Blokátory vaskulárního endotelového růstového faktoru (VEGF) mají v oku antiangiogenní, antiproliferační a protizánětlivý efekt a vedou ke zmenšení vaskulární permeability. Uplatňují se v léčbě vlhké formy věkem podmíněné makulární degenerace, myopické degenerace s přítomnou choroidální neovaskulární membránou, v léčbě diabetického makulárního edému a edému při okluzi centrální sítnicové žíly. V následujícím souhrnu je uvedena charakteristika a výsledky klinických studií jednotlivých blokátorů VEGF při léčbě těchto onemocnění.
Klíčová slova
VEGF * věkem podmíněná makulární degenerace * diabetický makulární edém * myopická degenerace * okluze centrální sítnicové žíly
Vaskulární endotelový růstový faktor (VEGF) je homodimerický glykoprotein s proti sobě postavenými monomery. V současné době je známo sedm podtypů VEGF: VEGF A, B, C, D, E, F a P1GF (placenta growth factor). V procesech, které jsou podstatou některých očních onemocnění, se uplatňuje především VEGF A, méně často PlGF. Rizikové faktory zvyšující uvolňování VEGF jsou snížení průtoku choriokapilaris a z toho plynoucí tkáňová hypoxie, akumulace produktů metabolismu lipidů, oxidační stres, porušení Bruchovy membrány a zvýšení koncentrace mediátorů (TNF-?, TGF-ß) a prozánětlivých faktorů souvisejících s přítomností drúz.(1, 2, 3) U člověka se VEGF A vyskytuje v několika izoformách: VEGF121, VEGF145,VEGF165, VEGF189, VEGF206. Nejčastější izoformy vyskytující se v lidském oku jsou VEGF 121 a VEGF 165.(4, 5, 6)
VEGF A se váže na povrch endoteliálních buněk přes receptory VEGFR1 a VEGFR2, jeho zvýšená tvorba byla zjištěna v buňkách retinálního pigmentového eitelu (RPE) již v počínajících stadiích věkem podmíněné makulární degenerace (VPMD) a zvýšená koncentrace byla prokázána také v extrahovaných choroidálních neovaskulárních membránách (CNV) u pacientů s VPMD a ve sklivci těchto pacientů.(7) Byla prokázána také u pacientů s diabetickým makulárním otokem (DME) a s otokem po žilní sítnicové okluzi.(8, 9) Zvýšená vazba VEGF na endoteliální buňky vede k angiogenezi, lymfangiogenezi a produkci cytokinů a proteáz (IL-2, granulocyte macrophage colony stimulating factor).(10) VEGF A hraje roli ve vývoji i udržení funkce cévního řečiště. Zvyšuje vaskulární permeabilitu,(11) účastní se inhibice trombogeneze,(12) zvyšuje produkci cytokinů, inhibuje apoptózu a má prozánětlivý efekt.(11) V pokusech na zvířatech byla prokázána degenerace motorických neuronů při snížení hladiny VEGF(13) a neuroprotektivní funkce projevující se po mozkové ischemické příhodě. Anti VEGF látky brání vazbě VEGF A na receptory vaskulárních endotelových buněk (Obr. 1, 2).
Pegaptanib v léčbě VPMD
Prvním antiVEGF preparátem schváleným pro klinické užití v oftalmologii byl pegaptanib sodium (Macugen, Pfizer Inc.) používaný v léčbě vlhké formy VPMD. Jedná se o aptamer kyseliny ribonukleové o velikosti 50 kDa, který se váže specificky na izomer VEGF A165, což znemožní vazbu na receptor VEGFR-2 endoteliálních buněk. Ve studii VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization (V. I. S. I. O. N.) byla ve dvouletém sledování zjištěna ztráta NKZO o méně než tři řádky u 59 % léčených osob ve srovnání s 45 % neléčených pegaptanibem.(14, 15) V současné době je jeho užívání na ústupu vzhledem k lepším výsledků dosahovaným neselektivními blokátory VEGF A.
Ranibizumab RANIBIZUMAB V LÉČBĚ VPMD
Nejrozšířenějším on-label neselektivním blokátorem VEGF A je ranibizumab (Lucentis, Novartis Pharma AG). Jedná se o rekombinantní, humanizovanou monoklonální protilátku o velikosti 48 kDa. Díky odstranění původní Fc (fragment crystallizable) části protilátky má sníženou imunogenicitu a cytotoxicitu. Malá velikost molekuly ranibizumabu umožňuje po intravitreální aplikaci jeho snadnou prostupnost přes sítnici k cílovému receptoru endotelové buňky. Další výhodou je krátký plazmatický poločas ranibizumabu, což vede k rychlému odbourávání látky z organismu.
