Autor ukazuje specifika diabetu ve starším věku, poukazuje na cíle léčby, volbu vhodné terapie perorálními antidiabetiky z hlediska možných výhod i rizik. Z perorálních antidiabetik je základem léčby metformin, pokud nejsou kontraindikace či intolerance této léčby. Z dalších možností je upřednostňována terapie DPP-4 inhibitory, zejména z důvodu nízkého rizika hypoglykémie.
Klíčová slova starší pacient • diabetes mellitus • perorální antidiabetika
Summary
Olsovsky, J. Peroral antidiabetics in older patients The author outlines the specifics of treating diabetes in older patients, especially in terms of therapeutic goals and the choice of proper peroral antidiabetics based on their benefits and risks. From peroral antidiabetics, metformin is the basic choice, unless there are some contraindications or the patient displays intolerance. Other therapeutic options include DDP-4 inhibitors, which are favoured due to their low risk of hypoglycaemia.
Key words older patients • diabetes mellitus • peroral antidiabetics
Naše současnost a předpokládaná budoucnost je spojena se dvěma trendy, jednak s prodlužováním délky života a stárnoucí populací a jednak se zvyšujícím se výskytem diabetes mellitus (DM). Výsledkem toho je skutečnost, že ve starším věku je diabetem postižena až třetina populace. Proto je zapotřebí této skutečnosti věnovat velkou pozornost.(1, 2) S věkem narůstá také výskyt řady dalších onemocnění, takže jde často o polymorbidní nemocné s vysokým, zejména kardiovaskulárním rizikem, nemocné z hlediska terapie s řadou kontraindikací, s větším rizikem lékových interakcí, ale také nemocné, kde mohou být často omezeny soběstačnost i spolupráce na léčbě.
Z hlediska patofyziologie a patogeneze diabetu je pro stáří známo, že inzulínová rezistence je možná i bez manifestace DM. Typické je snížené vychytávání glukózy ve svalu, dále zpomalená sekrece inzulínu beta-buňkami, což má za následek zejména vzestup postprandiální glykémie (PPG), porucha sekrece inzulínu bývá diskrétní. Popisován je snížený účinek inzulínu na postreceptorové úrovni. Dále je ve stáří znám snížený transport glukózy, zejména GLUT 4. Na druhé straně nebývá ovlivněno působení inzulínu v játrech, není změna v absorpci glukózy, ani změna její tvorby játry, ani změna v metabolismu volných mastných kyselin, ani v regulaci kontraregulačních hormonů. To ovšem platí pro novou manifestaci diabetu. Typický je asymptomatický nebo oligosymptomatický průběh, takže je diabetes ve starším věku více poddiagnostikován a je třeba po něm aktivně pátrat. Na druhé straně se ve starším věku setkáváme také s nemocnými s dlouholetým trváním diabetu s přítomností řady cévních komplikací, a to jak mikrovaskulárních, tak makrovaskulárních.
Starší populaci diabetiků můžeme z diabetologického hlediska rozdělit na několik skupin: 1. pacienti jinak zdraví, bez komplikací diabetu s dobrou životní prognózou – tedy soběstační v dobrém funkčním stavu; 2. pacienti s komorbiditami s horší životní prognózou, z geriatrického hlediska křehcí s omezenou soběstačností; 3. pacienti nesoběstační, kteří vyžadují dlouhodobou péči; 4. pacienti se závažným kognitivním deficitem.
Z uvedených skutečností vyplývá, že je většinou ke starším pacientům zapotřebí přistupovat individuálně, tak aby prospěch pro nemocného předčil možná rizika s léčbou spojená; tím největším a nejobávanějším rizikem je nesporně hypoglykémie. Starší pacient (senior) je pacient nad 65 let věku. Geriatrický pacient může být definován jako člověk vyššího věku, u kterého involuční a chorobné změny ovlivňují funkční stav a schopnosti natolik, že dochází ke zhoršení adaptability, regulačních mechanismů, tolerance k zátěži. Geriatři většinou pacienty rozdělují na dvě skupiny: zdatné a křehké seniory. Pro zdatné seniory s výbornou výkonností se diagnostické a terapeutické postupy nemusí lišit od postupů pro mladší jedince. Ale pro druhou skupinu – křehké seniory, což jsou jedinci s chronickým rizikem pádů, zhoršením kognitivních schopností (mírný až střední stupeň demence), psychickou labilitou – depresí, s nestabilním stavem při onemocnění kardiovaskulárního aparátu, arytmiemi, kteří potřebují dispenzarizaci, případně napojení na nouzovou signalizaci – bývají většinou diagnosticko-terapeutické postupy odlišné. Tito pacienti zpravidla spolu se zdravotnickými službami potřebují i služby sociální, domácí péči, případně ústavní péči.
