Doc. MUDr. Jaroslav Štěrba, Ph.D., MUDr. Pavel Mazánek, MUDr. Viera Bajčiová, CSc.
Masarykova univerzita v Brně, LF a FN Brno, Klinika dětské onkologie
Klíčová slova
molekulární genetika neuroblastomu • nmyc • stratifikace terapie • screening
Epidemiologie a etiologie
Neuroblastom (NBL), maligní embryonální nádor raného dětského věku, je nejčastějším extrakraniálním solidním nádorem u dětí (u pacientů do 15 let věku představuje 8–10 % ze všech zhoubných nádorů). Svým chováním a biologickými vlastnostmi je NBL již dlouho pro mnoho vědců i lékařů zdrojem úžasu i frustrace. V České republice onemocní každý rok neuroblastomem přibližně 20–25 dětí. Onemocnění je diagnostikováno v 50 % u dětí do 2 let věku, v 75 % do 4 a v 90 % do 10 let věku. Ve věkové skupině do 1 roku je NBL nejčastější malignitou vůbec a incidence neuroblastomu u kojenců je dvojnásobkem incidence akutních leukémií v této věkové skupině.
Incidence neuroblastomu v nekroptickém materiálu u dětí do 3 měsíců věku je však 1 : 259. To je asi 400krát více, než je klinická incidence. Svědčí to o spontánní involuci či maturaci neuroblastomu u naprosté většiny dětí.
Etiologie neuroblastomu je u většiny dětí neznámá.
Neuroblastom vychází z nezralých, nediferencovaných buněk sympatiku (z bu- něk primordiální neurální lišty, které v embryonální fázi vývoje osidlují sympatická ganglia, dřeň nadledviny a některé další oblasti). Primární tumor je tedy buď adrenální, nebo extraadrenální ze sympatických ganglií z oblasti od hlavy do pánve (ojediněle vychází z ganglií ciliárních, sfenopalatinních).
Nádory ze sympatických ganglií (neuroblastické nádory) jsou biologicky nesmírně variabilní. Zahrnují různě maligní for-my neuroblastomu, ganglioneuroblastom i benigní ganglioneurom. Jednou ze zvláštností v biologickém chování neuroblastomu je schopnost spontánního nebo léčbou navozeného vyzrávání maligních forem směrem k benignímu ganglioneuromu, a dále schopnost neuroblastomu spontánně regredovat. Současné poznatky v biologii a genetice neuroblastomu mají velmi silnou prediktivní hodnotu a dovolují dnes poměrně přesnou stratifikaci na onemocnění s nízkým, středním či vysokým rizikem nepříznivého průběhu. Tato stratifikace odráží výraznou genetickou i klinickou heterogenitu tohoto onemocnění a umožňuje individuální volbu terapie – od pouhé observace až k velmi agresivní, multimodální terapii. V tomto ohledu může být neuroblastom modelovým nádorem dětského věku, na kterém je možno velmi dobře demonstrovat bouřlivý rozvoj poznání v oboru a přímý klinický dopad moderních, především molekulárně-biologických poznatků na léčbu a osud konkrétních pacientů.
===== Embryonální původ =====
Prekurzorovou buňkou tohoto onemocnění je nediferencovaný neuroblast, pocházející z neurální lišty. Neurální lišta je nejdorzálnější částí vyvíjející se neurální trubice. Buňky neurální lišty extenzívně migrují do celého těla a diferencují postupně do řady buněčných typů. Tvoří tak nejen součásti periferního nervového systému, jako jsou senzorické neurony, sympatická i parasympatická ganglia, Schwannovy buňky, ale podílejí se také na stavbě žláz s vnitřní sekrecí, jako je dřeň kůry nadledvin či kalcitonin secernujících buněk. V neurální liště mají svůj původ také buňky epidermis obsahující pigment – melanocyty. V klinické praxi se tak zcela výjimečně můžeme setkat i s pacienty, kteří onemocní mimo neuroblastomu i další chorobou, mající základ ve tkáních pocházejících původně z neurální lišty. Těmito nemocemi může být např. neurofibromatóza typ I, Hirschprungova choroba, syndrom centrální hypoventilace – tzv. Ondina kletba – nebo syndrom Beckwithův-Wiedemannův.