V klinické studii The Minimally Classic/ Occult Trial of the Treatment of Neovascular AMD (MARINA), zjišťující účinek ranibizumabu u vlhké formy VPMD, byla ve sledovací době dvou let zjištěna ztráta NKZO (nejlépe korigovaná zraková ostrost) o méně než tři řádky ETDRS u 90 % pacientů léčených 0,5 mg ranibizumabu podávaného intravitreálně každý měsíc. Zlepšení NKZO o tři a více řádků bylo dokumentováno v 34 % případů za dva roky léčby.(16) Podobných výsledků bylo dosaženo také u pacientů s převážně klasickou CNV v klinické studii The Anti-VEGF Antibody for the Treatment of Predominantly Classic Choroidal Neovascularization in Age- -Related Macular Degeneration (ANCHOR).(17) V klinické studii PIER, která zjišťovala účinnost ranibizumabu při fixním čtvrtletním dávkování po úvodní nasycovací fázi třemi injekcemi, byla prokázána nižší účinnost léčby než u předchozích studií s pravidelnou měsíční aplikací ranibizumabu.(18) V klinické studii Safety and Efficacy of a Flexible Dosing Regimen of Ranibizumab in Neovascular AgeRelated Macular Degeneration (SUSTAIN) byl zjištěn průměrný zisk +3,6 písmena a průměrný pokles centrální retinální tloušťky (CRT) o 91,5 µm za 12 měsíců léčby při průměrném počtu 5,7 injekce ranibizumabu podávaných v léčebném schématu pro re nata (PRN).(19) V klinické studii Prospective OCT Imaging of Patient with Neovascular AMD Treated with Intraocular Ranibizumab (PrONTO) bylo dosaženo při stejném léčebném schématu PRN lepšího výsledku s průměrným zlepšením NKZO o 9,3 písmena a průměrným poklesem CRT o 178 µm za 12 měsíců při průměrném počtu 5,6 injekce. Jednalo se však o monocentrickou, nerandomizovanou, otevřenou studii na malém souboru pacientů.(20) Data o léčbě vlhké formy VPMD blokátory VEGF v běžné klinické praxi v České republice ukazují, že roční léčba pegaptanibem vede ke stabilizaci NKZO (průměrná ztráta 1,69 písmena optotypů za rok) při nutnosti 8,76 injekce pegaptanibu. Náklady na tuto léčbu jsou ve výši 137 145 Kč za rok. Podobných výsledků je dosaženo při léčbě ranibizumabem (průměrná ztráta 1,59 písmena optotypů za rok), ale při průměrné potřebě 3,87 injekce za rok. Náklady na léčbu jsou 106 539 Kč. V klinické praxi v ČR je při PRN schématu dosaženo horších výsledků s nižším počtem aplikací ranibizumabu ve srovnání s klinickými studiemi. Tento rozdíl je především ovlivněn delšími intervaly mezi kontrolními vyšetřeními a omezením finančních prostředků z veřejného zdravotního pojištění. Další důvod je v širších kritériích pro aplikaci ranibizumabu v klinických studiích než v naší běžné klinické praxi, kde je každá aplikace limitována indikačním omezením úhrady. Udržení NKZO při fixním dávkovacím režimu pegaptanibu (intravitreální injekce každých šest týdnů) odpovídá výsledkům klinické studie V. I. S. I. O. N.(21)
RANIBIZUMAB V LÉČBĚ DME
Základními klinickými studiemi, které prokázaly účinnost ranibizumabu u DME, byly studie RESOLVE a RESTORE. Ve studii RESOLVE byl zjištěn průměrný zisk + 7,8 písmena za rok při 10 injekcích 0,5 mg ranibizumabu v režimu PRN.(22) Ve studii RESTORE byla zjištěna účinnost ranibizumabu, ať už v monoterapii nebo v kombinaci s laserem, s dosažením zlepšení NKZO o tři a více řádků ETDRS optotypů ve 23 %. Průměrný zisk byl při monoterapii + 6,8 písmena a při kombinované léčbě + 6,4 písmena při 7 intravitreálních injekcích za rok.(23)
RANIBIZUMAB V LÉČBĚ MAKULÁRNÍHO EDÉMU PŘI OKLUZI CENTRÁLNÍ SÍTNICOVÉ ŽÍLY
Účinek ranibizumabu v léčbě makulárního edému u okluze centrální sítnicové žíly byl prokázán dvěmi randomizovanými, multicentrickými, kontrolovanými, klinickými studiemi. V klinické studii BRAVO (Ranibizumab for the treatment of macular edema following branch retinal vein occlusion) byl zjištěn po 6 měsících léčby 0,5 mg ranibizumabu průměrný zisk 18,3 písmena u očí s makulárním otokem při uzávěru větve centrální sítnicové žíly. Zlepšení zraku a pokles centrální retinální tloušťky (CRT) byl maximální po první injekci v prvním týdnu léčby.(24) V klinické studii CRUISE (Ranibizumab for the treatment of macular edema after central retinal vein occlusion) byl zjištěn po 6 měsících léčby průměrný zisk 14,9 písmena u očí s makulárním otokem při uzávěru kmene centrální sítnicové žíly. Zlepšení zraku a pokles CRT byl také maximální po první injekci v prvním týdnu léčby.(25)
RANIBIZUMAB V LÉČBĚ MYOPICKÉ CHOROIDÁLN NEOVASKULÁRNÍ MEMBRÁNY
V klinické studii REPAIR byl prokázán účinek ranibizumabu 0,5 mg v léčbě CNV při myopické degeneraci. V průběhu půlroční sledovací doby byl dosažen průměrný zisk 12,2 písmena při necelých třech injekcích ranibizumabu. Oční i celkové nežádoucí účinky byly obdobné jako v ostatních klinických studiích s ranibizumabem.(26)
Bevacizumab v léčbě očních onemocnění
Dalším blokátorem VEGF, který se používá v léčbě očních onemocnění, je bevacizumab (Avastin), rekombinantní humanizovaná myší monoklonální protilátka IgG1 velikosti 149 kDa zaměřená proti VEGF A, která byla v roce 2004 v USA schválena Federal Drug Administration (FDA) pro léčbu metastáz kolorektálního karcinomu. V ČR je registrována k léčbě stejného onemocnění Státním ústavem pro kontrolu léčiv (SÚKL) od roku 2005. V současné době se používá v kombinaci s jinými protinádorovými přípravky také k léčbě metastazujícího karcinomu prsu, neresekabilního pokročilého, metastazujícího nebo rekurentního nemalobuněčného karcinomu plic a pokročilé nebo metastazující rakoviny ledvin.