Na jedné straně cévní komplikace diabetu vznikají a rozvíjejí se v závislosti na hyperglykémii, na délce jejího trvání. Samotné riziko vzniku mikrovaskulárních komplikací diabetu manifestujícího se ve stáří je nižší, ale při špatné kompenzaci dochází k progresi mikrovaskulárních komplikací, které vznikly už v předchozím období, pokud se diabetes manifestoval už dříve. Z hlediska makrovaskulárních komplikací je situace jiná, zde je rizikem vyšší věk, riziko stoupá při prediabetu a ještě výraznější je u diabetu. Tolik o významu chronické hyperglykémie, akutní hyperglykémie bude ještě zmíněna. Na druhé straně ještě více staršího diabetika s kardiovaskulárními komplikacemi, a zejména kognitivní poruchou, hypoglykémie. Faktory, které riziko hypoglykémie zvyšují, ukazuje Tab. 1. Cíle léčby diabetu ve starším věku musí být nutně kompromisem mezi těmito riziky, zohledňují to i společná doporučení ADA a EASD pro terapii DM 2. typu z roku 2012,(3) jak dokumentuje Obr. 1.
Akutní hyperglykemické stavy se mohou vyskytovat v každém věku, tedy i ve stáří. Jejich klinický obraz však může být modifikován. Hyperosmolární stav je ve vyšším věku častější zejména pro snížený pocit žízně, zpravidla nižší příjem tekutin, častou terapii diuretiky. To je zapotřebí mít na mysli a v prevenci hyperosmolárních stavů vždy pátrat po symptomatologii dekompenzace diabetu. Riziko zvyšuje i taková medikace, která zhoršuje inzulínovou rezistenci (např. antidepresiva a jiná psychofarmaka). U křehkých geriatrických pacientů může být cílem léčby někdy jen nepřítomnost klinické symptomatologie. Z hlediska kardiovaskulární morbidity a mortality mají význam současná terapie hypertenze a dyslipidémie, pokud jde o léčbu obezity, tak její efekt nebyl po 70. roce života prokázán. Terapie hypertenze a dyslipidémie ovlivňuje i rozvoj mikrovaskulárních komplikací.
Pro terapii perorálními antidiabetiky využíváme v zásadě doporučených postupů ADA a EASD z r. 2012 (Obr. 2), už jsem zmiňoval faktory, které ovlivňují, zda si budeme klást přísnější či méně přísné cíle. Prvořadý bude individuální přístup se zohledněním řady medicínských i socioekonomických faktorů. Metformin, pokud není kontraindikace či intolerance, bude jistě i u staršího pacienta prvním krokem, ale u staršího křehkého pacienta nebudou zcela rovnocenné způsoby léčby ve druhém a třetím kroku. Z důvodu rizika hypoglykémie se budeme vyhýbat inzulínu a derivátům sulfonylurey a také thiazolidindiony budou problematické, a to z důvodu retence tekutin a manifestace srdečního selhání. Přitom o křehkém pacientovi hovoříme tehdy, jsou-li přítomny některé z následujících znaků: dekondice, hypokineze, psychomotorické zpomalení, zvýšená únavnost, různý stupeň omezení soběstačnosti, kognitivní porucha, depresivita, závažné komplikace při nějakém dalším interkurentním onemocnění či jiné závažné změně. Vhodným léčebným schématem zejména u křehkých pacientů je např. evropské doporučení(4) (European Diabetes Working Party for Older People 2011 Clinical guidelines [EDWPOP]), kdy je dávána přednost DPP-4 inhibitorům, které mají velmi nízké riziko hypoglykémie, a v alternativní volbě těm derivátům sulfonylurey, které mají nižší riziko hypoglykémie (gliklazid, glimepirid) (Obr. 3).
Ve stáří je běžné zhoršení renálních funkcí, u diabetiků navíc může jít o projevy nejen diabetické nefropatie, ale i hypertenzní nefropatie, ischemického postižení ledvin či chronickou intersticiální nefritidu z opakovaných infekcí močových cest. Navíc s ohledem na snížení svalové hmoty není hladina kreatininu vždy vhodným ukazatelem renální funkce. Ke zhodnocení stavu a funkce ledvin u diabetiků proto využíváme nejčastěji kalkulovanou glomerulární filtraci dle MDRD a poměr albumin/kreatinin v moči. Velmi důležité že omezení renálních funkcí výrazně omezuje podávání některých antidiabetik (Tab. 2).