Familiární neuroblastom
Někteří z pacientů mají k onemocnění neuroblastomem predispozici. Už v roce 1971 Alfred Knudson předpokládal, že familiární nádorová onemocnění jsou výsledkem dvou nezávislých mutací alely genu zodpovědného za dané nádorové onemocnění (např. gen pro Rb protein u retinoblastomu). Mutace v (germinální) konstituční DNA se postupně dědí z generace na generaci a další, somatická mutace v jakékoliv buňce cílové tkáně pak vyústí v nádorové onemocnění. Naproti tomu ve sporadických případech nádorového onemocnění jsou obě mutace cílových alel v somatických buňkách získané. Dědičnost predispozice k onemocnění neuroblastomem se jeví jako autosomálně dominantní a předpokládá se, že až 22 % všech onemocnění neuroblastomem může být výsledkem germinální mutace. Vzhledem k velmi častým spontánním remisím neuroblastomu, a tím i k jeho inkompletní penetraci představuje však počet pacientů s pozitivní rodinnou anamnézou neuroblastomu jen asi 1,4 % všech onemocnění. Podobně jako u jiných hereditárních nádorových onemocnění je medián věku v době diagnózy v rodinách s familiárním neuroblastomem mnohem nižší (9 měsíců vs. 18 měsíců v běžné populaci) a navíc až u 20 % pacientů s familiárním neuroblastomem je diagnostikováno bilaterální adrenální postižení nebo mnohočetné primární nádory. Gen pro predispozici k onemocnění neuroblastomem není dosud přesně znám, u familiárního onemocnění se však předpokládá jeho lokalizace na krátkém raménku chromosomu 16 do lokusu 16p12–13.
===== Genetické změny =====
===== u neuroblastomu =====
Predispozici k onemocnění neuroblastomem má jen malé procento pacientů. V naprosté většině případů se neuroblastom objevuje sporadicky. Ve vývoji sporadického neuroblastomu hraje důležitou roli řada genetických změn, které zahrnují aktivaci onkogenů, přebytek či ztrátu řady alel, změny v ploidii nádorových buněk i změny další.
Jednou z nejdůležitějších genetických změn v genomu neuroblastomových buněk je amplifikace NMYC onkogenu. Tento onkogen je amplifikován především v buňkách neuroblastomů s klinicky nejagresivnějším chováním. Průkaz amplifikace tohoto onkogenu má své pevné místo i v historii aplikace molekulárně-genetických vyšetření v klinické onkologii. Byl to jeden z prvních příkladů použití molekulárně-genetického vyšetření k prospektivní stratifikaci léčebných režimů pro pacienty se zhoubným nádorem. MYCN gen kóduje protein s funkcí transkripčního faktoru, který může při své overexpresi vést k deregulaci buněčného cyklu a nekontrolované proliferaci. Fyziologická funkce tohoto proteinu o velikosti 62 kDa je omezena pouze na vyvíjející se neuroektoderm a jeho fungování je vymezeno pouze dobou embryonálního a fetálního vývoje. Gen pro tento protein je normálně lokalizován na krátkém raménku chromosomu 2. Při cytogenetickém vyšetření můžeme jako projev výrazné amplifikace tohoto onkogenu pozorovat v buňkách tzv. DM tělíska (double minutes chromatin bodies) nebo HSR úseky (homogenously staining regions). Amplifikace NMYC onkogenu je spojena především s pokročilými stadii onemocnění, ale i u dětí s nižšími stadii je nález jeho amplifikace spojen s rychlou progresí onemocnění, špatnou odpovědí na léčbu a celkově velmi špatnou prognózou. Rozsáhlá studie ve Spojených státech zkoumající více než 3000 dětí s NBL ukázala, že NMYC onkogen je amplifikován pouze u 4 % pacientů s klinickým stadiem 1 a 2 (dlouhodobé přežití 90 %), přibližně u 8 % pacientů se stadiem 4S (dlouhodobé přežití cca 90 %) a až ve 32 % byla amplifikace tohoto onkogenu prokázána u pokročilých stadií 3 a 4 (dlouhodobé přežití pouze ve 30 % případů). V současnosti je přítomnost amplifikace tohoto genu prokazována standardně u dětí s neuroblastomem zpravidla pomocí metody FISH (fluorescenční in situ hybridizace) (viz Obr. 1).
