží riziko spojené s užíváním těchto léků.
Velké naděje mnoho lidí vkládá do polyvitamínových preparátů, hlavně do suplementace vitamínu A, vitamínu E a selenu. Ochranný účinek proti nejčastějším typům nádorů (karcinom plic, střeva a prsu) však ani u této suplementace nebyl prokázán. Sekundárním výsledkem z velkých randomizovaných klinických studií, podporovaným preklinickými a epidemiologickými daty, bylo konstatování, že selen a vitamín E snižují riziko karcinomu prostaty. Analýza dat Alpha-Tocopherol Beta- -Carotene Cancer Prevention Study ukázala, že se incidence karcinomu prostaty snížila o 32 % u mužů, kteří dostávali vitamín E. Také studie Nutritional Prevention Cancer Study, cílená na testování účinnosti suplementace potravin selenem na vznik kožní rakoviny u pacientů s předchozími kožními maligními nemelanomovými nádory, prokázala 63% snížení incidence karcinomu prostaty. V souhlasu s těmito daty byly závěry studie testující obsah selenu v nehtech prstů nohou a výskyt karcinomu prostaty. Tyto postupně narůstající důkazy o snižování výskytu karcinomu prostaty vlivem selenu a vitamínu E vedly k organizování klinické studie nazvané Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). V této studii má být 32 400 zdravých mužů randomizováno do větve s těmito účinnými látkami a do větve s placebem. V roce 2001 bylo již do této studie zařazeno 9700 mužů. Tato klinická studie je projektována na 12 let. To uvádíme pro ilustraci času, které si tento vývoj poznání vyžádá.
V roce 1990 bylo prokázáno, že 5-a-reduktáza, enzym katalyzující přeměnu testosteronu na více aktivní dihydrotestosteron, má nižší aktivitu u japonských mužů, u nichž je celosvětově nejnižší incidence karcinomu prostaty. Toto poznání nakonec vedlo k vytvoření kompetitivního inhibitoru a-reduktázy (finasterid), který se testuje s cílem chemoprevence karcinomu prostaty. Výsledky této studie jsou očekávány až v roce 2004.
Vzhledem k pesimismu plynoucímu ze závěrů těchto studií bychom chtěli jenom konstatovat, že mnohé studie vyhodnocovaly účinek chemoprofylaxe často v nevelkém intervalu od jejího zahájení, což může kontrastovat s mnohdy dlouhodobým postupným vývojem maligního nádoru.
S výjimkou podávání antiestrogenů ženám se zvýšeným rizikem karcinomu prsu nejsou zatím výsledky citovaných klinických studií natolik průkazné, aby byly některé výrobky farmaceutického průmyslu standardně doporučovány pro chemoprevenci maligních nádorů. Z druhé strany však lze také konstatovat, že při podávání selenu a vitamínu E se nevyskytly takové nežádoucí účinky, které by tuto suplementaci kontraindikovaly a zveřejněné studie naznačují, že může mít profylaktický účinek proti vzniku karcinomu prostaty.
Literatura
ALBANES, D., HEINONEN, OP. Effects of alpha-tocopherol and beta-carotene supplements on cancer incidence in the Alpha-Tocopherol Beta-Carotene Cancer Prevention Study. Am J Clin Nutr, 1995, 62 (Suppl.), p. 1427–1430.
ALBANES, D., MALILA, N. Effects of supplemental alpha-tocopherol and beta-carotene on colorectal cancer: results from a controlled trial (Finland). Cancer Causes Control, 2000, 11, p. 197–205.
ALBERTS, DS., MARTINEZ, ME. Lack of effect of a high fiber cereal supplement on the recurrence of colorectal adenomas. Phoenix Colon Cancer Prevention Physicians’ Network. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1156–1162.
BARON, JA., BEACH, M., BARON, JB., et al. Calcium supplements for the prevention of colorectal adenomas. Calcium Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med, 1999, 340, p. 101–107.
BARON, JA., BERNARD, FC., SANDLER, S., et al. A randomised trial of aspirin to prevent colorectal adenomas. N Engl J Med, 2003, 348, p. 891–899.
BLOT, WJ., LI, JY., WU, Y., et al. The Linxian trials: mortality rates by vitamin-mineral intervention group. Am J Clin Nutr, 1995, 62, (Suppl. 6), p. 1424–1426.
