Hodgkinův lymfom (HL) je maligní onemocnění lymfatického systému. Incidence v Evropě a Severní Americe je 2-3/100 000 obyvatel/rok. Hodgkinův lymfom se vyskytuje u všech věkových skupin, nejčastěji ale postihuje mladé lidi. Účinná polychemoterapie a optimalizace techniky rádioterapie změnila prognózu dříve nevyléčitelného Hodgkinova lymfomu v onemocnění s jednou z nejpříznivějších prognóz mezi malignitami dospělých. V současné době dosahuje léčbou první linie více než 85-95 % pacientů dlouhodobé remise. I v případě recidívy může být až 50 % pacientů úspěšně vyléčeno vysokodávkovanou chemoterapií následovanou autologní transplantací periferních kmenových buněk. Současné studie nejsou nutně zaměřeny na zvyšování účinnosti léčby, ale spíše se zaměřují na snížení akutní toxicity a pozdních následků snížením intenzity léčby. Jednou z nadějných strategií je stratifikace intenzity léčby podle časné odpovědi tumoru detekované pomocí pozitronové emisní tomografie. Pacienti s dobrou odpovědí - menším rizikem -mají možnost být léčeni v menší míře. V současné době jsou další studie zaměřené na testování nových léků, optimalizaci léčby starších pacientů a pacientů s nodulárním Hodgkinovým lymfomem s predominancí lymfocytů.
Klíčová slova
Hodgkinův lymfom * léčba * nové léky
Summary
Markova, J. Advances in Hodgkin lymphoma treatment
Hodgkin lymphoma (HL) is a malignancy of the lymphatic system with an incidence of 2 - 3 cases/100 000 inhabitants per year across Europe and North America. The disease generally occurs in all age groups, but young adults are affected more frequently. The prognosis of HL has changed from an incurable disease to one with one of the most favourable prognoses among adults in the past decades. This success was achieved due to the introduction of effective multi-agent chemotherapy and optimisation of radiation techniques. Currently 85-95 % of patients achieve long-term remission after the appropriate first-line treatment. Up to 50 % of relapsed patients can be successfully treated with high-dose chemotherapy and autologous stem cell transplantation. Thus, the aim of current studies is not necessarily to increase treatment efficacy but rather to focus on a reduction of both acute and late toxicity by decreasing treatment intensity. One promising strategy how to reduce the intensity of the therapy in low-risk patients is early response-adapted treatment stratification according to the result of interim positron emission tomography. Evaluation of new drugs and adjustment of treatment for elderly HL patients and those with nodular lymphocyte-predominant HL are other areas of interest that are currently being addressed in ongoing trials. This article will give an overview of the most recent clinical trials and discuss the possible future strategies for the treatment of HL.
Key words
Hodgkin lymphoma * therapy * new drugs
Hodgkinův lymfom (HL) j e maligní onemocnění odvozené z B-buněk germinálních center lymfatické tkáně. Nejvíce postihuje mladé dospělé lidi ve třetí a čtvrté dekádě života (Obr. 1). Onemocnění se obvykle projevuje nebolestivou lymfadenopatií (Obr. 2). Současně se mohou vyskytnout B-symptomy (undulující horečky > 38 °C, profúzní noční poty s převlékáním prádla, ztráta hmotnosti > 10 %). Úvodní vyšetření (iniciální staging) zahrnuje CT (nověji PETICI) krku, hrudníku, břicha a malé pánve, trepanobiopsii kostní dřeně, laboratorní vyšetření a funkční vyšetření kardiovaskulárního aparátu, plic, štítné žlázy a gonád. Pacienti jsou podle stadia a rizikových faktorů rozděleni do několika rizikových skupin (early favorable - počáteční, early unfavorable - intermediární, advanced -pokročilá) (Tab.).
Jako rizikové faktory označujeme postižení tří a více lymfatických oblastí, zvýšenou sedimentaci erytrocytu, velký mediastinální tumor (> než třetina maximálního intrakostálního rozměru hrudníku) a extranodální postižení.« V léčbě
_., . HL se používa chemoterapie rádioterapie (RT). Pacienti . „,., s časnými a intermeaiarnikrátkou chemoterapií následovanou involved field rádioterapií (IF-RT). Pacienti s pokročilým onemocněním dostávají agresivní chemoterapii a RT lokalizovanou jen na reziduálni tumor. V současné době je moderními strategiemi léčby vyléčeno v závislosti na stadiu a rizikových faktorech 85-95 % pacientů. Relativně malou skupinu tvoří pacienti, u kterých léčba selhává. Padesát procent pacientů s prvním relapsem může být vyléčeno vysokodávkovanou chemoterapií následovanou autologní transplantací periferních kmenových buněk. Špatnou prognózu mají pacienti s dalšími relapsy, následné léčby jsou většinou již jen paliativní. Pacienti starší než 60 let mají signifikantně horší prognózu než mladší pacienti. Nadějí pro tyto pacienty jsou nové terapeutické strategie s použitím biologické léčby přímo cílené na nádorovou buňku samotnou (např. anti CD30 - brentuximab vedotin). V tomto článku se snažíme shrnout současný standard terapie HL a podat přehled současných snah zaměřených na optimalizaci léčby Hodgkinova lymfomu
Léčba počátečních stadií Hodgkinova lymfomu (early favorable HL)
Před několika desetiletími byla standardní léčbou počátečních stadií (pacientů se stadiem I/II bez klinických rizikových faktorů) samotná rádioterapie (RT) - ozařovací pole viz Obr. 3. Touto strategií dosáhlo kompletní remise (CR) více než 90 % pacientů, avšak u více než 30 % z nich byl v dalším průběhu diagnostikován relaps onemocnění. Cílem výzkumu velkých onkologických center byla snaha zlepšit výsledky léčby. V 90. letech minulého století zahájila German Hodgkin Study Croup (CHSC) spolu s European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC) randomizované multicentrické klinické studie srovnávající léčbu samotnou RT s kombinovanou léčbou (chemoterapií + RT).