Další charakteristickou změnou neuroblastomových buněk spojenou s přebytkem genetického materiálu je zmnožení genetického materiálu na dlouhém raménku chromosomu 17 (tzv. 17q gain), především pak regionu 17q22. Gen lokalizovaný v této oblasti není doposud znám, ale jedním z horkých kandidátů je gen pro survivin. Je to protein ze skupiny tzv. AIP proteinů, velmi silných inhibitorů apoptotických procesů. Prokázané změny v tomto regionu jsou přítomny v některých studiích až u 50 % pacientů a jsou výrazným negativním prognostickým znakem.
Další prognosticky významnou změnu v genomu buněk neuroblastomu je delece krátkého raménka chromosomu 1 (del 1p). Tato změna je nalézána asi ve 30 % všech onemocnění. Delece chromosomu 1 je nacházena především u pacientů s pokročilým stadiem onemocnění, kdy frekvence této změny dosahuje až 80 %. Zde je přítomnost delece 1p zpravidla asociována s amplifikací NMYC onkogenu. Prognostický význam delece 1p byl po dlouhou dobu kontroverzní. V současnosti převládá názor, že nález del 1p je nezávislý prediktivní faktor pro časnou progresi choroby, ale nemá vliv na délku celkového přežití při onemocnění neuroblastomem. Předpokládá se, že region ztracený při této deleci v sobě obsahuje gen s funkcí tumor suprimujícího proteinu, jehož ztráta je nezbytná pro tumorigenezi neuroblastomu. Tento gen však doposud nebyl i přes výrazné úsilí předních světových laboratoří identifikován.
Z řady dalších změn, při kterých dochází ke ztrátě genetického materiálu v buňkách neuroblastomu, je významná i delece 11q. Tato změna je jako nejčastější delece nalézána u téměř 43 % pacientů s neuroblastomem. Je zajímavé, že stejně jako delece 1p nebo amplifikace NMYC onkogenu se jedná o negativní prognostický faktor, ale jeho výskyt v buňkách neuroblastomu je v inverzní korelaci s výše uvedenými změnami. Delece 11q je tak velmi důležitý prediktivní faktor především pro ty pacienty, u kterých v tkáni nádoru nedochází k amplifikaci NMYC onkogenu.
Exprese neurotrofinových
receptorů
Faktory, které jsou odpovědné za regulaci maligní transformace neuroblastu do buněk vysoce maligního neuroblastomu, nejsou doposud zcela objasněny, ale s velkou pravděpodobností tyto děje souvisí s neurotrofinovými receptory. Neurotrofiny jsou malé bazické proteiny o velikosti přibližně 13 kDa s vysoce konzervativní strukturou. Jejich rodina obsahuje 5 členů: NGF (nerve growth factor), BDNF (brain derived neurotrophic factor), NT3 (neurotrofin 3), NT 4/5 (neurotrofin 4/5) a NT6 (neurotrofin 6). Neurotrofiny interagují se dvěma základními druhy povrchových receptorů: prvním z nich je nízko afinitní nespecifický receptor, se kterým jsou schopny vazby všechny neurotrofiny, protein p75. Druhou skupinu receptorů, se kterou jsou neutrotrofiny schopné vazby, jsou Trk receptory. TrkA receptor specificky interaguje pouze s NGF, TrkB receptor váže BDNF a NT4/5. TrkC preferuje vazbu s NT3. Trk receptory mají intracelulární tyrozinkinázovou doménu, která je aktivována vazbou neurotrofinů.
Také přítomnost neurotrofinových receptorů má výrazný vliv na biologické funkce neuroblastomu. Zatímco vysoká exprese TrkA receptoru je charakteristická především pro prognosticky příznivá onemocnění mladších dětí a kojenců a nízká klinická stadia onemocnění s absencí NMYC amplifikace, vysoká exprese receptorů TrkB je prognosticky nepříznivým faktorem. TrkB/BNDF autokrinní stimulace podporuje navíc aktivně angiogenezi a je zodpovědná v určité míře i za lékovou rezistenci neuroblastomu. TrkC je, na rozdíl od TrkB a podobně jako TrkA, specifický pro prognosticky příznivá onemocnění.