Vzhledem k jeho mechanismu účinku je v oftalmologii užíván off-label od roku 2005, kdy byl prvně použit k ovlivnění CNV při exsudativní formě VPMD. S ohledem na jeho efektivitu, která je srovnatelná s ranibizumabem, a výrazně nižší cenu je od roku 2006 podle American Society of Retina Specialists Avastin jedním z léků první linie v léčbě vlhké formy VPMD. V roce 2007 tvořil bevacizumab více než 50 % veškeré antiVEGF léčby očních onemocnění v USA.
V největší míře je bevacizumab používán v léčbě vlhké formy VPMD. Ve studii Intravitreal Avastin for Treatment of Neovascular AMD Study (IVAN) byl porovnán efekt dvou různých léčebných schémat bevacizumabu a ranibizumabu v léčbě tohoto onemocnění a byl prokázán pouze statisticky nevýznamný roční rozdíl ve zlepšení NKZO o 1,99 písmena ve prospěch ranibizumabu. Zásadním rozdílem však byla cena léčby za rok. Léčba ranibizumabem, který byl podáván pravidelně každý měsíc (průměrně 12 injekcí/rok), stála 9656 L, v případě podávání podle potřeby (průměrně 7 injekcí/rok) stála 6398 L. Léčba bevacizumabem stála při měsíčním podávání (průměrně 12 injekcí/rok) 1654 L a při podávání dle potřeby (průměrně 7 injekcí/rok) 1509 L.(27) Ve studii Complications of Age-Related Macular Degeneration Treatment Trials (CATT) sledující bezpečnost a účinek intravitreálně podávaného bevacizumabu ve srovnání s ranibizumabem byl zjištěn při dvouletém sledování statisticky nevýznamný rozdíl dosažené NKZO mezi oběma preparáty při měsíční léčbě. Při léčbě podle potřeby byl zjištěn rozdíl 1,7 písmena ve prospěch ranibizumabu. Počet pacientů s jednou a více vážnými nežádoucími příhodami byl statisticky významně vyšší u pacientů léčených bevacizumabem, nebyla však prokázána přímá souvislost mezi těmito příhodami a sledovanými léčivy.(28) Další indikace bevacizumabu lze rozdělit do několika skupin podle primárního cíleného účinku. První skupinu tvoří onemocnění, při kterých je ovlivňována CNV (Tab. 1),(29) druhou skupinu tvoří onemocnění, při kterých je působeno na retinální neovaskularizace. Mezi tato onemocnění, u kterých je úspěšné použití bevacizumabu dokumentováno, patří proliferativní diabetická retinopatie, retinopatie předčasně narozených dětí, Coatsova choroba, Ealsova choroba a retinopatie při srpkovité anémii. Aplikace bevacizumabu v případě proliferativní diabetické retinopatie je oprávněná při rozvoji onemocnění přes provedenou laserovou panretinální fotokoagulaci nebo v situaci, kdy nelze ošetření laserem provést například pro neprůhledná optická media. Regrese neovaskularizací sítnice, terče zrakového nervu i duhovky po injekci bevacizumabu je velice rychlá (1–3 týdny po injekci) a byla doložena řadou autorů.(30, 31, 32) V případě proliferativní diabetické retinopatie komplikované intravitreálním krvácením nebo preretinální vazivovou membránou lze aplikovat bevacizumab 2–7 dní před plánovanou pars plana vitrektomií (PPV). Cílem je indukovat cévní regresi před operací a redukovat tak peroperační krvácení a usnadnit odloučení fibroproliferativní membrány.