Metformin je podle novějších názorů možné u již léčených pacientů ponechat v dávce redukované na 50 % při glomerulární filtraci 0,5–0,75 ml/s, a tedy u pacientů se středně závažným postižením ledvin. V takovém případě je zapotřebí jednak hlásit tuto terapii u konkrétního pacienta Státnímu ústavu pro kontrolu léčiv (SUKL), protože dle SPC stále platí možnost jeho použití při glomerulární filtraci nad 1 ml/s, jednak pacienta častěji kontrolovat z hlediska funkce ledvin, která může kolísat. Příčina může být na prerenální úrovni (dehydratace, oběhové selhání, sepse, některá medikace – diuretika, blokátory RAAS, NSA), dále na renální úrovni (ischemické nebo toxické postižení), ale i postrenální úrovni (porucha derivace moči). Při filtraci pod 0,5 ml/s je již metformin absolutně kontraindikován. Dalším omezením léčby metforminem u starších pacientů může být i vyšší stupeň srdečního selhání NYHA III–IV.
O účinnosti a bezpečnosti inhibitorů dipeptidylpeptidázy 4 (DPP-4) u starších pacientů svědčí celá řada klinických dat.(5) Například jsou k dispozici poolovaná data pro vildagliptin u pacientů ve věku nad 75 let, ukazující účinnost a bezpečnost této terapie.(6) Pro saxagliptin jsou rovněž k dispozici data retrospektivní analýzy podskupiny starších pacientů (věk nad 65 let), celkem z pěti studií fáze III, kde poolovaná data pro pacienty mladší než 65 let a pacienty starší 65 let ukazují stejnou účinnost a bezpečnost.(7) Další zajímavou studií může být studie Generation, která porovnává saxagliptin (5 mg) s glimepiridem (1–6 mg) přidané vždy k metforminu u pacientů nad 65 let a jako primárního cíle si všímá podílu pacientů dosahujících cílového HbA1c pod 7 % (DCCT) bez hypoglykémie v 52. týdnu sledování. Prokazuje srovnatelný účinek obou léků, ale pro saxagliptin současně prokazuje menší výskyt hypoglykémií bez vzestupu hmotnosti. Jako poslední příklad uvedu 24týdenní studii se sitagliptinem(8) v monoterapii oproti placebu u starších pacientů (průměrný věk ve studii byl 72 let). Studie prokázala účinnost léčby (snížení glykovaného hemoglobinu, lačné i postprandiální glykémie) a současně bezpečnost (sitagliptin měl stejný výskyt nežádoucích účinků jako placebo). Navíc jako nežádoucí účinek nebyla hlášena žádná hypoglykémie. Také pro linagliptin bylo ověřeno, že jeho účinnost a bezpečnost nejsou závislé na věku, navíc může být favorizován z hlediska možného použití při závažném onemocnění ledvin a také při závažném onemocnění jater.
Zcela nově se otvírá možnost využití další lékové skupiny, kterou představují inhibitory SGLT2, takzvané glifloziny. První představitel dapagliflozin má už evropskou registraci. Účinek je postaven na inhibici renální reabsorpce glukózy s následnou glykosurií, což vede ke zlepšení kompenzace diabetu, k redukci hmotnosti a také ke snížení krevního tlaku s velmi nízkým rizikem hypoglykémie. Přes řadu předností není však tato léčba vhodná pro starší pacienty, a to z důvodu možné volumové deplece při sníženém pocitu žízně.
Závěr
Starší věk má svá specifika i u onemocnění diabetes mellitus 2. typu. Tato specifika se týkají projevů onemocnění, jeho komplikací, ale současně také volby vhodné terapie. Z perorálních antidiabetik je základem léčby metformin, pokud nejsou kontraindikace či intolerance této léčby. Z dalších možností je upřednostňována terapie DPP-4 inhibitory, zejména z důvodu nízkého rizika hypoglykémie. Sulfonylurea je zatížena větším rizikem hypoglykémie, ale také kontraindikacemi z hlediska ledvinového či jaterního postižení. Terapie thiazolidindiony je riziková z hlediska retence tekutin a manifestace srdečního selhání a terapie glifloziny zase z hlediska volumové deplece. Přístup k nemocnému ve starším věku musí být individuální, a to i z hlediska cílů léčby, které mohou být u zdatného seniora přísnější, ale u křehkého musí být přiměřeně méně přísné, a to až na nejnižší úroveň, kdy se snažíme dosáhnout jen asymptomatického stavu.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