===== Neuroblastom – spontánní =====
===== regrese a apoptóza =====
Neuroblastom má nejvyšší míru spontánní regrese mezi lidskými nádorovými onemocněními a tento fakt je velmi dobře klinicky dokumentován především v novorozeneckém a časném kojeneckém období. Předpokládá se, že hlavní úlohu ve spontánní regresi neuroblastomu hraje především pozdní aktivace fyziologických apo- ptotických procesů. Aktivace apoptózy může být způsobena řadou vnějších podnětů nebo poškozením DNA. Svou roli v regulaci a aktivaci apoptotických procesů neuroblastomových buněk zcela jistě sehrávají povrchové membránové receptory, především pak členové široké rodiny TNFR (tumor necrosis factor receptors), ať už se jedná o neurotrofinový receptor p75 nebo receptor CD95. Intracelulární molekuly s antiapoptotickou funkcí jsou však v buňkách neuroblastomu také často nadměrně exprimovány. Takovým příkladem jsou i proteiny z rodiny antiapoptotických BCL-2 proteinů. BCL-2 rodina proteinů je navíc zřejmě zavzata i do procesů, které ovlivňují rezistenci k chemoterapii. Z hlediska apoptózy u neuroblastomu navíc existují i důkazy, že zvýšená exprese caspáz (tj. proteolytických enzymů zodpovědných za výkon proapoptotických signálů) je spojena s příznivými biologickými vlastnostmi neuroblastomu a celkově lepší prognózou. Je tak zřejmé, že neuroblasty, ve kterých jsou nepoškozené či postupně reaktivované apoptotické pochody, jsou také náchylnější nejen ke spontánní regresi, ale také lépe odpovídají na chemoterapii.
Klinické příznaky
neuroblastomu
Systémové příznaky
Neuroblastom se projevuje systémovými příznaky, mezi něž patří únava, celková slabost, nechutenství, neprospívání na váze, změny chování, anémie. Dalšími častými příznaky jsou horečka nebo zvýšené teploty. Podobně jako u lymfomů či leukémií jsou časté bolesti kostí a kloubů, někdy i s otoky, vzhledem k relativně častému postižení kostní dřeně u dětí s NBL. Horečky, bolesti, otoky kostí a kloubů pak mohou být chybně považovány za systémové onemocnění pojiva.
===== Paraneoplastické projevy =====
Paraneoplastické projevy se objevují u přibližně 5 % pacientů. Patří sem:
– příznaky z nadměrné produkce katecholaminů (ataky pocení, návaly zarudnutí, bolesti hlavy, palpitace, hypertenze),
– příznaky ze sekrece vazoaktivního intestinálního polypeptidu (VIP) (neprospívání, vodnaté průjmy, hypokalémie),
– autoprotilátkami související akutní myoklonická encefalopatie. Projevuje se jako „opsoklonus myoklonus“. Jsou to rychlé, mimovolní pohyby očních bulbů všemi směry (opsoklonus) a motorická dyskoordinace končetin a trupu, která se projevuje myoklonickými záškuby svalů (myoklonus). Všechny děti s příznaky „opsoklonus myoklonus“ by měly být řádně vyšetřeny, neboť až u 30 % z nich je nalezen nádor neurální trubice.
Příznaky z lokálního růstu nádoru
Nejčastějším projevem neuroblastomu je břišní nádor. U 1/3 dětí vychází primární nádor z dřeně nadledvin, u 1/3 z břišních a pánevních ganglií. U zbývající 1/3 vychází nádor ze sympatických ganglií v jiných lokalizacích (například zadní mediastinum, z oblasti struktur čichového aparátu) a ojediněle vychází z ganglií ciliárních nebo sfenopalatinních). Až 70 % dětí má již v době diagnózy detekovatelné metastázy.
Symptomatologie z místního tlaku nádoru závisí na lokalizaci neuroblastomu. Častější příznaky podle lokalizace primárního nádoru nebo metastáz jsou následující:
Oblast hlavy a krku – (častější u kojenců a malých dětí) jednostranný hmatný nádor, Hornerův sy, edém papily, retinální krvácení, atrofie optiku, strabismus.