Ve studii CHSC HD7 byli pacienti randomizováni do dvou skupin. První skupina byla léčena tehdy standardní rádioterapií extended-field (EF-RT), pozn.: RT velkých polí = velkých objemů. Druhá skupina byla před stejnou rádioterapií léčena dvěma cykly ABVD (adriamycin, bleomycin, vinblastin, dakarbazin).(2) Odpověď na léčbu se v obou ramenech nelišila. Sedmileté FFTF (freedom from treatment failure) bylo u kombinované léčby signifikantně lepší než u samotné rádioterapie (88 % vs. 67 %). Lepší kontrola tumoru neměla při sedmiletém sledování vliv na zlepšení celkového přežití (OS 94 % vs. 92 %). Odpověď na tuto otázku jistě přinese delší sledování pacientů.
Výsledky randomizované EORTC studie H8F byly podobné. V rameni s chemoterapií byli pacienti léčeni třemi cykly MOPP (mechloetamin, vinkristin, prokarbazin, prednizon)/ABV následovanými IF-RT, v druhém rameni byli léčeni jen samotnou rádioterapií STNI (subtotal nodal irradiation).0' Při mediánu sledování 92 měsíců měli pacienti léčení kombinovanou chemo-radioterapií lepší pětileté EFS (event-free survival: 98 % vs. 74 %). Na rozdíl od CHSC studie HD7 měla také lepší desetiletou hodnotu OS (97 % vs. 92 %).
Na základě výsledků těchto dvou velkých evropských multicentrických randomizovaných studií byla pro počáteční stadia HL (early favorable) přij ata j ako světový standard kombinovaná terapie: krátká chemoterapie následovaná involved field rádioterapií (IF-RT).
Následná studie CHSC pro počáteční stadia (HD10 ) zařadila 1370 pacientů, kteří byli léčeni dvěma nebo čtyřmi cykly chemoterapie ABVD a rádioterapií involved field (IF-RT) 20 nebo 30 Cy. Při mediánu sledování 90 měsíců FFTP a OS byly 90 % a 95 % bez závislosti na rameni, do kterého byli pacienti zařazeni. Tato studie prokázala, že nejméně toxickou léčbou se stejnými výsledky je kombinace chemoterapie 2krát ABVD a IF-RT 20 Cy. Tato léčba se stala standardem léčby CHSC a mnoha dalších světových center. Další studie CHSC pro počáteční stadia HD13 měla za cíl dále snížit toxicitu terapie, a to vynecháním jednoho z cytostatik v chemoterapii ABVD. Pacienti byli randomizováni mezi dva cykly ABVD, ABV, AVD a AV chemoterapie. Následovala rádioterapie 30 Cy IF.(5) Dvě ramena (ABV a AV) byla předčasně ukončena pro signifikantně horší kontrolu tumoru než kompletní ABVD. Čtyřletý FFTF byl u ABV a AV jen 84,5 % a75,3 %, ve srovnání se stejnou hodnotou ABVD (90 %). Tato studie prokázala, že dakarbazin je důležitou komponentou chemoterapie HL . Další sledování ukáže, zda j sou stejně účinné kombinace AVD a ABVD.
Současné studie CHSC HD16 a EORTC H10F stratifikují intenzitu terapie podle výsledku pozitronové emisní tomografie (PET). Ve studii GHSG HD16 jsou pacienti iniciálně léčeni dvěma cykly ABVD. Po ukončení chemoterapie je provedena PET. Ve standardním rameni bez ohledu na výsledek následuje rádioterapie involved field (IF-RT) 20 Gy. V experimentálním rameni je IF-RT 20 Cy aplikovaná jen u pacientů s nedostatečnou metabolickou odpovědí (PET pozitivní). Pacienti s negativní PET nejsou zářeni.
V EORTC/CELA studii (CELA - Croupe d' Etude des Lymphomes de 1' Adulte) HlOF j e léčba v experimentálním rameni stratifikovaná podle výsledku PET provedené po dvou cyklech ABVD. Pacienti ve standardním rameni dostanou celkem tři cykly ABVD následované involved-node RT (IN-RT) bez ohledu na výsledek PET vyšetření. Pozn.: involved-node = RT jen postižené uzliny. Po zahájení studie byli PET negativní pacienti, kteří byli randomizováni do experimentálního ramene, dále léčeni dvěma následujícími cykly ABVD bez další rádioterapie. U pacientů s pozitivní PET po dvou cyklech ABVD následovaly dva cykly BEACOPP - eskalovaný (bleomycin, etoposid, adriamycin, cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon) a involvednode RT (IN-RT). Při plánovaném časném hodnocení studie bylo zjištěno častější selhání léčby u pacientů bez rádioterapie. Toto rameno bylo uzavřeno a všichni pacienti s negativní PET po dvou cyklech jsou dále konsolidováni rádioterapií (IN-RT). Léčba počátečních stadií samotnou chemoterapií (vynechání RT) má být omezena j en na klinické studie. Bezpečným standardem léčby počátečních stadií je krátká chemoterapie ABVD následovaná involved field rádioterapií (IF-RT). Otázkou zůstává, zda je možno (s podmínkou zachování výborných výsledků) tuto léčbu j eště dále redukovat, a tak snížit riziko nežádoucích účinků (plieni toxicity chemoterapie a sekundárních malignit souvisejících s rádioterapií). Na tyto otázky by měly odpovědět současně probíhající klinické studie.
Intermediální stadia (early unfavorable) Hodgkinova lymfomu
Standardem terapie intermediámích stadií (stadia I a II s rizikovými faktory) je kombinovaná léčba čtyřmi cykly chemoterapie následovaná rádioterapií involved-field (IF-RT). Optimální chemoterapie ale nebyla dosud definovaná.