Třetí skupinu tvoří onemocnění, která se vyznačují především makulárním edémem. Do této skupiny patří DME, makulární edém při okluzi centrální sítnicové žíly, pseudofakický cystoidní makulární edém (CME), cystoidní makulární edém při uveitidě a při okluzívní vaskulitidě sítnicových cév. Vzhledem k tomu, že v současné době je k dispozici on-label léčba DME a makulárního edému při žilních sítnicových okluzích ranibizumabem, je použití bevacizumabu v těchto indikacích omezené, přestože jeho efektivnost byla prokázána několika klinickými studiemi.(33, 34, 35, 36)
Čtvrtou skupinu tvoří choroby projevující se zvýšeným nitroočním tlakem. Práce různých autorů dokumentují snížení nitroočního tlaku po aplikaci bevacizumabu intravitreálně.(37, 38, 39) Vasudev D. a kol. porovnával terapii 27 pacientů s neovaskulárním glaukomem. Skupina s kombinovanou léčbou jedné injekce 1,25 mg bevacizumabu a panretinální fotokoagulací měla roční pokles nitroočního tlaku z 32,3 mmHg na 19,2 mmHg, zatímco skupina, kterou léčil pouze panretinální fotokoagulací, měla pokles z 31,8 mmHg na 26,2 mmHg za rok.(40) Další indikací bevacizumabu je zabránění selhání funkce filtračního polštáře, což je docíleno antiangiogenním účinkem bevacizumabu, který brání vaskularizaci, migraci fibroblastů a jizvení filtračního puchýře. Několik autorů publikovalo úspěšnou intravitreální aplikaci bevacizumabu při prováděné trabekulektomii.(41, 42, 43) Do poslední skupiny lze zařadit všechna ostatní oční onemocnění, při kterých byl prokázán účinek bevacizumabu. Léčba těchto onemocnění byla většinou doložena pouze jednotlivými kazuistikami a obecně lze tedy říci, že použití bevacizumabu v těchto případech je možné, pokud selže nebo není dostupná standardní léčba těchto onemocnění. Jednotlivé indikace jsou uvedeny v Tab. 2.(29) Zvláštní indikací jsou neovaskularizace rohovky, při kterých je bevacizumab používán jako roztok ve formě kapek.(44) Použití bevacizumabu v oftalmologii je možné pouze v režimu off-label. Nejsou k dispozici dlouhodobé bezpečnostní údaje o léčbě jednotlivých očních onemocnění. Údaje o efektivitě jsou u většiny diagnóz pouze na základě menších, monocentrických studií. Většinou nejsou zjišťovány dlouhodobé nežádoucí účinky, které vzhledem k mechanismu účinku bevacizumabu nelze vyloučit. Použití bevacizumabu v oftalmologii je možné pouze pokud není k dispozici standardní léčba nebo tato léčba není účinná.
Aflibercept
AFLIBERCEPT V LÉČBĚ VPMD
V léčbě vlhké formy VPMD se nově používá aflibercept (Eylea ™, Regeneron and Bayer Healthcare), což je rekombinantní fúzní protein, který se skládá z částí receptorů VEGF 1 a 2 a Fc porce IgG1. Po intravitreálním podání působí svými receptory jako návnada pro VEGF – A, B a placentální růstový faktor (PlGF), a tím zamezuje jejich působení na receptory endotelových buněk sítnicových a choroidálních cév. Klinická studie VIEW 1 prokázala po roce sledování průměrný zisk 10,9 písmena při aplikaci 2 mg afliberceptu měsíčně a 7,9 písmena při podávání 2 mg afliberceptu každé dva měsíce po úvodní tříměsíční nasycovací fázi podávání afliberceptu po měsíci. Výsledky studie VIEW 2 ukázaly průměrný zisk 7,6 písmena při měsíčním podávání a 8,9 písmena po dvouměsíčním podávání 2 mg afliberceptu. K dosažení těchto výsledků bylo nutno aplikovat průměrně 12 injekcí za rok při měsíčním podávání a 7,5 injekce za rok při dvouměsíčním podávání. V obou studiích byl zaznamenán statisticky významný pokles CRT po léčbě afliberceptem.(45)
AFLIBERCEPT V LÉČBĚ MAKULÁRNÍHO OTOKU PŘI OKLUZI CENTRÁLNÍ SÍTNICOVÉ ŽÍLY