Oko a orbita – zpravidla metastatické postižení, často oboustranné (Obr. 2) s periorbitálním krvácením, obraz připomínající oko mývala (racoon eye). Exoftalmus, ptóza, ekchymózy, hmatné zduření supraorbitálně. Heterochromie duhovky, anizokorie.
Paraspinání lokalizace – při intraspinálním růstu části nádoru (tvar přesýpacích hodin – dump-bell shape) (Obr. 3) se objevují příznaky míšní komprese (bolesti v zádech, kulhání, paraplegie, skolióza, hypotonie, hyperreflexie, později až areflexie, sfinkterové obtíže). Epidurální, eventuálně intradurální postižení se objevuje u 5–15 % dětí.
Hrudník – nádor v horním zadním mediastinu: dyspnoe, plicní infekce, dysfagie, komprese lymfatických cest, Hornerův sy. Nádory v dolních částech hrudníku jsou dlouho asymptomatické.
Břicho – bolesti břicha, anorexie, zvracení, hmatná abdominální masa, masivní metastatické postižení jater. Hepatomegalie z metastáz NBL může být tak mohutná, že působí vysoký stav bránice a respirační obtíže.
Pánev – obtíže s vyprazdňováním moči a stolice, presakrální masa zjistitelná při vyšetření per rectum.
Kosti – bolesti, kulhání, zvýšená dráždivost.
Neuroblastom metastazuje cestou lymfatickou i hematogenní. Lokalizace metastáz je závislá na věku. Je to další biologická zvláštnost neuroblastomu. V novorozeneckém a časném kojeneckém věku jsou typické metastázy do jater, kostní dřeně a do kůže. Namodralé metastázy v bledé kůži připomínají borůvky ve světlém americkém pečivu. Děti s tímto typem postižení se proto označují jako tzv. „blueberry muffin babies“. Metastatické postižení jater je někdy tak výrazné, že působí závažné respirační obtíže tlakem obrovských jater na bránici. V pozdějším věku jsou typické spíše metastázy do kostí, zejména kalvy, orbity a do dlouhých kostí. U dlouhých kostí je obvyklé postižení metafýz a symetričnost v postižení kostí na obou stranách. Dalšími typickými místy metastáz u dětí starších 1 roku jsou kostní dřeň a lymfatické uzliny.
Klinický obraz neuroblastomu je velmi rozmanitý. Na straně jedné může být neuroblastom jako lokalizovaný paraspinální nebo adrenální nádor zcela náhodným nálezem u doposud zdravého a zcela asymptomatického dítěte. Prognóza takového dítěte bývá velmi příznivá. Druhým extrémem je pak bledé, velmi unavené dítě s horečkami, periorbitálním krvácením, vícečetnými noduly na hlavě a bolestmi kostí při široce diseminovaném onemocnění. Prognóza takového dítěte je pak obvykle velmi nepříznivá.
===== Biochemické projevy =====
===== onemocnění =====
Více než 90 % neuroblastomů produkuje zvýšená množství katecholaminů. Tyto lze detekovat v moči především jako kyselinu vanilmandlovou (VMA) a homovanilovou (HVA), event. dihydroxyfenylalanin. Produkce katecholaminů a detekce jejich metabolitů v moči pomáhá při diagnostice a monitorování léčby NBL. Nezralá a primitivní ložiska produkují HVA ve větší míře. Poměr HVA/VMA v moči má tedy prognostický význam.
Z dalších biochemických ukazatelů, které bývají u dětí s NBL zvýšeny, je nutno zmínit ještě LDH, NSE (neuronspecifická enoláza) a feritin, i když nejsou pro NBL specifické. Hodnota NSE ł>– 100 ng/ml je prokázaným prognosticky nepříznivým faktorem u pacientů s pokročilým neuroblastomem a její hodnota koresponduje s léčebnou odpovědí. Uplatňuje se i ve sledování aktivity onemocnění. Feritin ł>– 142 ng/ml je prognosticky nepříznivým faktorem, významem stojící za NSE. Je-li NSE ł>– 100 ng/ml a feritin nízký, prognosticky se uplatňuje spíše NSE.
Diagnóza
a diferenciální diagnóza
Diagnóza NBL je stanovena buď histologicky z tkáně nádoru, nebo na základě nálezu NBL buněk v kostní dřeni, spolu s nálezem zvýšených hladin katecholaminů či jejich metabolitů v moči.