V EORTC studii HD8U byli pacienti randomizováni do tří skupin: léčba 6 nebo 4 cykly MOPP/ABV + IF-RT a 4 cykly MOPP/ABV + STNI.(3) Hodnocení neprokázalo mezi jednotlivými rameny signifikantní rozdíl mezi pětiletým EFS a desetiletým OS. Z této studie vyplynulo, že čtyři cykly chemoterapie následované rádioterapií IF-RT jsou dostatečnou léčbou pro intermediární stadia HL.
Obě velké evropské studijní skupiny HL (CHSC i EORTC), motivovány snahou o zlepšení kontroly tumoru, zařadily v další generaci studií agresivnější chemoterapii bazálni BEACOPP. Do randomizované studie CHSC HD11 bylo zařazeno 1395 pacientů, kteří byli léčeni čtyřmi cykly ABVD nebo čtyřmi cykly bazálního BEACOPP, následovanými IF-RT 20 nebo 30 Cy.(6) FFTF bazálního BEACOPP s IF-RT 20 Cy mělo lepší hodnoty než ABVD. Signifikantní rozdíl FFTF nebyl zjištěn u pacientů léčených čtyřmi cykly BEACOPP nebo ABVD ozařovaných 30 Cy IF-RT. Celkové přežití (OS - overall survival) se neliší u všech čtyř ramen studie. Toxičtější chemoterapie bazálni BEACOPP (ve srovnání s ABVD) nebyla přijata jako nová standardní chemoterapie intermediámích stadií HL.
Předběžné výsledky EORTC studie H9U byly podobné.(7) V této studii byli pacienti randomizováni mezi čtyři nebo šest cyklů ABVD a čtyři cykly bazálního BEACOPP. Všichni pacienti dále absolvovali IF-RT 30 Cy. Hodnoty EFS (event-free survival) byly podobné u všech tří ramen studie, vyšší toxicita byla pozorovaná u chemoterapie bazálni BEACOPP.
Další CHSC studie HD14 v experimentálním rameni použila chemoterapii s intenzifikací dávky a času - eskalovaný BEACOPP, známý z léčby pokročilých stadií.(8) Toto schéma má vyšší hematologickou toxicitu s nutností podávání C-CSF (granulocyte-colony stimulating factor).(9) Pacienti zařazení do studie byli léčeni ve standardním rameni čtyřmi cykly ABVD, v experimentálním rameni dvěma cykly eskalovaného BEACOPP + dvěma cykly ABVD („2 + 2“) a následně 30 Cy IF-RT. Konečné hodnocení s mediánem sledování 43 měsíců zjistilo lepší kontrolu tumoru s odhadem pětiletého FFTF 98 % pro schéma „2 + 2“ ve srovnání s 87,7 % standardního ramene. OS obou ramen bylo zatím bez signifikantního rozdílu. U experimentálního ramene „2 + 2“ je třeba zhodnotit dlouhodobé následky. Zatím je prokázána větší gonadální toxicita, výraznější u mužů než u žen, u kterých byla provedena farmakologická ochrana gonád analogy gonadoliberinů.
Podobně jako u počátečních stadií, současné studie u intermediámích stadií HL (CHSC HD17, EORTC/CELA HD10U) si kladou za cíl přizpůsobení intenzity léčby podle výsledku časně provedené PET. Ve studii HD17 jsou všichni pacienti léčeni chemoterapií „2 + 2“, po které je provedena PET. Ve standardním rameni všichni pacienti (bez ohledu na výsledek PET) pokračují IF-RT 30 Cy. V experimentálním rameni u pacientů s kompletní metabolickou odpovědí (PET negativní) je rádioterapie vynechaná a dále jsou jen sledováni. U pacientů s PET pozitivitou v experimentálním rameni následuje IN-RT 30 Cy. Studie testuje, zda je možné vynechat rádioterapii u pacientů s negativní PET po chemoterapii obsahující intenzívní chemoterapii - eskalovaný BEACOPP.
Ve standardním rameni EORTC/CELA ve studii H10U jsou pacienti léčeni čtyřmi cykly ABVD, následovanými IN-RT bez ohledu na výsledek časně indikovaného PET 2 (po dvou cyklech chemoterapie). V experimentálním rameni byli pacienti s negativní PET 2 zpočátku léčeni celkem šesti cykly ABVD, konsolidace rádioterapií nebyla provedena. Pacienti s PET 2 pozitivitou byli dále léčeni dvěma cykly eskalovaného BEACOPP + IN-RT. Průběžné hodnocení zjistilo vyšší výskyt events (událostí) u pacientů PET 2 negativních, kteří neabsolvovali rádioterapii. Proto bylo toto rameno studie uzavřeno a u všech pacientů s negativní PET 2 následuje rádioterapie.
National Cancer Institute of Canada (NCIC) a Eastern Cooperative Oncology Croup (ECOC) ve studii s mediánem sledování 11,3 roku prokázali, že je možné pacienty bez „bulky“ postižení léčit jen chemoterapií.(10) 276 pacientů s early unfavorable HL (intermediárními stadii) bylo randomizováno do skupiny léčené pouze chemoterapií, čtyřmi až šesti cykly ABVD, a do skupiny léčené dvěma cykly ABVD následovanými STNI. Hodnota období do progrese onemocnění byla samozřejmě lepší u kombinované terapie. Na rozdíl od tohoto výsledku bylo OS lepší ve skupině léčené samotnou chemoterapií. Důvodem je zvýšený počet úmrtí pacientů zářených STNI. Je nutno si uvědomit, že technika RT v této studii byla ze současného pohledu zastaralá (již se nepoužívá) . Na pět úmrtí v rameni s kombinovanou léčbou neměla evidentně rádioterapie žádný význam: utonutí, sebevraždy a Alzheimerova choroba. Ve skupině léčené jen chemoterapií se úmrtí z podobného důvodu nevyskytla.
Chemoterapie samotná (bez následné RT) může být strategií léčby u pacientů s „non-bulky“ HL. Kombinovaná chemoradioterapie zůstává standardem léčby intermediárních stadií Hodgkinova lymfomu. Minimálně do doby, než budou k dispozici data z probíhajících velkých randomizovaných studií ověřujících léčbu jen samotnou chemoterapií.