Aflibercept byl rovněž zkoušen u pacientů s makulárním edémem v důsledku okluze centrální sítnicové žíly ve dvou studiích (GALILEO a COPERNICUS). Ve studii COPERNICUS získalo ? 15 písmen ve 24. týdnu 56,1 % pacientů léčených afliberceptem v dávce 2 mg jednou měsíčně v porovnání s 12,3 % pacientů v rameni s placebem. V 52. týdnu získalo ? 15 písmen 55,3 % pacientů léčených 2 mg afliberceptu oproti 30,1 % pacientů kontrolní skupiny. Pacienti léčení afliberceptem získali průměrně 16,2 oproti 3,8 písmena u pacientů v kontrolní skupině. Dávkování afliberceptu bylo od 24. týdne změněno na PRN režim. Ve studii GALILEO získalo ve 24. týdnu ? 15 písmen 60,2 % pacientů léčených 2 mg afliberceptu jednou měsíčně oproti 22,1 % pacientů v rameni s placebem. Pacienti léčení afliberceptem získali průměrně 18,0 písmena oproti 3,3 písmena u pacientů v rameni s placebem. V obou studiích byl aflibercept dobře
snášen.(46, 47)
AFLIBERCEPT V LÉČBĚ MYOPICKÉ CHOROIDÁLNÍ NEOVASKULARIZACE
Ve studii MYRROR u pacientů s myopickou chorioidální neovaskularizací (mCNV) ukázal aflibercept v dávce 2 mg průměrný zisk 12,1 písmena v týdnu 24 oproti ztrátě dvou písmen u pacientů, kteří dostávali placebo. Léčba afliberceptem byla zahájena jednou injekcí; další injekce byly podány v případě, že se nově objevily či přetrvávaly známky mCNV. Léčba afliberceptem byla i zde dobře snášena.(48)
AFLIBERCEPT V LÉČBĚ DME
Aflibercept je dále zkoušen u pacientů s diabetickým makulárním edémem ve studiích VIVID-DME, VISTA-DME a VIVID-Japan. Ve studii VIVID-DME došlo po jednom roce podávání afliberceptu 2 mg měsíčně k průměrnému zisku 10,5 písmena a pacienti léčení afliberceptem 2 mg jednou za dva měsíce (po počátečních pěti injekcích v měsíčním intervalu) získali v průměru 10,7 písmena v porovnání s pacienty, kteří podstoupili laserovou fotokoagulaci, u nichž byl průměrný zisk 1,2 písmena. Ve studii VISTA-DME došlo po jednom roce podávání afliberceptu 2 mg měsíčně k průměrnému zisku 12,5 písmena, u pacientů léčených afliberceptem 2 mg jednou za dva měsíce (po počátečních pěti injekcích v měsíčním intervalu) došlo k průměrnému zisku 10,7 písmena a u pacientů, kteří podstoupili laserovou fotokoagulaci, byl průměrný zisk 0,2 písmena. Aflibercept byl dobře snášen a výskyt nežádoucích příhod byl obdobný ve všech ramenech.(49)
Budoucnost léčby blokátory VEGF
Současné trendy v léčbě neovaskulární CNV se upínají k využití antiangiogenní aktivity. Aptamer Fovista ™ (Ophthotech Corporation) je preparát zaměřený proti PDGF-B (platelet-derived growth factor B), který reguluje pericyty neovaskulárních membrán. V kombinaci s ranibizumabem bylo zjištěno za 6 měsíců léčby zlepšení NKZO v průměru o 10,6 písmena optotypů ve srovnání se zlepšením o 6,5 písmena při léčbě samotným ranibizumabem.(50) Pazopanib blokuje VEGF receptory 1,2 a 3 a má také částečnou aktivitu proti receptorům PDGF a receptoru 1 FGR (fibroblast growth factor). Blokáda těchto receptorů způsobí poškození pericytů a endoteliálních buněk CNV, což by mělo vést nejen k zastavení růstu CNV, ale také k její regresi. V klinické studii fáze II bylo zjištěno zlepšení NKZO v průměru o 4,3 písmena u 70 pacientů při topickém podávání pazopanibu 5 mg/ml 3krát denně ve formě kapek. (51) Jiný způsob ovlivnění aktivity VEGF než blokádu jeho receptorů využívá látka PF-04523655 (PF), která je tvořena malou interferující RNA o délce 19 nukleotidů (siRNA). Po jejím intravitreálním podání dochází k intracelulárnímu průniku do buněk sítnice a k inhibici exprese genu RTP801, což vede k redukci tvorby VEGF A. V klinické studii MONET byl prokázán statisticky nevýznamný rozdíl v zisku 2,7 písmena za 16 týdnů ve prospěch kombinované léčby PF 1 mg + ranibizumab 0,5 mg ve srovnání s monoterapií ranibizumabem. Zlepšení NKZO při monoterapii PF bylo menší než při monoterapii ranibizumabem. Nebyl zjištěn vážný nežádoucí účinek ve spojitosti se zkoušenou látkou PF.(52) Prohlášení autora o spolupráci s farmaceutickými firmami: v souvislosti s tématem práce v posledních 12 měsících spolupracoval s následujícími firmami: Novartis s. r. o. – člen advisory boardu pro léčbu věkem podmíněné makulární degenerace, diabetického makulárního edému a edému při žilních sítnicových okluzích ranibizumabem, přednášková činnost na téma léčby ranibizumabem v uvedených indikacích; Bayer s. r. o. – člen advisory boardu pro léčbu věkem podmíněné makulární degenerace a edému při okluzi centrální sítnicové žíly afliberceptem.
