rizika.
4. Nová antikoagulancia jsou účinnější než warfarin.
5. Nová antikoagulancia jsou bezpečnější než warfarin.
Teprve nyní můžeme diskutovat některé praktické otázky. V současné době jsou na trhu dostupné tři nové antikoagulační léky, z nich mají „internistickou indikaci“ dabigatran a rivaroxaban. Třetí je potom apixaban. Protože se dabigatran (inhibitor trombinu) a rivaroxaban (inhibitor faktoru Xa) liší i v praktickém použití, probereme si alespoň některé praktické problémy.
Otázky a odpovědi – dabigatran
Jaké je dávkování dabigatranu?
Obvyklá dávka je 2x 150 mg, u určitých nemocných 2x 110 mg. Pro které pacienty je určena dávka 110 mg 2krát denně? Nižší dávka 110 mg 2krát denně je doporučena pro dvě skupiny pacientů: • ve věku 80 let nebo vyšším, • současně užívajícím dabigatran a verapamil (důvod: silný inhibitor glykoproteinu P a z toho důvodu se zvyšuje plazmatická hladina dabigatranu).
Tato dávka by měla být na základě individuálního posouzení rizika tromboembolie a rizika krvácení také zvážena u pacientů: • ve věku 75–80 let, • se středně těžkou poruchou funkce ledvin (CrCl 30–50 ml/ min, tj. 0,5–0,83 ml/s), • s gastritidou, ezofagitidou nebo gastroezofageálním refluxem,• se zvýšeným rizikem krvácení.
Jak převést pacienta z warfarinu na dabigatran?
Přerušit léčbu warfarinem, léčba dabigatranem může být zahájena, jakmile INR klesne pod 2. Pokud je INR mezi 2,0–3,0, je možno začít užívat za dva dny. U pacientů s INR
3,0 by mělo být INR změřeno opět za dva dny a léčba zahájena, pokud INR klesne pod 2,0.
Kdy by měla následovat další kontrola po zahájení léčby dabigatranem?
Frekvence následných kontrol závisí na více faktorech – např. komorbidity, věk pacienta, renální funkce. První kontrola by měla být za 3–6 měsíců. Při léčbě dabigatranem není nutná pravidelná rutinní monitorace, není potřeba nastavovat a upravovat dávku jako v případě warfarinu.
Jak rychlý je nástup účinku?
Max. plazmat. koncentrace dabigatranu je dosaženo během 0,5–2 h po podání.
U kterých pacientů užívajících dabigatran by bylo vhodné monitorovat koagulační účinek?
U naprosté většiny pacientů není nutné monitorovat koagulační účinek.
Hodnotit antikoagulační účinek je vhodné pouze ve specifických stavech a situacích, jako jsou podezření na předávkování, u pacientů, kteří vyžadují akutní operaci/výkon, při akutním krvácení, k identifikaci pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí dabigatranu.
Jak hodnotit antikoagulační účinek dabigatranu?
Rutinní monitorace účinku není nutná při běžném užívání, ale pouze při specifických stavech a situacích: urgentní stavy – nutnost akutní operace, závažné krvácení, podezření na předávkování, ischemická CMP vyžadující trombolýzu; identifikace pacientů se zvýšeným rizikem krvácení způsobeným nadměrnou expozicí vůči dabigatranu; podezření nebo známá interakce s jinými léky; renální selhání; otázka compliance pacienta.
Orientačním testem pro zhodnocení antikoagulační aktivity je běžně dostupné aPTT. Jeho prodloužení
80 s nebo
2násobek horní hranice normálního rozmezí při dávkování 2x 150 mg denně může být spojeno se zvýšeným rizikem krvácení. Může pacient užívající dabigatran užívat duální protidestičkovou léčbu (ASA + klopidogrel)?
Ano, ale stejně jako u warfarinu je zvýšené riziko krvácení. Ve studii RELY současné podávání ASA nebo klopidogrelu přibližně zdvojnásobovalo riziko závažného krvácení jak u dabigatran-etexilátu, tak u warfarinu. Pokud je pacient indikován k antikoagulační a protidestičkové léčbě, měla by být preferována dávka 110 mg 2krát denně.
Jak postupovat při plánovaném chirurgickém/invazívním zákroku?
Ve většině případů je nutné léčbu dabigatranem dočasně přerušit 1–4 dny před výkonem. Doba přerušení je závislá na rozsahu výkonu, riziku krvácení s ním spojeném a renálních funkcích pacienta. Pokud má pacient normální renální funkce (CrCl
1,33 ml/s) a jde o běžný výkon, je doporučováno přerušení léčby 24 h před výkonem. Ke zhodnocení koagulační aktivity dabigatranu před výkonem je možno provést aPTT, TT, Hemoclot test.