Léčba pokročilých stadií
Obvyklá léčba pokročilých stadií se skládá z 6-8 cyklů chemoterapie, následované RT. Nejčastěji se používá chemoterapie ABVD a eskalovaný BEACOPP. Více než 10 let se diskutuje otom, který z těchto protokolů j e vhodnější. Obr. 4a5ukazují pokroky v léčbě.
Randomizovaná studie CALB (Cancer and Leukemia Group B) prokázala, že chemoterapie ABVD je stejně účinná a méně toxická než MOPP a MOPP/ABVD. Pětileté FFS (failure-free survival) bylo 61 %, 50 % a 65 % a pětileté OS 73 %, 66 % a 75 %.( Další dvě hodnocení v dalších letech výsledky potvrdily.(Ľ>u) Chemoterapie MOPP měla podstatně vyšší riziko nežádoucích pozdních následků (nej častěj i sekundárních leukémií). Odbornou veřejností byla proto jako standard léčby pokročilých stadií přijata chemoterapie ABVD (6-8 cyklů).
Cílem CHSC bylo zlepšit výsledky léčby pokročilého HL. Počátkem 90. let minulého století byla vyvinuta chemoterapie s intenzifikací dávky (eskalovaný BEACOPP). V randomizované studii CHSC HD9 bylo toto nové schéma s intenzifikací dávky a času srovnáváno s terapií v té době standardní COPP (cyklofosfamid, vinkristin, prokarbazin, prednizon) a ABVD (COPP/ABVD) a schématem jen s intenzifikací času (bazálni BEACOPP).(14) Konečné hodnocení prokázalo signifikantně lepší pětileté FFTF a OS při chemoterapii eskalovaným BEACOPP ve srovnání s COPP/ ABVD a bazálním BEACOPP (87 % vs. 69 % vs. 76 % a 91 % vs. 83 vs. 88 %). Tyto výsledky byly ještě signifikantněji potvrzeny při aktualizovaném desetiletém hodnocení .íl5) Osm cyklů eskalovaného BEACOPP a RT cílenou jen na reziduum tumoru větší než 1,5 cm považovala GHSG za standardní léčbu pokročilých stadií HL.
Cílem další GHSG studie HD15 bylo snížení toxicity léčby, při zachování j ej í účinnosti.<1S) Tato studie randomizovala pacienty do tří ramen: osm a šest cyklů eskalovaného BEACOPP, osm cyklů časově intenzifikovaného bazálního BEACOPP (BEACOPP 14). Po ukončené chemoterapii následovala lokalizovaná RT j en PET pozitivního reziduálního tumoru většího než 2,5 cm. Pětileté FFTF 8 vs. 6 cyklů eskalovaného BEACOPP vs. 8 cyklů BEACOPP 14 bylo 84,4 %; 89,3 % a 85,4 %. OS bylo 91,9 %; 95,3 % a 94,5 %. Šest cyklů intenzifikované chemoterapie BEACOPP eskalovaný mělo méně úmrtí na akutní i dlouhodobou toxicitu léčby (sekundární neoplazie). Negativní prediktivní hodnota PET 12 měsíců po ukončené terapii byla velmi dobrá (94,1 %). Tato strategie se stala novým standardem CHSC pro léčbu pokročilého HL (6krát BEACOPP eskalovaný + rádioterapie 30 Cy jen PET pozitivního reziduálního tumoru většího než 2,5 cm). V celé studii HD15 bylo zářeno jen 11 % pacientů.
Cílem současných studií zaměřených na terapii pokročilých stadií HL je přizpůsobení intenzity léčby podle kvality odpovědi na terapii. Ta je objektivizovaná časně indikovanou PET (interim PET). Evropská onkologická centra testují dvě různé strategie. Některé skupiny jako CÍTIL (Cruppo Italiano Terapie Innovative nei Linfomie) zahajují léčbu chemoterapií ABVD. V případě nedostatečné metabolické odpovědi (PET pozitivní) léčbu intenzifikuj í. Další skupiny, jako GHSG, zahajují terapii intenzívní chemoterapií BEACOPP eskalovaný a u pacientů s negativní PET 2 (po 2. cyklu) léčbu redukují.
Ve studii CÍTIL HD0607 zahajují všichni pacienti léčbu dvěma cykly ABVD, po kterých následuje časná PET (PET 2). Pacienti s negativní PET 2 pokračují dále ABVD, pacienti s PET 2 pozitivním reziduálním tumorem dostávají eskalovaný BEACOPP. Po dalších čtyřech cyklech ABVD nebo eskalovaným BEACOPP je provedena znovu PET (PET6). Podle výsledků jsou pacienti dále jen sledováni nebo směřováni k alogenní transplantaci periferních kmenových buněk (aloSCT). V rámci studie CHSC HD18 jsou pacienti léčeni dvěma cykly eskalovaného BEACOPP, po kterém následuje PET 2 a randomizace. Ve standardním rameni je podáno celkem 6 cyklů eskalovaného BEACOPP bez ohledu na výsledek PET. V experimentálním rameni s kompletní metabolickou odpovědí (PET negativní) pacienti dostanou celkem jen čtyři cykly eskalovaného BEACOPP. Pacienti s PET 2 pozitivním reziduem jsou léčeni celkem 6 cykly eskalovaného BEACOPP doplněného o rituximab (anti-CD20 monoklonální protilátku). Rameno s rituximabem bylo po dosažení plánovaného počtu pacientů podle plánu již uzavřeno.
Současnými strategiemi je obtížné dosáhnout dalšího zlepšení výsledků léčby. Budoucí studie se pravděpodobně zaměří na více personalizované přístupy s cílem minimalizovat léčbu kdekoliv je to možné. Mimo sledování metabolické odpovědi tumoru pomocí PET budou pravděpodobně v popředí zájmu biomarkery jako TARC (thymus and activation-regulated chemokine), počet CD68 pozitivních makrofágů v nádorové tkáni a další, dosud neznámé markery, které by mohly být zahrnuty do skóre předpovídajícího riziko jednotlivého pacienta.*17' 18> 19>20) Nadějné jsou současné studie kombinující chemoterapii ABVD a nebo BEACOPP s ADC (antibody-drug conjugate) brentuximab vedotin (SGN-35, anti CD30).