Obr. jsou z materiálů firmy Novartis. Literatura
1. DESPRIET, DD., KLAVER, CC., WITTEMAN, JC., et al. Complement factor H polymorphism, complement activators, and risk of age-related macular degeneration. JAMA, 2006, 296, p. 301–309.
2. HAGEMAN, GS., ANDERSON, DH., JOHNSON, LV., et al. A common haplotype in the complement regulatory gene factor H (HF1/CFH) predisposes individuals to age-related macular degeneration. Proc Natl Acad Sci U S A, 2005,102, p. 7227–7232.
3. WITMER, AN., VRENSEN, GF., Van NOORDEN, CJ., et al. Vascular endothelial growth factors and angiogenesis in eye disease. Prog Retin Eye Res, 2003, 22, p. 1–29.
4. NEUFELD, G., COHEN, T., GENGRINOVITCH, S., et al. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J, 1999, 13, p. 9–22.
5. ROBINSON, CJ., STRINGER, SE. The splice variants of vascular endothelial growth factor (VEGF) and their receptors. J Cell Sci, 2001,114, p. 853–865.
6. SHIMA, DT., GOUGOS, A., MILLER, JW., et al. Cloning and mRNA expression of vascular endothelial growth factor in ischemic retinas of Macaca fascicularis. Invest Ophthalmol Vis Sci, 1996, 37, p. 1334–1340.
7. KAISER, PK., Treatment of Age-related Macular Degeneration with Photodynamic Therapy (TAP) Study Group. Verteporfin therapy of subfoveal choroidal neovascularization in age-related macular degeneration: 5-year results of two randomized clinical trials with an open-label extension. TAP Report No. 8. Graefe´s Arch Clin Exp Ophthalmol, 2006, 244, p. 1132–1142.
8. FUNATSU, H., YAMASHITA, H., NOMA, H., et al. Increased levels of vascular endotelial growth factor and interleukin-6 in the aqueous humor of diabetics with macular edema. Am J Ophthalmol, 2002, 133, p. 70–77.
9. CAMPOCHIARO, PA. Anti-vascular endothelial growth factor treatment for retinal vein occlusions. Ophthalmologica, 2012, 227, p. 30–35.
10. FERRARI, N., GERBER, HP., LECOUTER, J. The biology of VEGF and its receptors. Nat Med, 2003, 9, p. 669–676.
11. TAKAHASHI, H., SHIBUYA, M. The vascular endothelial growth factor (VEGF)/VEGF receptor system and its role under physiological and pathological conditions. Clin Sci (Lond.), 2005,109, p. 227–241.
12. ZACHARY, I., MATHUR, A., YLA-HERTTUALA, S., et al. Vascular protection: A novel nonangiogenic cardiovascular role for vascular endothelial growth factor. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2000, 20, p. 1512–1520.
13. LAMBRECHTS, D., STORKEBAUM, E., MORIMOTO, M. VEGF is a modifier of amyotrophic lateral sclerosis in mice and humans and protects motoneurons against ischemic death. Nat Genetics, 2003, 34, p. 383–394.
14. GRAGOUDAS, ES., ADAMIS, AP., CUNNINGHAM, ET, Jr., et al. Pegaptanib for Neovascular Age-related Macular Degeneration. N Engl J Med, 2004, 351, p. 2805–2816.
15. VEGF Inhibition Study in Ocular Neovascularization
(V. I. S. I. O. N) Clinical Trial Group. Year 2 Efficacy Results of 2 Randomized Controlled Clinicical
Trials of Pegaptanib for Neovascular Age-Related Macular Degeneration. Ophthalmology, 2006, 113, p. 1508–1521.
16. ROSENFELD, P., BROWN, DM., HEIER, JS., et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1419–1431.
17. BROWN, DM., KAISER, PK., MICHELS, M., et al. Ranibizumab versus verteporfin for neovascular agerelated macular degeneration. N Engl J Med, 2006, 355, p. 1432–1444.
18. ABRAHAM, P., YUE, H., WILSON, L. Randomized, double-masked, sham-controlled trial of ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration: PIER study year 2. Am J Ophthalmol, 2010, 150, p. 315–324.
19. HOLZ, FG., AMOAKU, W., DONATE, J., et al. Safety and efficacy of a flexible dosing regimen of ranibizumab in neovascular age-related macular degeneration: the SUSTAIN study. Ophthalmology, 2011, 118, p. 663–671.
20. FUNG, AE., LALWANI, GA., ROSENFELD, P., et al. An optical coherence tomography-guided, variable dosing regimen with intravitreal ranibizumab (Lucentis) for neovascular age-related macular degeneration. Am J Ophthalmol, 2007, 143, p. 566–583.
21. STUDNIČKA, J., ŘÍHOVÁ, B., RENCOVÁ, E., et al. Cost and effectiveness of therapy for wet age-related macular degeneration in routine clinical practice. Ophthalmologica, 2013, 230, p. 34–42.
