Doc. MUDr. Pavel Martásek, CSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika dětského a dorostového lékařství
Klíčová slova
porfyrie • hemová syntéza • laboratorní diagnostika • terapie
Porfyrie jsou onemocnění způsobená převážně vrozenou, vzácněji získanou poruchou některého ze sedmi enzymů v syntetické dráze hemu. Za normálních podmínek je syntéza hemu nastavena velmi přesně a vylučují se nepatrná množství porfyrinů. Zcela jinak je tomu u porfyrií. Každá porfyrie je charakterizována typickým spektrem akumulovaných a vylučovaných porfyrinů a jejich prekursorů, kyseliny d-aminolevulové a porfobilinogenu(1–3).
První popis porfyrie, a to její akutní formy, pochází s největší pravděpodobností od Hippokrata(4), který kolem roku 460 před Kr. popisuje premenstruální krizi ženy z Thasu v Řecku. Termín porfyrie či hematoporfyrie byl poprvé uveden Güntherem(5). Nejpřirozenější by dnes bylo označovat jednotlivé typy porfyrií podle postiženého enzymu. Jednotlivé porfyrie jsou dosud v literatuře označovány řadou jmen, a tato názvoslovná různorodost přináší řadu problémů lékařům i laikům. Např. defekt enzymu protoporfyrinogenoxidázy je příčinou onemocnění označovaného jako porfyria variegata, smíšená porfyrie, jihoafrická porfyrie, hereditární protokoproporfyrie(6).
Obr. 1 shrnuje současný pohled na porfyrie v návaznosti na syntetickou dráhu hemu a přiřazuje defekt jednotlivých enzymů k porfyriím defektem způsobeným. Ukazuje rovněž chromosomální lokalizaci genů, kódujících jednotlivé enzymy hemové syntézy. Tyto geny byly v uplynulých 15 letech klonovány, byla popsána jejich organizace a mutace, odpovědné za jednotlivé typy porfyrií. Všechny porfyrie jsou na molekulární úrovni nesmírně heterogenní. Klonování cDNA a genů, kódujících všechny enzymy hemové syntézy, mělo dopad pro pochopení molekulární patologie jednotlivých porfyrií, jejich včasnou diagnostiku a účinnější prevenci život ohrožujících akutních atak(1–3, 6–8).
Dělení porfyrií
Porfyrie tradičně klasifikujeme na základě několika kritérií. Podle tkáně, v níž probíhá akumulace porfyrinů a prekursorů, dělíme porfyrie na erytropoetické a jaterní. Velmi praktické je dělení na porfyrie chronické (neindukovatelné) a porfyrie akutní (indukovatelné, s možností vzniku akutní ataky). Chronické porfyrie jsou typické fotodermatózy a nikdy u nich nelze navodit akutní porfyrickou ataku. Nejčastější je porphyria cutanea tarda, pozdní kožní porfyrie, symptomatická jaterní porfyrie. Dalšími chronickými porfyriemi jsou erytropoetická protoporfyrie a kongenitální erytropoetická porfyrie. Jejich laboratorní diagnóza je poměrně snadná a využíváme při ní typické fotometrické a fluorometrické vlastnosti porfyrinů v moči, plazmě, erytrocytech a stolici(1–3, 7, 8).
Chronické porfyrie
Porphyria cutanea tarda (PCT) je nejčastěji se vyskytující porfyrie v ČR s odhadovaným výskytem 1 na 5000 obyvatel. Je způsobena sníženou aktivitou enzymu URO-D (Obr. 1). Jsou známy dvě formy onemocnění, které se od sebe neliší klinickými projevy ani léčbou. Sporadická forma PCT (PCT typu I) zahrnuje přibližně 80 % všech případů onemocnění a je způsobena defektem URO- -D, který je omezen pouze na jaterní tkáň. Je výrazně častější u mužů. Zbývajících 20 % reprezentuje PCT druhého typu s autosomálně dominantním typem dědičnosti, způsobená snížením URO-D ve všech tkáních(1, 8). Snížení URO-D vede k akumulaci uroporfyrinogenu v játrech, k jeho intravitální oxidaci a hromadění v játrech (Obr. 2), poškození jaterního parenchymu, zvýšenému obsahu porfyrinů v plazmě, výrazně zvýšenému vylučování především uroporfyrinu močí(1–3, 8). Neléčená PCT vede častěji ke vzniku karcinomu jater(9).