Ve světle těchto posledních poznatků je stále diskutována kontroverzní otázka, jestli standardem léčby pokročilého HL v první linii by měla být chemoterapie ABVD nebo eskalovaný BEACOPP.
Léčba relapsu
Standardní léčbou relapsu HL je u většiny pacientů vysokodávkovaná terapie (HDT) následovaná autologní transplantací periferních kmenových buněk (ASCT). Tato strategie má lepší výsledky ve srovnání s konvenční terapií. Q1-22) Na studie tohoto typu navazovala společná studie CHSC, EORTC, EBMT (European Bone Marrow Transplant) a CELCAB (Spanish Crup per I'Estudi dels Linfomes de Catalunya i Balears) - HD-R2.(23) Všichni pacienti byli na počátku léčeni dvěma cykly záchranné terapie DHAP (dexametazon, vysoká dávka ara-C a cisplatina). Chemosenzitivní pacienti byli dále randomizováni do dvou ramen: v prvním rameni byli pacienti léčeni HDT (vysokodávkovanou chemoterapií) BEAM, následovanou autologní transplantací periferních kmenových buněk (ASCT). V druhém rameni pacienti pokračovali tzv. sekvenčním vysokodávkovaným programem, kdy před HDT BEAM a ASCT byli pacienti léčeni sekvenčními vysokými dávkami cyklofosfamidu, metotrexátu s vinkristinem a etoposidu. Při hodnocení studie s mediánem sledování 42 měsíců nebyl prokázán signifikantní rozdíl v FFTF a OS mezi oběma rameny. Vysokodávkovaná sekvenční terapie měla výrazně vyšší toxicitu. Standardem léčby relapsu je méně toxická terapie, která se skládá ze dvou cyklů DHAP nebo jiných záchranných režimů, jako jsou ICEV (ifosfamid, gemcitabin, etoposid, vinblastin) a ICE (ifosfamid, karboplatina, etoposid), následovaných HDT BEAM a ASCT.'24'25) Současný výzkum terapie relapsu HL se zaměřuje na kombinaci záchranných režimů s novými preparáty (protilátky, malé molekuly) a testuje význam časného PET při identifikaci rizikových skupin pacientů a zkoumá, zda u vysoce rizikových pacientů by mohly být zlepšeny výsledky léčby udržovací terapií (např. protilátkami).
Léčba ve starším věku (elderly)
Prognóza léčby HL starších pacientů (60 a více let) je mnohem horší než u mladých lidí.(26) Terapie je mnohdy obtížná vzhledem k výskytu četných komorbidit pacientů. Často není možno použít agresivní terapii, která sebou nese riziko závažných toxických komplikací. V léčbě těchto pacientů je snaha najít stejně účinnou, ale méně agresivní léčbu než ABVD.(27) Tímto směrem byla zaměřena GHSC studie PVAC (prednizon, vinblastin, adriamycin, gemcitabin) pro intermediální a pokročilá stadia u pacientů ve věku 60-75 let.<28) Při akceptovatelné toxicitě byla odpověď na léčbu srovnatelná s ABVD. Při mediánu sledování pacientů 37 měsíců byly tříletý PFS a OS 58 % a 66 SNLC (Scotland a Newcastle Lymphoma Croup) publikovala nedávno výsledky studie léčby starších pacientů kombinovanou chemoterapií VEPEMB (vinblastin, cyklofosfamid, prednizon, prokarbazin, etoposid, mitoxantron, bleomycin). Léčeno bylo 103 pacientů všech rizikových skupin (early a advanced HL, tedy časných + intermediárních a pokročilých stadií). Tříletý PFS byl 74 % (early) a 58 % (advanced), tříleté OS bylo 80,7 % a 66,2 %.( V případě relapsu HL u starších pacientů je další léčba většinou jen paliativní, málokterý pacient je schopen podstoupit HDT a ASCT. Relativně účinná paliativní léčba v těchto případech je monoterapie gemcitabinem. Nadějí pro tyto pacienty může být vývoj nových, cílených léků.(30)
Léčba NLPHL (nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů)
NLPHL tvoří asi jen 5 % celkového počtu pacientů s HL. Ve srovnání s klasickým HL (cHL) má nodulární Hodgkinův lymfom s predominancí lymfocytů odlišný imunofenotyp (pozitivní CD20) a zároveň odlišný klinický průběh, podobný indolentním nízce maligním B-non-Hodgkinovým lymfomům.'31-32) U počátečních stadií je v terapii doporučovaná samotná rádioterapie.'33' 34) Tato strategie má vynikající výsledky (100 % remisí a dlouhodobý OS ve více než 95 %).<35) GHSC testovala u pacientů se stadiem IA léčbu monoklonální protilátkou anti CD20 (rituximab), podanou v dávce 375 mg/m2 celkem 4krát v intervalu jednoho týdne. Cílem bylo snížit riziko pozdních následků rádioterapie (solidních tumorů).(36) Všech 28 pacientů na léčbu odpovědělo. Hodnocení s mediánem sledování 43 měsíců prokázalo vysoký počet relapsů (25 % pacientů), což byly výsledky výrazně horší než u RT. Intermediární (early unfavorable) a pokročilá stadia NLPHL j sou obvykle léčena podobně jako cHL. Léčba relapsů NLPHL pomocí HDT a ASCT se zdá být méně účinná než u cHL, byl zjištěn větší počet recidiv.(37) Alternativou léčby u recidív NLPHL je protilátka anti CD20 (rituximab) . Studie s malým počtem pacientů s relapsem NLPHL (n = 15) vykázala 94 % odpovědí a četné dlouhodobé remise.(38) Vzhledem k nízké toxicitě rituximabu může být tato strategie léčbou volby u relabujícího spíše lokalizovaného NLPHL.