22. MASSIN, P., BANDELLO, F., GARWEG, JG., et al. Safety and efficacy of ranibizumab in diabetic macular edema (RESOLVE study). Diabetes Care, 2010, 33, p. 2399–2405.
23. MITCHELL, P., BANDELLO, F., SCHMIDT-ERFURTH, U., et al. The RESTORE study. Ranibizumab monotherapy or combined with laser versus laser monotherapy for diabetic macular edema. Ophthalmology, 2011, 118, p. 615–625.
24. CAMPOCHIARO, PA., HEIER, JS., FEINER, L., et al. Ranibizumab for macular edema following branch retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology, 2010, 117, p. 1102–1112.
25. BROWN, DM., CAMPOCHIARO, PA., SINGH, RP., et al. Ranibizumab for macular edema following central retinal vein occlusion: six-month primary end point results of a phase III study. Ophthalmology, 2010, 117, p. 1124–1133.
26. TUFAIL, A., PATEL, P. J., SIVAPRASAD, S., et al. Ranibizumab for the treatment of choroidal neovascularisation secondary to pathological myopia: interim analysis of the REPAIR study. Eye (Lond)., 2013, 27, p. 709–715.
27. CHAKRAVARTHY, U., HARDING, SP., ROGERS, CA., et al. Ranibizumab versus bevacizumab to treat neovascular age-related macular degeneration. One-year findings from the IVAN randomized trial. Ophthalmology, 2012, 119, p. 1399–1411.
28. MARTIN, DF., MAGUIRE, MG., FINE, SL., et al. Ranibizumab and bevacizumab for treatment of neovascular age-related macular degeneration. Two-year results. Ophthalmology, 2012, 119, p. 1388–1398.
29. GUNTHER, JB., ALTAWEEL MM. Bevacizumab for the treatment of ocular disease. Surv Ophthalmol, 2009, 54, p. 372–400.
30. AVERY, RL. Regression of retinal and iris neovascularization after intravitreal bevacizumab (Avastin) treatment. Retina, 2006, 26, p. 352–354.
31. BAKRI, SJ., DONALDSON, MJ., LINK, TP. Rapid regression of disc neovascularization in a patient with proliferative diabetic retinopathy following adjunctive intravitreal bevacizumab. Eye, 2006, 20, p. 1474–1475.
32. ISAACS, TW., BARRY, C. Rapid resolution of severe disc new vessels in proliferative diabetic retinopathy following a single intravitreal injection of bevacizumab (Avastin). Clin Experiment Ophthalmol, 2006, 34, p. 802–803.
33. AREVALO, JF., SANCHEZ, JG., WU., L., et al. Primary intravitreal bevacizumab for diffuse diabetic macular edema: the Pan-American Collaborative Retina Study Group at 24 months. Ophthalmology, 2009, 116, p. 1488–1497.
34. AHMADIEH, H., RAMEZANI, A., SHOEIBI, N., et al. Intravitreal bevacizumab with or without triamcinolone for refraktory diabetic macular edema: a placebo-controlled, randomized clinical trial. Graefes Arch Clin Exp Ophthalmol, 2008, 246, p. 483–489.
35. PRIGLINGER, SG., WOLF, AH., KREUTZER, TC., et al. Intravitreal bevacizumab injections for treatment of central retinal vein occlusion: six month results of a prospective trial. Retina, 2007, 27, p. 1004–1012.
36. WU, L., AREVALO, JF., BERROCAL, MH., et al. Comparison of two doses of intravitreal bevacizumab as primary treatment for macular edema secondary to branch retinal vein occlusions: results of the Pan American Collaborative Retina Study Group at 24 months. Retina, 2009, 29, p. 1396–1403.
37. GRISANTI, S., BIESTER, S., PETERS, S., et al. Intravitreal bevacizumab (avastin) in the treatment of neovascular glaucoma. Am J Ophthalmol, 2006, 142, p. 158–160.
38. ILIEV, ME., DOMIG, D., WOLF-SCHNURRBURSCH,
U., et al. Intravitreal bevacizumab (Avastin) in the treatment of neovascular glaucoma. Am J Ophthalmol, 2006, 142, p. 1054–1056.
39. KAHOOK, MY., SCHUMAN, JS., NOECKER, RJ. Intravitreal bevacizumab in a patient with neovascular glaucoma. Ophthalmic Surg Lasers Imaging, 2006, 37, p. 144–146.
40. VASUDEV, D., BLAIR, MP., GALASSO, J., et al. Intravitreal bevacizumab for neovascular glaucoma. J Ocul Pharmacol Ther, 2009, 25, p. 453–458.
41. CORNISH, KS., RAMAMURTHI, S., SAIDKASIMOVA, S., et al. Intravitreal bevacizumab and augmented trabeculectomy for neovascular glaucoma in young diabetic patiens. Eye, 2009, 23, p. 979–981.