BONITHON-KOPP, C., KRONBORG, O. Calcium and fibre supplementation in prevention of colorectal adenoma recurrence: a randomised intervention trial. European Cancer Prevention Organization Study Group. Lancet, 2000, 356, p. 300–306.
BROWN, PH., LIPPMAN, SM. Chemoprevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat, 2000, 62, p. 1–17.
CLARK, LC., COMBS, GF. JR., TUMBULL, BW., et al. Effects of selenium supplementation for cancer prevention in patients with carcinoma of the skin. Nutritional Prevention of Cancer Study Group. JAMA, 1996, 276, p. 1957–1963.
CLARK, LC., FALKON, B. Decreased incidence of prostate cancer with selenium supplementation: results of a double-blind cancer prevention trial. Br J Urol, 1998, 81, p. 730–734.
COOK, ED. Selenium and vitamin E cancer prevention trial. J Natl Med ASSN, 2002, 94, p. 856–858.
COOK, NR., LE, IM. Effects of beta-carotene supplementation on cancer incidence by baseline characteristics in the Physicians Health Study. Cancer Causes Control, 2000, 11, p. 617–626.
CUZICK, J. A brief review of the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS), the other current breast cancer prevention trials, and proposals for future trials. Ann N Y Acad Sci, 2001, 949, p. 123–133.
Early Breast Cancer Trialists’ Collaborative Group: Tamoxifen for early breast cancer: An overview of the randomised trials. Lancet, 1998, 351, p. 1451–1467.
FISCHER, B., COSTANTINO, JP., WICKERHAM, DL., et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: Report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-I Study. J Natl Cancer Inst, 1998, 90, p. 1371–1388.
GREENBERG, ER., BARON, JA., MILLER, J., et al. A clinical trial of antioxidant vitamins to prevent colorectal adenoma. Polyp Prevention Study Group. N Engl J Med, 1994, 331, p. 141–147.
GREENWALD, P., CLIFFORD, CK., MILNER JA. Diet and cancer prevention. European Journal of Cancer, 2001, 37, p. 948–965.
HEINONEN, OP., ALBANES, D., VIRTAMO, J., et al. Prostate cancer and supplementation with alpha-tocopherol and beta-carotene: Incidence and mortality in a controlled trial. J Natl Cancer Inst, 1998, 90, p. 440–446.
HENNEKENS, CH., EBERLEIN, K. A randomized trial of aspirin and beta-carotene among U. S. physicians. Prev Med, 1985, 14, p. 165–168.
MACLENNAN, R., MACESE, F. Randomized trial of intake of fat, fiber, and beta-carotene to prevent colorectal adenomas. The Australian Polyp Prevention Project. J Natl Cancer Inst, 1995, 87, p. 1760–1766.
MCKEOWN, EGE., BRIGIT, SE., et al. A randomized trial of a low fat high fibre diet in the recurrence of colorectal polyps. Toronto Polyp Prevention Group. J Clin Epidemiol, 1994, 47, p. 525–536.
MOON, TE., LEVINE, N. Effect of retinol in preventing squamous cell skin cancer in moderate-risk subjects: a randomized, double-blind, controlled trial. South- -west Skin Cancer Prevention Study Group. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev, 1997, 6, p. 949–956.
OMENN, GS., GOODMAN, GE., THORNQUIST, MD., et al. Effects of a combination of beta-carotene and vitamin A on lung cancer and cardiovascular disease. N Engl J Med, 1996, 334, p. 1150–1155.
RENNERT, G. Dietary intervention studies and cancer prevention. Eur J Cancer Prev, 2002, 11, p. 419–425.
SCHATZKIN, A., LANZA, E. Lack of effect of a low-fat, high-fiber diet on the recurrence of colorectal adenomas. Polyp Prevention Trial Study Group. N Engl J Med, 2000, 342, p. 1149–1155.
TAYLOR, PR., LI, B. Prevention of esophageal cancer: the nutrition intervention trials in Linxian, China. Linxian Nutrition Intervention Trials Study Group. Cancer Res, 1994, 54, (Suppl.), p. 2029–2231.
WOODSON, K., TANGREA, JA. Serum alpha- -tocopherol and subsequent risk of lung cancer among male smokers. J Natl Cancer Inst, 1999, 91, p. 1738–1743.
e-mail: z.adam@fnbrno.cz
**