Diferenciální diagnostika závisí na lokalizaci primárního nádoru a klinickém stadiu. Nejčastěji je třeba odlišit Wilmsův nádor a germinální nádory, ale i nemaligní příčiny vzedmutí břicha, jako jsou obstipace, cysty apod. Histologicky je nezbytné odlišit ostatní dětské nádory ze skupiny nádorů z „malých tmavých kulatých buněk“. Tam patří kromě NBL ještě maligní nonhodgkinské lymfomy, Ewingův sarkom, rabdomyosarkom a některé další vzácnější jednotky. K přesné diagnostice je nezbytná nejen velmi kvalitní klasická histopatologie, ale i cytogenetika a především molekulární úroveň diagnostiky. Bez molekulární úrovně diagnostiky nelze dnes naprostou většinu dětských nádorů správně diagnostikovat a často ani adekvátně léčit. Je tedy povinností lékaře při zvažování event. operačního zákroku u dítěte s podezřením na nádor zhodnotit, zda je schopen se postarat nejen o pacienta, ale také o adekvátní, plnohodnotné vyšetření často nenahraditelného vzorku, včetně potřebných molekulárních technik.
Není-li tato podmínka splněna, je nezbytné pacienta přeložit do dobře vybavených dětských onkologických center i k diagnostickým zákrokům. Pro ilustraci uvádíme v Tab. 1 klasifikaci dětí s NBL na pacienty s vysokým, středním a nízkým rizikem nepříznivého průběhu jejich onemocnění, která ukazuje, jaké informace jsou k současné klasifikaci onemocnění neuroblastomem nezbytné. Nejsou-li tato vyšetření provedena, nelze buď dítě správně léčit, nebo je nutno získat diagnostický materiál znovu, i za cenu dalších operačních zákroků.
===== Morfologie a klinická stadia =====
Nádor je tvořen malými uniformními buňkami s hyperchromatickým jádrem. Nádorové buňky mají minimální lem cytoplazmy a tendenci tvořit rozety. Morfologická diferenciální diagnostika je zmíněna v odstavci o diferenciální diagnostice. Histopatologický nález většinou koreluje s prognózou a součástí souhrnného zhodnocení stupně rizika u dítěte s neuroblastomem jsou proto i přesné histologické klasifikace podle Shimady.
TNM systém se u neuroblastomu nepoužívá a klinická stadia (KS) jsou hodnocena mezinárodním klasifikačním schématem (INSS) – Tab. 2.
Obecné zásady terapie
a prognóza
Léčba odráží individuálně stanovený stupeň rizika nepříznivého průběhu onemocnění. U všech pacientů je významný počet kopií protoonkogenu nmyc, u dětí mladších 1 roku, event. 18 měsíců, je pro zařazení do terapeutické skupiny podstatný obsah DNA v nádorové buňce a hodnota LDH. U dětí nad 1 rok věku pak spíše histologický podtyp neuroblastomu (stupeň malignity podle Shimadovy klasifikace).
Dalším významným prognostickým faktorem je časná odpověď na léčbu (obecně platné pravidlo v onkologii). Léčebnou odpověď hodnotíme tradičně zobrazovacími metodami (CT, MRI) a u NBL specificky metodami nukleární medicíny (MIBG scintigrafie). Velmi důležité jsou i metody molekulárně-genetické, které jsou schopny stanovovat hladinu minimální zbytkové nemoci s citlivostí detekce 1 nádorové buňky mezi miliónem buněk normálních.
Na základě klinických zkušeností je přežití bez známek choroby 3 roky od stanovení diagnózy u skupiny nízkého rizika 95–100 %, středního 85–90 % a u pacientů vysokého rizika klesá pod 30–35 %.
Pacienti nízkého rizika s biologicky příznivým typem nádoru jsou po iniciální operaci jen kontrolováni nebo je indikována co nejšetrnější chemoterapie. U pečlivě vybraných novorozenců a malých kojenců s neuroblastomem velmi nízkého rizika je dokonce možno vyčkat event. spontánní regrese neuroblastomu a tyto děti nemusí být ani operovány. Nádor zde regreduje většinou spontánně. Podmínkou tohoto přístupu je adekvátní, pečlivá diagnostika a sledování ve specializovaném centru. Naopak u pacientů starších, s neodstranitelným primárním nádorem je léčba vedená co nejagresivněji. Pacienti středního rizika jsou děti, které jsou potenciálně dobře léčitelné intenzívní, nicméně konvenční chemoterapií.