42. JONAS, JB., SPANDAU, UH., SCHLICHTENBREDE,
F. Intravitreal bevacizumab for filtering surgery. Ophthalmic Res, 2007, 39, p. 121–122.
43. KITNARONG, N., CHINDASUB, P., METHEETRAIRUT, A. Surgical outcome of intravitreal bevacizumab and filtration surgery in neovascular glaucoma. Adv Ther, 2008, 25, p. 438–443.
44. DASTJERDI, MH., AL-ARFAJ, KM., NALLASAMY,
N., et al. Topical bevacizumab in the treatment of corneal neovascularization: results of a prospective, open-label, noncomparative study. Arch Ophthalmol, 2009, 127, p. 381–389.
45. HEIER, JS., BROWN, DM., CHONG, V., et al. Intravitreal aflibercept (VEGF trap-eye) in wet age-related macular degeneration. Ophthalmology, 2012, 119, p. 2537–2548.
46. BROWN, DM., HEIER, JS., CLARK, WL., et al. Intravitreal Aflibercept Injection in CRVO: 1-year Results of the phase 3 COPERNICUS Study. Am J Ophthalmol, 2013, 155, p. 429–437.
47. HOLZ, FG., ROIDER, J., OGURA, Y., et al. VEGF Trap-Eye for macular oedema secondary to central retinal vein occlusion: 6-month results of the phase III GALILEO study. Br J Ophthalmol, 2013, 97, p. 278–284.
48. Bayer HealthCare Press Release. Positive phase 3 results for VEGF trap-eye (intravitreal aflibercept) in myopic choroidal neovascularizatoin (mCNV). Available at: http://press.healthcare.bayer.com/en/press/auth/ news-details-page.php/15070/2013-0317.
49. Bayer HealthCare Press Release. VEGF trapeye (aflibercept solution for injection) met primary endpoint in two phase 3 trials for the treatment of diabetic macular edema. Dostupné na http: www.press.bayer.com/baynews/baynews.nsf/id/ E773D46E550D3D35C1257BBF001D82CC.
50. Dugel, PU. Anti-platelet derived growth factor: where do we stand ? Subspecialty Day Retina 2012. American Academy of Ophthalmology Meeting, Chicago 2012.
51. CHARTERS, L. Pazopanib explored for neovascular age-realted macular degeneration. Ophthalmology Times, 2010, 35, p. 34.
52. NGUYEN, QD., SCHACHAR, RA., NDUAKA, CI., et al. Evaluation of the siRNA PF-04523655 versus ranibizumab for the treatment of neovascular age-related macular degeneration (MONET study). Ophthalmology, 2012, 119, p. 1867–1873.
e-mail: jan.studnicka@fnhk.cz
Tab. 1 Oční onemocnění komplikovaná CNV, u kterých byla zkoušena léčba bevacizumabem
exudativní forma věkem podmíněné makulární degenerace
retinální angiomatózní proliferace
myopická degenerace
angioidní proužky
Bestova choroba
adultní viteliformní dystrofie
centrální serózní chorioretinopatie
multifokální choroiditida
syndrom oční histoplazmózy
choroidální osteom
oční forma toxoplazmózy
uveitida
pseudotumor mozku
idiopatická choroidální neovaskularizace
choroidální neovaskularizace při metastáze karcinomu prsu v cévnatce
choroidální neovaskularizace při melanomu cévnatky
CNV – chloroidální neovaskulární membrána
Tab. 2 Ostatní oční onemocnění léčená bevacizumabem
polypoidální choroidální vaskulopatie
makroaneuryzma
vazoproliferativní tumor
juxtapapilární kapilární hemangiom
okluzívní vaskulitida
idiopatické makulární teleangiektázie
centrální serózní chorioretinopatie
nearteriitická přední ischemická neuropatie zrakového nervu
postherpetické neovaskularizace rohovky
neovaskularizace terče transplantované rohovky
neovaskularizace rohovky spojené se syndromem suchého oka
neovaskularizace rohovky po pemfigoidu
Summary
Studnicka, J. Use of blockers of vascular endothelial growth factors in ophthalmology Blockers of vascular endothelial growth factor (VEGF) have, in the eye, an antiangiogenic, antiproliferation and anti-inflammation effects and they lead to lowered vascular permeability. They play a role in the treatment of wet form of age-related macular degeneration, myopic degeneration with the presence of choroid neo-vascular membrane, in treatment of diabetic macular oedema and oedema with occlusion of the central retinal vein. The following review lists characteristics and results of clinical studies focused on specific VEGF blockers in treatment of these diseases.
Key words
VEGF * age-related macular degeneration * diabetic macular oedema * myopic degeneration * occlusion of the central retinal vein
O autorovi| MUDr. Jan Studnička, Ph. D. Univerzita Karlova v Praze, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Hradec Králové, Oční klinika
Obr. 1 Vazba VEGF A na receptor na povrchu endotelové buňky
Obr. 2 Blokáda faktoru VEGF A ranibizumabem
R