Jak postupovat při akutním chirurgickém/invazívním zákroku?
Léčbu dočasně přerušit. Pokud to situace dovoluje, výkon odložit a provést nejméně za 12 h po podání poslední dávky. Zároveň je vhodné antikoagulační účinek monitorovat pomocí aPTT, TT, Hemoclot testu. Pokud hodnoty aPTT a TT nepřesahují horní hranice normy, nedá se předpokládat klinicky významný účinek dabigatranu a výkon může být proveden bez odkladu. Pokud to stav pacienta dovoluje, je možno zvážit hemodialýzu k eliminaci dabigatranu.
Pokud je nutný neodkladný zákrok a hodnoty aPTT jsou nad 2násobkem horní hranice normálního rozmezí a plazmatická koncentrace dabigatranu převyšuje 200 ng/ml (měřeno Hemoclot testem), lze očekávat vysoké riziko krvácení.
Kdy zahájit léčbu po chirurgickém/invazívním zákroku? Léčba má být znovu zahájena po dosažení plné hemostatické funkce. Pokud je zajištěna hemostáza, lze většinou léčbu zahájit 1–4 h po výkonu podáním 1 tobolky 110 mg nebo 150 mg dle dávkování před výkonem a následující den pokračovat v normálním dávkovacím režimu.
Je nutno přerušit léčbu dabigatranem, pokud pacient podstupuje extrakci zubu?
Pokud se týká warfarinu, tak v současné době se většinou doporučuje stomatologické ošetření bez přerušení antikoagulační léčby. Rovněž se doporučuje nepřerušovat léčbu při endoskopických výkonech a punkcích cév s nízkým rizikem krvácení. Přesné doporučení pro dabigatran neexistuje.
Jak postupovat při krvácení?
Při lehkém krvácení odložit následující dávku nebo dle situace léčbu přerušit. U středně závažného, závažného či život ohrožujícího krvácení musí být léčba přerušena a zjištěn zdroj krvácení. Protože se dabigatran vylučuje převážně renálně, musí být udržována adekvátní diuréza. Stručně lze doporučit stejná opatření jako u pacientů léčených antagonisty vitamínu K, s výjimkou podávání vitamínu K: symptomatická léčba, mechanická komprese, chirurgický zákrok, náhrada tekutin a hemodynamická podpora, krevní transfúze, perorální podání aktivního uhlí (pokud byl dabigatran užit před
<
2 h). Hemodialýza, pokud to stav pacienta umožňuje, je další možností pro odstranění dabigatranu z plazmy. V případě život ohrožujícího krvácení lze zvážit podání koncentrátů aktivovaného protrombinového komplexu (např. FEIBA) nebo rekombinantní faktor VIIa nebo koncentráty koagulačních faktorů II, IX a X.
Kdy je možno zahájit léčbu dabigatranem po CMP?
V SPC přípravku není doporučení pro zahájení léčby Pradaxou po mozkové příhodě. Ze studie RE-LY byli vyloučeni pacienti, kteří měli v anamnéze jakoukoliv CMP v uplynulých dvou týdnech a invalidizující CMP v předcházejících 6 měsících. Nicméně ve studii RE-LY dabigatran v obou dávkách významně snižoval riziko intrakraniálního krvácení vs. warfarin (150 mg 2krát denně o 59 %, 110 mg o 70 %).
Dle Doporučených diagnostických a léčebných postupů u pacientů s fibrilací síní ČKS z r. 2011 je v části Akutní cévní mozková příhoda uvedeno následující: Nemocní s akutní cévní mozkovou příhodou mají největší riziko TE v prvních dvou týdnech, ale antikoagulační léčba podaná v této době může vést k intrakraniálnímu krvácení. Pokud mají tito pacienti FS, měli by mít před nasazením antikoagulační terapie řádně korigovanou hypertenzi. CT/MR vyšetření by mělo vyloučit krvácivou etiologii mozkové příhody. Po vyloučení mozkového krvácení může být antikoagulační léčba zahájena po dvou týdnech od vzniku akutní příhody.
Naopak u nemocných s FS a s přechodnou mozkovou ischémií (TIA) by měla být antikoagulační léčba zahájena co nejdříve po vyloučení mozkového krvácení.
Jak postupovat, pokud má pacient užívající dabigatran podstoupit kardioverzi?