Léčba neuroblastomu vysokého rizika je vynikajícím příkladem obrovského přínosu velkých mezinárodních kooperativních skupin a významu provádění prospektivních klinických studií v onkologii. Největšího pokroku zde dosáhly kooperativní pracovní skupiny v Severní Americe (CCG a POG), dnes spojené do COG (Children‘s Oncology Group – největší a nejkompaktnější organizace v oblasti dětské onkologie na světě, která dnes prakticky určuje standardy léčebných postupů v rozvinutých zemích). Nadějné hypotézy a léčebné postupy jsou napřed testovány formou pilotních studií v omezeném počtu institucí. Jsou-li očekávání podepřena i výsledky z pilotních studií, je hypotéza dále testována velkou (group wide) prospektivní randomizovanou studií. Takováto „group wide“ prospektivní randomizovaná studie severoamerické CCG například v roce 1999 prokázala, že konzolidace léčebné odpovědi dosažené intenzívní indukcí cestou myeloablativní chemoterapie s následnou transplantací čištěných autologních progenitorů krvetvorby (high dose chemotherapy – HDCHT + purged autologous bone marrow transplant – PBSC) statisticky významně zvyšuje pravděpodobnost udržení remise onemocnění 3 a více let po diagnóze. Stejně přínosnou se ukázala i diferenciační terapie deriváty kyseliny retinové. V současné době probíhá veliká randomizovaná studie COG s cílem zjistit, zda je nutné u dětí s neuroblastomy provádět čištění autologního štěpu před vlastní transplantací. Díky velkému počtu institucí zapojených do těchto studií lze očekávat výsledky v průběhu 1–2 let. Malé pilotní studie jednotlivých institucí nyní naznačují, že pravděpodobnost udržení remise onemocnění je vyšší, je-li použita tzv. tandemová či triple transplantace. Tzn. že cyklus podání myeloablativní chemoterapie s následnou autologní transplantací krvetvorby je opakován 2krát až 3krát. Dalším logickým krokem je tedy dnes připravovaná randomizace mezi jednou a násobnými transplantacemi. Obdobně je postupováno při testování dalších nadějných směrů v léčbě neuroblastomu, jako jsou imunoterapie zaměřená na gangliosid GD2, ověřování optimálního derivátu kyseliny retinové (9-cis či 13– -cis retinová kyselina, fenritinid i některé další).
V současnosti používané schéma léčby NBL vysokého rizika na naší klinice a pracovištích COG ukazuje Obr. 4.
Terapeutickou nadějí do budoucna jsou výše popsané významné pokroky v pochopení biologie neuroblastomu a snaha cíleně ovlivňovat buněčné pochody související s nádorovým bujením. Důležité je pochopení toho, co ovlivňuje protonkogeny a jejich receptory, identifikace supresorových genů na chromosomech 1p, 14q a dalších místech. V časných fázích vývoje je genová terapie zaměřená na up- -regulaci tyrozinázových kináz TrkA, TrkC a down-regulace TrkB.
===== Závěr, vlastní zkušenosti =====
NBL vysokého rizika bývá i dnes považován za infaustní onemocnění, eventuálně, vzhledem k často špatným léčebným výsledkům, za onemocnění, jehož léčba je neúnosně nákladná.
Důležitost adekvátní diagnostické a léčebné péče s využitím všech moderních metod, mohou dokumentovat naše vlastní výsledky léčby dětí s NBL vysokého rizika.