Současné studie testují u recidivujících NLPHL druhou generaci anti-CD20 protilátek (plně humanizovaný ofatumumab).
Nové léky
Úspěchy v první linii léčby jsou obrovské. Více než 50 % pacientů, u kterých j e diagnostikován první relaps, lze úspěšně léčit HDT + ASCT. Prognóza pacientů s progresí/relapsem HL po ASCT je ale špatná, většina z nich umírá do tří let.<39> Ve snaze zlepšit prognózu této skupiny pacientů bylo v posledních letech testováno několik nových léků, specificky cílených na nádorové buňky, včetně protilátek, malých molekul a ADC (antibody-drug conjugate). V současné době je nejvýznamnější z nich ADC brentuximab vedotin (Obr. 7), který se skládá ze syntetického cytostaticky působícího MMAE (monometyl-auristatin E) navázaného pomocí syntetického můstku (štěpitelného nitrobuněčnými proteázami) na anti CD30 protilátku. Povzbuzující výsledky při selhání léčby HDT a ASCT (ORR - overal response rate - u 75 % pacientů, kompletní remise bylo dosaženo u 34 % pacientů) vedly v roce 2011 k registraci brentuximab vedotinu v USA a v roce 2012 v Evropské unii. V současné době probíhaj í studie, kdy j e brentuximab vedotin zařazen do léčby pacientů s relapsem HL před ASCT. Významné jsou aktuálně probíhající studie první linie léčby pokročilých stadií, kdy je brentuximab vedotin aplikován spolu s chemoterapií ABVD (pozn. bleomycin byl vzhledem k plieni toxicitě vynechán), tedy studie A-AVD. Pozn. A = Adcetris (firemní název registrovaného brentuximab vedotinu). Budoucnost ukáže, zda bude možné touto kombinací snížit intenzitu chemoterapie, a tím i akutní a pozdní toxicitu léčby. (4°. »* ^ 43> * 45> V léčbě HL byly testovány i další nové léky: imunomodulancia, jako například lenalidomid, mTOR inhibitor everolimus a HDAC inhibitor panobiostat.(46> 47' 48> 49) Některé tyto preparáty jsou méně účinné, více toxické nebo obojí ve srovnání s brentuximab vedotinem. Není vyloučené, že i oni budou mít své místo v léčbě HL buď samostatně, nebo v kombinaci s konvenční chemoterapií.
Tab. 1 Definice rizikových skupin Hodgkinova lymfomu podle EORTC/GELA a GHSG
Terapeutická skupina .
early favorable CS l-ll bez rizikových faktorů CS l-ll bez rizikových faktorů
časná stadia supradiafragmatické postižení
early unfavorable CS l-ll s 2 1 rizikovým faktorem CSI, CSU s 21 rizikovým faktorem
intermediární stádia supradiafragmatické postižení CSIIB s rizikovými faktory C/D, ale ne A/B
pokročilá stadia CSIII-IV CS IIB s rizikovými faktory A/B, CS lll/IV
rizikové faktory A. velký mediastinals tumor A. velký mediastinální tumor
B. věk a 50 let B. extranodální postižení
C. zvýšená sedimentace ery C. zvýšení sedimentace ery
D. a 4 oblasti uzlin
O autorovi| MUDr. Jana Marková, Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Královské Vinohrady, Interní hematologická klinika Děkuji kolegům z German Hodgkin Study Group za poskytnutí materiálů a pomoc při přípravě tohoto přehledu. Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou. Literatura 7. EICHENAUER, DA., ENGERT, A., DREYLING, M. Hodgkin's lymphoma: ESMO clinical practice guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol, 2011, 22(Suppl 6), VÍ55-58. 2. ENGERT, A., FRANKLIN, J., EICH, HT., et al. Two cycles of doxorubicin, bleomycin, vinblastine, and dacarbazine plus extended-field radiotherapy is superior to radiotherapy alone in early fa vorable Hodgkin 's lymphoma: final results of the HD7 trial. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 3495-3502. 3. FERME, C, EGHBALI, H., MEERWALDT, JH., et al. Chemotherapy plus involvedradiation in early-stage Hodgkin's disease. N Engl J Med, 2007, 357, p. 1916-1927. 4. ENGERT, A., PLUTSCHOW, A., EICH, HT., LOHRI, A, et al. Reduced treatment intensity in patients with early-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 2010,363, p. 640-652. 5. BORCHMANN, P., DIEHL, V., GOERGEN, H., et al. Dacarbazine is an essential component of ABVD in the treatment of early favourable Hodgkin lymphoma: results of the second interim analysis of the GHSG HD13 trial. Haematologica, 95(Suppl. 2), A1146. 6. EICH, HT., DIEHL, V., GORGEN, H., et al. Intensified chemotherapy and doseinvolved-field radiotherapy in patients with early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German Hodgkin Study Group HDI1 trial. J Clin 2010, 28, p. 4199-4206. 7. NOORDUK, EM., THOMAS, J, FERME, C, et al. First results of the EORTC-GEĽA H9 randomized trials: the H9-F trial (comparing 3 radiation dose levels) and H9trial (comparing 3 chemotherapy schemes) in patients with favorable or unfavorable early stage Hodgkin's lymphoma (HL). ASCO Meeting Abstracts, 2005, 23 (16 Suppl.), p. 6505. 8. Von TRESCKOW, B., PLUTSCHOW, A., FUCHS, M., et al. Dose-intensification early unfavorable Hodgkin's lymphoma: final analysis of the German hodgkin group HD14 trial. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 907-913. 9. DIEHL, V., FRANKLIN, J., HASENCLEVER, D., et al. BEACOPP. a new doseand accelerated regimen, is at least as effective as COPP/ABVD in patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: interim report from a trial of the German Hodgkin's Lymphoma Study Group. J Clin Oncol, 1998,16, p. 3810-3821. 