Pro PCT jsou charakteristické kožní projevy – výrazná zranitelnost kůže (někdy stačí pouhé zasunutí rukou do kapes ke stržení kůže), spontánní tvorba puchýřů a hyperpigmentace především světlu vystavených částí kůže (Obr. 3). Kožní eroze se často sekundárně infikují a špatně hojí. Klinická manifestace PCT je často iniciována současným jaterním postižením (nadměrná konzumace alkoholu, hepatitida C, estrogeny), častější je diabetes(1, 8). Výskyt hepatitidy C u nemocných s PCT je v ČR 22 %(10), v Německu 8 %, ve Španělsku a Itálii mezi 70–80 %(8). Úloha železa v patogenezi PCT není zcela vyjasněna(11). U nemocných s hemochromatózou je čtyřikrát častější výskyt PCT než v běžné populaci.
Laboratorní diagnostika PCT je založena na průkazu výrazně zvýšeného vylučování především uroporfyrinu močí a jeho vysokém obsahu v plazmě. Diagnóza je možná i ze zaslaného vzorku moče a plazmy(1, 8).
Dlouhodobá klinická remise je způsobena dvěma druhy léčby:
1. Opakované venepunkce (celkově 2,5 až 7 litrů krve), zprvu ve čtrnáctidenních, později v měsíčních intervalech.
2. Alternativním způsobem léčby je podávání malých dávek syntetického antimalarika chlorochinu (125 mg dvakrát týdně), které vede k postupnému vyplavení jaterních porfyrinů(1–3, 8,12). Důraz na uvedené dávkování je potřebný, neboť chlorochin ve vyšších dávkách způsobuje masívním vyplavením porfyrinů poškození jater. V léčbě pokračujeme až do snížení vylučovaného uroporfyrinu pod 100 nmol/l. Je možné oba způsoby léčby kombinovat. Léčba PCT zahrnuje přirozeně rovněž omezení konzumace alkoholu a vysazení estrogenů, pokud byly tyto faktory přítomny. V případě souběžné hepatitidy C postupujeme stejně jako bez PCT(8).
Erytropoetická protoporfyrie (EPP) je porfyrie s projevy bolestivé fotodermatózy, způsobené sníženou aktivitou enzymu ferochelatázy a následně zvýšeným obsahem protoporfyrinu v játrech, kůži, erytrocytech, plazmě a stolici. Pro snížení napětí a bolesti kůže se doporučuje podávání vysokých dávek b-karotenu. Až u 25 % nemocných je přítomna různě těžká jaterní cholestáza. Ve 2 % případů EPP způsobí nahromadění protoporfyrinu v játrech jaterní selhání. V těchto případech je řešením jaterní transplantace(1, 2, 13).
Akutní porfyrie
Všechny akutní (indukovatelné) porfyrie jsou porfyrie jaterní, tedy hlavním místem vychýlené syntézy porfyrinů a jejich prekursorů jsou játra. Jsou děděny autosomálně dominantně a klinicky častěji jsou postiženy ženy. Akutní ataka je společná všem akutním jaterním porfyriím a stejné je rovněž její léčebné ovlivnění. Porfyrický záchvat může být život ohrožující situací s neuroviscerální symptomatologií, která může nemocné přivést na řadu oddělení, chirurgií počínaje a psychiatrií konče. Hlavní klinické symptomy akutní ataky jsou: křečovité až agonizující bolesti břicha, tachykardie, nevolnost, zvracení, úporná zácpa, křeče, agitace, deprese, obrna a jejich vzájemné kombinace(1–3, 7). Pravidelným nálezem je moč tmavě červené barvy (Obr. 4). Akutní jaterní porfyrie jsou čtyři – akutní intermitentní porfyrie (AIP), která nemá nikdy kožní projevy, porphyria variegata (PV), často s kožními projevy, hereditární koproporfyrie (HK) s kožními projevy u pětiny nemocných a porfyrie s defektem ALA dehydratázy (Dossova porfyrie, plumboporfyrie, několik případů na světě, u nás dosud nediagnostikována). U akutních jaterních porfyrií dochází pravděpodobně na základě vrozeného defektu k snížení syntézy hemu v játrech a následnému kompenzačnímu zvýšení aktivity ALA syntázy. Tato aktivace je výrazně zvýšena v případě použití léků (prototypem jsou barbituráty), které jsou biotransformovány systémem cytochromu P450 (hemoprotein). Zvýšení utilizace hemu s následnou aktivací ALA syntázy zvýší akumulaci prekursorů hemu v játrech. Přes veškerý pokrok v porfyrinologii je patofyziologie akutní ataky dosud záhadou a její příčinou může být jak nahromadění prekursorů porfyrinů, tak částečný nedostatek hemu v metabolicky aktivních tkáních(1–3).
Laboratorní diagnóza je založena na průkazu mnohonásobně zvýšeného vylučování kyseliny d-aminolevulové, porfobilinogenu, i samotných porfyrinů močí, pro vysoký obsah porfyrinů červeně v ultrafialovém světle fluoreskující stolice u PV a HK. Příznačný je i nález typického fluorescenčního maxima v plazmě nemocných PV (Obr. 5)(1–3, 6).