Léčbu není nutno přerušovat.
Otázky a odpovědi – rivaroxaban
Dávkování rivaroxabanu Vzhledem k rozdílnému dávkování podle indikace.
Jak je to s operačním výkonem u nemocného léčeného rivaroxabanem?
Pokud je nutná invazívní procedura nebo chirurgický zákrok, měl by být rivaroxaban vysazen minimálně 24 h před zákrokem, pokud je to podle posouzení lékaře možné.
Pokud není možné výkon odložit, je třeba posoudit zvýšené riziko krvácení s ohledem na neodkladnost zákroku.
Léčba přípravkem rivaroxaban má být znovu zahájena po invazívní proceduře nebo chirurgickém zákroku co nejdříve, pokud to situace umožní a pokud je dosaženo odpovídající hemostázy.
Znamená to, že pokud riziko krvácení procedury není příliš vysoké, nemusí dojít k závažnému porušení užívání rivaroxabanu – pokud např. pacient užívá rivaroxaban ráno, druhý den ráno si tabletku nevezme, dopoledne podstoupí výkon a po nastolení hemostázy může v průběhu dne pokračovat další dávkou.
Jak postupovat při extrakci zubu u nemocného léčeného rivaroxabanem?
Viz výše – operace – týká se všech invazívních výkonů. Ostatně podobný postup je i pro dabigatran. Zohledníme současné doporučení k antikoagulační léčbě warfarinem.
Krvácení u nemocného léčeného rivaroxabanem • krvácení – odložení další dávky, případně ukončení léčby • léčba krvácení: – symptomatická léčba – např. mechanická komprese, chirurgická hemostáza, náhrada tekutin – hemodynamická podpora (transfúze krevních derivátů nebo
komponent) – život ohrožující krvácení – PCC, APCC, r-FVIIa (např.
Prothromplex – dávkování viz SPC SUKL) – není antidotum a nedá se použít hemodialýza Jak dlouho lze léčbu přerušit bez rizika?
Tato otázka není jednoduchá. Ve studii ROCKET se dočasné přerušení na jeden den nebralo jako relevantní a nesledovalo se. K dispozici jsou data ohledně přerušení 2–7 dní, 3–30 dní, které naznačují zvýšení rizika CMP, ale shodně u warfarinu i u rivaroxabanu (FDA briefing document). Závěr je, že pokud je to klinicky nevyhnutelné, vysazovat se nemá, pokud k nucenému vysazení dojde, je vysazení riv
aroxabanu stejně nebezpečné jako u warfarinu. Dvacet procent dočasných přerušení bylo překryto LMWH, ale výsledek nebyl statisticky hodnotitelný pro relativně malý rozdíl mezi skupinami.
Jak převádět z LMW heparinu?
• převod z parenterálních přípravků na rivaroxaban: – i. v. podávaný parenterální přípravek – rivaroxaban podat
v okamžiku vysazení – pevné dávkovací schéma (LMWH) – rivaroxaban podat 0–2 h
před podáním další dávky např. LMWH Existuje antidotum? Jestli ne, pracuje se na něm?