10. MEYER, RM., GOSPODAROWICZ, MK., CONNORS, JM., et A ABVD alone radiation-based therapy in limited-stage Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 2012, 366, p. 399-408. 11. CANELLOS, GP., ANDERSON, JR., PROPERT, KJ., NISSEN, N., et al. Chemotherapy of advanced Hodgkin's disease with MOPP, ABVD, or MOPP alternating with N Engl J Med, 1992, 327, p. 1478-1484. 12. CANELLOS, GP, NIEDZWIECKI, D. Long-term follow-up of Hodgkin's disease trial. N Engl J Med, 2002, 346, p. 1417-1418. 13. CANELLOS, GP., NIEDZWIECKI, D, JOHNSON, JL. Long-term follow-up of survival in Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 2009, 61, p. 2390-2391. 14. DIEHL, V, FRANKLIN, J., PFREUNDSCHUH, M, et al. Standard and increased-dose BEACOPP chemotherapy compared with COPP-ABVD for advanced disease. N Engl J Med, 2003, 348, p. 2386-2395. 15. ENGERT, A, DIEHL, V, FRANKLIN, J., et al. Escalated-dose BEACOPP in treatment of patients with advanced-stage Hodgkin's lymphoma: 10 years of followup of the GHSG HD9 study. J Clin Oncol, 2009,27, p. 4548-4554. 16. ENGERT, A., HAVERKAMP, H, KOBE, C, et al. Reduced-intensity chemotherapy and PET-guided radiotherapy in patients with advanced stage Hodgkin's lymphoma (HD15 trial): a randomised, open-label, phase 3 non-inferiority trial. Lancet, 379, p. 1791-1799. 17. WEIHRAUCH, MR., MANZKE, O, BEYER, M, et al. Elevated serum levels of thymus and activation-related chemokine (TARC) in primary Hodgkin's disease: potential for a prognostic factor. Cancer Res, 2005, 65, p. 5516-5519. 78. PLATTEL, WJ, van den BERG, A, VISSER, L, et al. Plasma thymus and activationregulated chemokine as an early response marker in classical Hodgkin's lymphoma. Haematologica, 2012, 97, p. 410-415. 19. STEIDL, C, LEE, T., SHAH, SP, et al. Tumor-associated macrophages and in classic Hodgkin's lymphoma. N Engl J Med, 2010, 362, p. 875-885. 20. TAN, KL, SCOTT, DW., HONG, F., NL, et al. Tumor-associated macrophages predict inferior outcomes In classical Hodgkin lymphoma: a correlative study from the E2496 Intergroup trial. Blood, 2012, Sep 4. 21. LINCH, DC, WINFIELD, D, GOLDSTONE, AH, et al. Dose intensification with autologous bone-marrow transplantation in relapsed and resistant Hodgkin's results of a BNLI randomised trial. Lancet, 1993, 341, p. 1051-1054. 22. SCHMITZ, N, PFISTNER, B, SEXTRO, M, et al. Aggressive conventional chemotherapy compared with high-dose chemotherapy with autologous haemopoietic stem-cell transplantation for relapsed chemosensitive Hodgkin's disease: a trial. Lancet, 2002, 359, p. 2065-2071. 23. JOSTING, A, MULLER, H, BORCHMANN, P, et al. Dose intensity of chemotherapy in patients with relapsed Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2010,28, p. 5074-5080. 24. SANTORO, A, MAGAGNOLI, M, SPINA, M, et al. Ifosfamide, gemcitabine, and vinorelbine: anew induction regimen for refractory and relapsed Hodgkin's lymphoma. Haematologica, 2007, 92, p. 35-41. 25. MOSKOWITZ, CH, NIMER, SD, ZELENETZ, AD, et al. A 2-step comprehensive high-dose chemoradiotherapy second-line program for relapsed and refractory Hodgkin disease: analysis by intent to treat and development of a prognostic model. Blood, 2001,97, p. 616-623. 26. ENGERT, A, BALLOVA, V, HAVERKAMP, H, et al. Hodgkin's lymphoma in elderly patients: a comprehensive retrospective analysis from the German Hodgkin's Study Group. J Clin Oncol, 2005, 23, p. 5052-5060. 27. BOLL, B, GORGEN, H, FUCHS, M, ET AL. Feasibility and efficacy of ABVD in elderly Hodgkin lymphoma patients: analysis of two randomized prospective multicenter trials of the German Hodgkin Study Group (HD10 and HDV). ASH annual meeting abstracts, 2010,116, 21, p. 418. 28. BOLL, B, BREDENFELD, H, GORGEN, H, et al. Phase 2 study ofPVAG (prednisone, vinblastine, doxorubicin, gemcitabine) in elderly patients with early unfavorable or advanced stage Hodgkin lymphoma. Blood, 2011,118, p. 6292-6298. 29. PROCTOR, SJ, WILKINSON, J, JONES, G, et al. Evaluation of treatment outcome in 175 patients with Hodgkin lymphoma aged 60 years or over: the SHIELD study. Blood, 2012,119, p. 6005-6015. 30. SANTORO, A, BREDENFELD, H, DEVIZZI, L, et al. Gemcitabine in the treatment of refractory Hodgkin's disease: results of a multicenter phase II study. J Clin Oncol, 2000,18, p. 2615-2619. 31. NOGOVA, L, RUDIGER, T, ENGERT, A. Biology, clinical course and management of nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2006, 2006, p. 266-272. 32. NOGOVA, L, REINEKE, T, BRILLANT, C, et al. Lymphocyte-predominant and classical Hodgkin's lymphoma: a comprehensive analysis from the German Hodgkin Study Group. J Clin Oncol, 2008, 26, p. 434-439. 33. NOGOVA, L, REINEKE, T, EICH, HT, et al. Extended field radiotherapy, combined modality treatment or involved field radiotherapy for patients with stage IA lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: a retrospective analysis from the German Hodgkin Study Group (GHSG). Ann Oncol, 2005,16, p. 1683-1687. 