**
Literatura
1. Diabetologická společnost ČLS JEP. Doporučené postupy. www.diab.cz.
2. SINCLAIR, AJ. (Ed.). Diabetes in old age. Wiley Blackwell, 2009.
3. INZUCCHI, SE., et al. Management of hyperglycaemia in type 2 diabetes: a patientcentered approach. Position statement of the American Diabetes Association ADA) and the European Association for the Study of Diabetes (EASD). Diabetologia, 2012, 55, p. 1577–1596.
4. SINCLAIR, AJ., et al. European Diabetes Working Party for Older People 2011 clinical guidelines for type 2 diabetes mellitus. Executive summary. Diabetes working party for older people. Diabetes Metab, 2011, 37(Suppl. 3), S27–S38.
5. ABBATECOLA, AM., MAGGI, S., PAOLISSO, G. New approaches to treating type 2 diabetes mellitus in the elderly: role of incretin therapies. Drugs Aging, 2008, 25, p. 913–925.
6. SCHWEIZER, A., et al. Clinical experience with vildagliptin in the management of type 2 diabetes in a patient population ?75 years: a pooled analysis from a database of clinical trials. Diabetes Obes Metab, 2011, 13, p. 55–64.
7. MAHEUX, P., et al. The efficacy and safety of SAXA 5 mg treatment in younger (< 65 years) and older (? 65 years) patients with type 2 diabetes. Diabetologia, 2009, 52(Suppl), S 302.
8. BARZILAI, N., et al. The efficacy and safety of sitagliptin in older patients with type 2 diabetes. Cur Med Res Opin, 2011, 27, p. 1049–1058.
Tab. 1 Faktory, které zvyšují riziko hypoglykémie u diabetu 2. typu
• léčba inzulínem a deriváty sulfonylurey
• vyšší věk
• delší trvání diabetu
• onemocnění ledvin
• onemocnění jater
• nepravidelné stravovací návyky
• období hladovění (drastické diety, ramadán)
• cvičení
• předchozí hypoglykémie
• snížené vnímání hypoglykémie
• alkohol
• další léky a lékové interakce
Tab. 2 Možnost využití antidiabetik při chronickém onemocnění ledvin
Lehké poškození
2. st. CKD
(GF 1,0–1,49 ml/s)
deriváty SU gliquidon x
gliklazid x
glimepirid x
glipizid x
glibenklamid x
glinidy repaglinid x
biquanidy metformin x
inhibitory akarbóza x
střevních ?-glukosidáz
glitazony pioglitazon x
gliptiny sitagliptin x
vildagliptin x
saxagliptin x
linagliptin x
inkretinová mimetika exenatid
liraglutid x
inzulín inzulín humánní x
inzulínová analoga x
Středně závažné Závažné poškození Selhání ledvin
poškození 3. st. CKD 4. st. CKD 5. st. CKD
(GF 0,5–0,99 ml/s) (GF < 0,5 ml/s) (GF < 0,25 ml/s)
x x x
x – –
x – –
x – –
– – –
x x x
– – –
x – –
x x x
x/– v redukované dávce x/– v redukované dávce x/– v redukované dávce
x/– v redukované dávce x/– v redukované dávce x/– v redukované dávce
x/– v redukované dávce x/– v redukované dávce –
x x x
x/– v redukované dávce – –
– – –
x x x
x x x
x (růžová) – je možno podat bez redukce dávky
x/- (bílá) – je možno podat v redukované dávce
– (světle růžová) – lék je kontraindikován nebo pro nedostatek zkušeností není podávání doporučeno (upraveno dle SPC k datu 7. 2. 2012)
O autorovi| MUDr. Jindřich Olšovský, Ph. D. Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice u sv. Anny, II. interní klinika e-mail: jindrich.olsovsky@fnusa.cz
Obr. 2 Společná doporučení ADA a EASD 2012 pro terapii diabetu 2. typu
Obr. 3 Evropské doporučení [European Diabetes Working Party for Older People 2011 Clinical guidelines (EDWPOP)]
Obr. 1 Faktory, které ovlivňují cíle léčby diabetu 2. typu dle společných doporučení ADA a EASD 2012