1. Monoklonální antidotum vyvíjí společnost Portola; bude účinné na všechny anti-Xa, včetně LMWH a Arixtry.
2. Antidotum nevyvíjí výrobce rivaroxabanu, existují slibná data o neutralizaci účinku pomocí PCC, APCC a r-FVIIa.
dávkovací schéma
dlouhodobá léčba
rivaroxaban 20 mg 1krát denně
užívat s jídlem
Dávkování rivaroxabanu, fibrilace síní
dávkovací schéma
zahájení léčby pokračování léčby
rivaroxaban rivaroxaban
15 mg 20 mg
2krát denně 1krát denně
první tři týdnypo třech týdnech užívat s jídlem
Dávkování rivaroxabanu
• PT test (assay Neoplastin)
Hodnoty protrombinového času stanoveného Neoplastinem
v klinických studiích III. fáze
Dávkování /indikace Maximum Minimum
(2-4 h po podání)
2x 15 mg (zahájení 16–33 s 14–25 s
léčby DVT)
1x 20 mg (DVT) 15–30 s 13–21 s
1×20 SPAF 14–40 s 12–26 s
1×15 SPAF 10–50 s 12–26 s
• Stanovení hladiny přípravku
Maximum Minimum
(2-4 h (asi 24 h
po podání) po podání)
1x 20 mg (DVT) 215 mg/l (22–535) 32 mg/l (6–239)
Monitorace
• přerušit léčbu warfarinem, dabigatran podat, jakmile je hodnota INR
<
2,0
Dabigatran: přechod z warfarinu
• standardně není nutné pravidelné monitorování • specifické situace/stavy › aPTT – orientační › Hemoclot test – přesné stanovení koncentrace › aPTT, TT – normální hodnoty = není antikoagulační účinek dabigatranu › protrombinový čas (INR) – nedoporučuje se Dabigatran – monitorace
orientační test: aPTT • prodloužení
80 s/2–3násobek vs. norma při dávkování 2x 150 mg denně – marker zvýšeného rizika krvácení • prodloužení na 1,5násobek – očekávaná antikoagulace (2x 150 mg) • možno 1x až 2x ročně Specifický test: dilutovaný TT (Hemoclot®) • kvantitativní plazmatická koncentrace dabigatranu • známy hodnoty pro terapeutické rozmezí Monitorace antikoagulačního účinku: dabigatran; není nutná pravidelná monitorace antikoagulačního účinku (možno v urgentních stavech)
jak postupovat při plánovaném výkonu • zhodnotit riziko krvácení daného výkonu • zhodnotit renální funkce pacienta stanovením CrCl
běžný výkon pacient s nízkým rizikem krvácení
CrCl ? 50 ml/min přerušit 1–2 dny před výkonem CrCl
<
50 ml/min přerušit 2–3 dny před výkonem • případně zhodnotit účinek pomocí koagulačních testů – aPTT, Hemoclot Dabigatran a chirurgický/invazívní výkon
• léčbu dočasně přerušit • pokud situace dovoluje, výkon odložit alespoň o 12 h od podání poslední dávky • pokud výkon nemůže být odložen, může být zvýšené riziko krvácení – zvážit riziko krvácení proti naléhavosti výkonu Dabigatran – přerušení léčby před akutním chirurgickým výkonem
stejná opatření jako u pacientů léčených warfarinem s výjimkou podávání vitamínu K • přerušit léčbu – kdy užita poslední dávka – koagulační testy – aPTT, TT • zjistit zdroj krvácení – chirurgická zástava • náhrada krevních ztrát – hemodynamická podpora • zachování diurézy • celková hemostatika – krevní deriváty • dialýza 1, 2 Jak postupovat při krvácení u pacientů užívajících antikoagulancia?
pacient s krvácením léčený dabigatranem
lehké
• odložit následující dávku nebo dle situace léčbu přerušit
střední/závažné
symptomatická léčba • mechanická komprese • chirurgická zástava • náhrada cirkulujícícho objemu a hemodynamická podpora • krevní transfúze • perorální podání aktivního uhlí (pokud byl přípravek užit před
<
2 h)* • hemodialýza
život ohrožující
• zvážit podání rFVIIa nebo PCC* • filtrace přes aktivní uhlí*
rFVIIa – rekombinační aktivovaný faktor VII; PCC Postup v případě krvácení • Převod z parenterálních přípravků na rivaroxaban: – i. v. podávaný parenterální přípravek – rivaroxaban podat v okamžiku vysazení – pevné dávkovací schéma (LMWH) – rivaroxaban podat 0–2 h před podáním další dávky např. LMWH • Prevence CMP a systémové embolizace: VKA vysadit a léčbu rivaroxabanem zahájit při INR ? 3,0 Převod z dosavadní terapie na rivaroxaban
• předávkování – omezená absorpce – efekt stropu bez dalšího zvyšování plazmatické koncentrace při dávce 50 mg rivaroxabanu • krvácení – odložení další dávky rivaroxabanu, případně ukončení léčby • léčba krvácení: – symptomatická léčba Krvácení při léčbě rivaroxabanem
Plazmatická hladina a AUC přípravku nejsou významně ovlivněny věkem, hmotností, pohlavím a po redukci dávky ani clearence. Nebyla prokázána závislost komplikací na testech koagulace. Proto nemá smysl rutinně testy provádět. Monitorace
• Někdy se mohou testy hodit: – compliance – krvácení – urgentní výkon – kritické stavy • Orientačně: – PT test (assay Neoplastin) – nikoli INR! – anti-faktor Xa chromogenní assay Monitorace
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce spolupracuje jako konzultant – Genzyme, MSD, Kowa, Aegenon; přednášející – Abbott, Zentiva, AstraZeneca, Krka, Sanofi-Aventis, Pfizer. e-mail: rcesk@f1.cuni.cz
O autorovi| Prof. MUDr. Richard Češka, CSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika – klinika endokrinologie a metabolismu, Centrum preventivní kardiologie