34. HOPPE, RT, ADVANI, RH, AI, WZ, et al. Hodgkin lymphoma, version 2.2012 featured updates to the NCCN guidelines. J Natl Compr Cane Netw, 2012, 10, p. 589-597. 35. CHEN, RC, CHIN, MS, NG, AK, et al. Early-stage, lymphocyte-predominant Hodgkin's lymphoma: patient outcomes from a large, single-institution series with long follow-up. J Clin Oncol, 2010, 28, p. 136-141. 56. EICHENAUER, DA, FUCHS, M, PLUETSCHOW, A, et al. Phase 2 study of rituximab in newly diagnosed stage IA nodular lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: a report from the German Hodgkin Study Group. Blood, 2011, 118, p. 4363-4365. 37. JACKSON, C, SIROHI, B, CUNNINGHAM, D, et al. Lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma - clinical features and treatment outcomes from a 30-year experience. Ann Oncol, 2010,21, p. 2061-2068. 38. SCHULZ, H, REHWALD, U, MORSCHHAUSER, F, et al. Rituximab in relapsed lymphocyte-predominant Hodgkin lymphoma: long-term results of a phase 2 trial by the German Hodgkin Lymphoma Study Group (GHSG). Blood, 2008, 111, p. 109-111. 39. HORNING, S, FANALE, M, De VOS, S, et al. Defining a population of Hodgkin lymphoma patients for novel therapeutics: an international effort. Ann Oncol, 2008, 19(Suppl 4), abstract 118. 40. YOUNES, A, BARTLETT, NL, LEONARD, JP, et al. Brentuximab vedotin (SGN-35) for relapsed CD30-positive lymphomas. N Engl J Med, 2010, 363, p. 812-1821. 41. YOUNES, A, GOPAL, AK, SMITH, SE, et al. Results of a pivotal phase II study of brentuximab vedotin for patients with relapsed or refractory Hodgkin's lymphoma. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 2183-2189. 42. ROTHE, A, SASSE, S, GOERGEN, H, et al. Brentuximab vedotin for relapsed or refractory CD30+ hematologic malignancies: the German Hodgkin Study Group experience. Blood, 2012,120, p. 1470-1472. 43. CHEN, R, PALMER, JM, THOMAS, SH, et al. Brentuximab vedotin enables successful reduced-intensity allogeneic hematopoietic cell transplantation in patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma. Blood, 2012,119, p. 6379-6381. 44. GOPAL, AK, RAMCHANDREN, R, O'CONNOR, OA, et al. Safety and efficacy of brentuximab vedotin for Hodgkin lymphoma recurring after allogeneic stem cell transplantation. Blood, 2012,120, p. 560-568. 45. FORERO-TORRES, A, FANALE, M, ADVANI, R, et al. Brentuximab vedotin in transplant-naive patients with relapsed or refractory Hodgkin lymphoma: analysis of two phase I studies. Oncologistm, 2012,17, p. 1073-1780. 46. BOLL, B, BORCHMANN, P, TOPP, MS, et al. Lenalidomide in patients with refractory or multiple relapsed Hodgkin lymphoma. Br J Haematol, 2010, 148, p. 480-482. 47. FEHNIGER, TA, LARSON, S, TRINKAUS, K, et al. A phase 2 multicenter study of lenalidomide in relapsed or refractory classical Hodgkin lymphoma. Blood, 2011, 118, p. 5119-5125. 48. JOHNSTON, PB, INWARDS, DJ, COLGAN, JP, et al. A phase II trial of the oral mTOR inhibitor everolimus in relapsed Hodgkin lymphoma. Am J Hematol, 2010, 5, p. 320-324. 49. YOUNES, A, SUREDA, A, BEN-YEHUDA, D, et al. Panobinostat in patients with relapsed/refractory Hodgkin's lymphoma after autologous stem-cell transplantation: results of a phase II study. J Clin Oncol, 2012, 30, p, 2197-203. e-mail: jana.markova@fnkv.cz
of t n e Exorband Glands and Spleen“. V roce 1832 popsal anglický patolog Thomas Hodgkin klinický průběh a pai tologicko-anatomické změny u sedmi pacientů s masivním zvětšením sleziny a lymfatických uzlin. Poznal, že se nemi
Obr. 2 Hodgkinův lymfom - nebolestivé zduření krčních uzlin
Obr. 3 Objemy rádioterapie (RT) pacienta se stadiem IA Hodgkinova lymfomu s postižením krční uzliny vlevo A. Typický objem rádioterapie extended-field (RT velkých polí): plášťové pole + paraaortální krajina, slezina a hilus sleziny B. Involved-field (IF) pro tohoto pacienta zahrnuje jen levou polovinu krku: vysoké cervikální, cervikální, supra- a infraklavikulární lymfatické uzliny
Obr. 4 Pokroky v léčbě pokročilého HL od roku 1940 (z archivu profesora Volkera Diehla, GHSG)
Obr. 5 Masivní mediastinální tumor u Hodgkinova lymfomu (> 1/3 maximálního interkostálního průměru hrudníku) Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza: masivní mediastinálni tumor u devatenáctileté dívky (vpravo je tumor vzdálený od hrudní stěny jen 24 mm). Dva roky po léčbě: PET negativní reziduum v mediastinu. Z archívu Radiodiagnostické kliniky FN Královské Vinohrady, Praha
Obr. 6 Masivní mediastinální tumor s metastázami do plic Hodgkinův lymfom, nodulární skleróza u 23letého muže s masivním mediastinálním tumorem a metastázami do plic (před terapií) 6 měsíců po terapii, PET negativní reziduum v mediastinu, metastázy vymizely. Z archívu Radiodiagnostické kliniky FN Královské Vinohrady, Praha
Obr. 7 Mechanismus působení ADC (antibody-drug conjugate) brentuximab vedotin (SGN-35) ADC se váže na CD30 receptor, zanoří se do cílové buňky, lyzosomální proteázy uvolní MMAE (monometyl-auristatin E). MMAE se váže na tubulin a naruší mikrotubulámí síť, buněčný cyklus se zastaví, dochází k apoptóze buňky.