Poznání zpětnovazebného mechanismu, kterým hem kontroluje vlastní syntézu(14), vedlo k uvedení nyní nejrozšířenějšího a nej účinnějšího způsobu léčby akutní ataky – aplikaci hemu, stabilizovaného aminokyselinou L-argininem(15) (Normosang, Orphan Europe). Tento je podáván v dávce 3 mg/kg/den po čtyři dny. Záchvat akutní porfyrie vyžaduje vždy hospitalizaci s důsledným metabolickým monitorováním. V případě momentální nedostupnosti Normosangu začínáme léčbu vysokým přísunem glukózy. Prokázali jsme dobrý efekt jednorázového podání hemarginátu u nemocných v subakutní fázi onemocnění(16). Hemoperfúze může vést k odstranění ataku vyvolávajícího léku i celkovému klinickému zlepšení(17). Neobyčejně důležitým aspektem léčby akutních porfyrií je důsledná prevence. Záchvat může být vyvolán řadou léků, snížením energetického přísunu, infekcí, hormonálními vlivy. V současné době připravujeme vlastní internetovou stránku. Do jejího dokončení doporučuji přesný seznam zakázaných a dovolených léků na následujících stránkách:
www.uct.ac.za/depts/liver/porphpts.htm,
www.uq.edu.au/porphyria nebo www.porphyrie.com.fr.
Poděkování: Podpora grantem GA ČR 302/99/0651.
1. KAPPAS, A., SASSA, S., GALBRAITH, AA., et al. The Porphyrias. In SCRIVER, CR., BEAUDET, AL., SLY, WS., VALLE, D. (Eds), The metabolic basis of inherited diseases. New York : McGraw Hill, 1995, p. 2103–2159.
2. JAMES, MFM., HIFT, RJ. Porphyrias. Br J Anaest, 2000, 85, p. 143–145.
3. THADANI, H., DEACON, A., PETERS, T. Diagnosis and management of porphyria. Br Med J, 2000, 320, p.1647–1651.
4. RIMINGTON, C. Was Hippocrates the first to describe a case of acute porphyria. Int J Biochem, 1993, 25, p. 1351–1352.
5. GŰNTHER, H. Die Hämatoporphyrie. Dtch Arch Klin Med, 1911, 105, S. 89–146.
6. McDONAGH, AF., BISSELL, MD. Porphyria and porphyrinology – the past fifteen years. Sem Liv Dis, 1998, 18, p. 3–15.
7. MARTÁSEK, P. Hereditary coproporphyria. Sem Liv Dis, 1998, 18, p. 25–32.
8. ELDER, GH. Porphyria cutanea tarda. Sem Liv Dis, 1998, 18, p. 67–75.
9. KORDAČ, V. Frequency of occurrence of hepatocellular carcinoma in long-term follow up. Neoplasma, 1972, 19, p. 135–139.
10. MALINA, L., ARENBERGER, P., KRACIKOVÁ, J. Frekvence virové hepatitidy C u nemocných pozdní kožní porfyrií (PCT). Čas Lék Čes, 1994, 133, s. 599–601.
11. KUSHNER, JP, STEINMULLER, P., LEE, GR. The role if iron in the pathogenesis of porphyria cutanea tarda. J Clin Invest, 1975, 56, p. 661–667.
12. MARTÁSEK, P., JIRSA, M., KORDAČ, V. Vliv léčby chlorochinem na obsah porfyrinů v jaterní tkáni nemocných se symptomatickou jaterní porfyrií. Čs Gastroenterol Výž, 1992, 36, s. 198–205.
13. GROSS, U., FRANK, M., DOSS, M. Hepatic complications of erythropoietic protoporphyria. Photoderm Photoimmun Photomed 1998, 14, p. 52–57.
14. WAXMAN, AD, COLLINS, DP., TSCHUDY, DP. Oscillations of hepatic-delta-amino-levulinic acid synthase produced in vivo by heme. Biochem Biophys Res Commun, 1966, 22, p. 675–683.
15. MUSTAJOKI, P., TENHUNEN, R., TOKOLA, O. et al. Haem arginate in the treatment of acute hepatic porphyries. Br Med J, 1986, 293, p. 538–539.
16. KORDAČ, V., MARTÁSEK, P. Haem arginate in acute hepatic porphyries. Br Med J, 1986, 293, p. 1098–1098.
17. HORÁK, J., MARTÁSEK, P., KORDAČ, V., et al. Resin hemoperfusion in hepatic porphyries. Artif Organs, 1985, 9, p.169–172.
e-mail: pmartasek@hotmail.com
Literatura