Na Klinice dětské onkologie FN Brno a LF MU Brno jsme se v letech 1998–2003 starali celkem o 20 dětí s NBL vysokého rizika nepříznivého průběhu. Všechny děti byly léčeny intenzívní indukční terapií. U dvou z nich rodiče, svědci Jehovovi, odmítli další intenzívní léčbu. U jednoho z nich se podařilo cestou soudního rozhodnutí v terapii úspěšně pokračovat, u druhého z nich však došlo při absenci další terapie k progresi a následně úmrtí pacienta. Hodnoceno je tedy 19 dětí, s délkou sledování 11–64 měsíců, medián 57 měsíců. Dvě děti zemřely v průběhu indukce na komplikace, u dvou dětí došlo v průběhu intenzívní indukce k progresi onemocnění. K vysokodávkované chemoterapii dospělo celkem 16 z 19 dětí, jedno bylo transplantováno s progredujícím onemocněním. Po provedené megachemoterapii došlo k progresi u 3 dalších dětí. Všechny děti, u kterých došlo k progresi onemocnění, zemřely. Jedna zahraniční pacientka, kterou jsme léčili pro NBL vysokého rizika, zemřela v remisi onemocnění 3 měsíce po transplantaci kostní dřeně v důsledku katastrofální inkompetence ošetřujícího personálu v místě trvalého bydliště.
Celkem z této skupiny žije bez projevů aktivity onemocnění (v kompletní nebo velmi dobré parciální remisi) 11 dětí, což je 57,9 %. Tyto výsledky jsou významně lepší než výsledky dosahované stejnými protokoly například ve Francii či Rakousku. Svědčí o možnosti dosahovat velmi dobrých výsledků za podmínky adekvátní koncentrace zdravotnických sil, prostředků v moderně vybavených, dobře fungujících a dostatečně velkých centrech dětské onkologie.
Vlastní výsledky jsou dokumentovány na Obr. 5 a 6 a v Tab. 3.
Screening neuroblastomu
Stále neuspokojivé výsledky léčby neuroblastomů u starších dětí a zároveň dostupnost dostatečně specifického markeru (kyselina homovanilová a/nebo vanilmandlová v moči nemocných s neuroblastomy) logicky vedly ke screeningovým, plošným vyšetřováním katecholaminů v moči kojenců různého stáří. Očekávalo se, že časnější detekce NBL zvýší procento lokalizovaných, a tedy léčbou lépe ovlivnitelných onemocnění, a povede ke snížení incidence biologicky nepříznivých NBL v pozdějším věku. Systematické screeningové vyšetřování moči kojenců mladších 6 měsíců v řadě zemí (Japonsko, Rakousko, Německo, Kanada) skutečně vedlo k významnému nárůstu incidence neuroblastomu u vyšetřované populace, nicméně naprosto nevedlo k poklesu incidence pokročilých, biologicky nepříznivých forem onemocnění u starších dětí. Screening tak zřejmě pouze vedl k záchytu onemocnění, která by sama spontánně regredovala. Část pacientů byla navíc diagnostickými a léčebnými postupy pro takto zachycené neuroblastomy iatrogenně poškozena, včetně úmrtí na operační komplikace. Rutinní screening kojenců mladších 6 měsíců s cílem zachytit neuroblastom nelze t. č. proto doporučit. Probíhají však klinické studie zaměřené na screening NBL u starších kojenců a batolat, jejich výsledky však nejsou ještě k dispozici.
Další informace lze nalézt v přehledu literatury, případně na www.childrensoncologygroup.org.
===== Literatura =====
BRODEUR, GM. Neuroblastoma: biological insights into a clinical enigma. Nat Rev Cancer, 2003, 3, p. 203–216.
PEUCHMAUR, M., D'AMORE, ES., JOSHI, VV., et al. Revision of the International Neuroblastoma Pathology Classification: confirmation of favourable and unfavourable prognostic subsets in ganglioneuroblastoma nodular. Cancer, 2003, 98, p. 2274–2281.
SCHWAB, M., WESTERMANN, F., HERO, B., et al. Neuroblastoma: biology and molecular and chromosomal pathology. Lancet Oncol, 2003, 4, p. 472–480.
STERBA J. Contemporary therapeutic options for children with high risk neuroblastoma. Neoplasma, 2002, 49, p. 133–140.
ŠTĚRBA, J., MÚDRY, P., SKOTÁKOVÁ, J., et al. Možnosti konzervativního postupu u novorozenců a malých kojenců s neuroblastomem nízkého rizika. Čes slov Pediatr, 2002, 57, p. 72–74.
e-mail: jsterb@fnbrno.cz
**