Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika
Klíčová slova
osteoporóza • remodelace • osteoprotegerin • primární osteoporóza • senilní osteoporóza • postmenopauzální osteoporóza • mužská osteoporóza • idiopatická osteoporóza
Osteoporóza je progresívní systémové onemocnění skeletu charakterizované úbytkem kostní hmoty a poruchami mikroarchitektury kostní tkáně s následným zvýšením fragility kosti a sklonem ke zlomeninám. Pevnost kosti je podmíněna souhrou hustoty kostní hmoty (denzita kosti) a kvality kosti. Denzita kosti je vyjádřena v gramech minerálu na plochu nebo objem. Kvalita kosti je podmíněna její architekturou, kostním obratem, nahromaděním poškození a mineralizací.
U dospělých jedinců podléhá zralá kortikální i trabekulární kost trvalému odbourávání a přestavbě. Ta se objevuje ve formě diskrétních fokusů, kterým se říká remodelační jednotky. Remodelace se odehrává ve 3 až 10 % celkové masy skeletu za rok. Trabekulární kost, která představuje 20 % celkové masy skeletu, se účastní kostní remodelace až v 70 %, zatímco kost kortikální představuje 70 % celkové masy skeletu a kostní remodelace se účastní jen 20 až 30 %. Svázání nebo spřažení resorpce s následným formováním nové kosti se považuje za prvořadou zákonitost kostní remodelace. Poruchy tohoto spřažení vedou k dysbalanci odbourávání a novotvorby s následnými chorobnými stavy (osteoporóza nebo na druhé straně osteopetróza). Na vzájemném propojení osteoresorpce a novotvorby kosti se účastní osteoprotegerin secernovaný osteoblasty a řadou dalších buněk. Osteoprotegerin účinkuje jako blokátor receptoru pro osteoprotegerin ligand (RANK ligand). Osteoprotegerin ligand, někdy také nazývaný osteoklasty diferencující faktor, zvyšuje počet a aktivitu osteoklastů vedoucí k osteoresorpci kosti. Myši, které nemají osteoprotegerin ligand, nemají osteoklasty a trpí defektem kostní remodelace – osteopetrózou(3). Produkce samotného osteoprotegerinu klesá s postupujícím věkem. Abnormality systému popsaného výše vedou k osteoporóze, osteolytickým metastázám a tumory indukované hyperkalcémii(4). Podání rekombinantního osteoprotegerinu inhibuje vznik hyperkalcémie a blokuje kostní resorpci, vyvolanou interleukinem l, TNF-a, parathormonem (PTH), parathormonu podobným peptidem nebo kalcitriolem.
Přibližně od 30 let začíná kostní hmota ubývat. Rychlost tohoto úbytku je v místech trabekulární kosti 0,7 až 1,2 % za rok a v oblasti kortikální kosti 0,5 až 1,0 % za rok.
Osteoporózu můžeme rozdělit na osteoporózu lokální, jde především o algodystrofický syndrom po zlomeninách apendikulárního skeletu, a osteoporózu generalizovanou.
Etiopatogeneze generalizované osteoporózy není jednotná. U sekundární osteoporózy jsou příčiny v základní chorobě, jejíž součástí sekundární osteoporóza je. K základním chorobám patří především endokrinní onemocnění (hyperparatyreóza, hypertyreóza, hyperkortikalismus), dědičná onemocnění, dlouhodobá imobilizace, chronické onemocnění jater, ledvin, gastrointestinální choroby, hematologické choroby, nemoci vaziva, podvýživa, vliv léků, diabetes mellitus – především typ I, nádorová onemocnění a iatrogenně vyvolaná osteoporóza. U mužů souvisí se sekundárními příčinami 30 až 60 % případů osteoporózy.
Pod pojem primární osteoporóza se klasicky řadí idiopatická osteoporóza a osteoporóza involuční, jež se dělí na typ I – postmenopauzální – a typ II – senilní. U žen není hranice mezi postmenopauzální a senilní osteoporózou úplně jasná, protože senilní osteoporóza do určité míry nasedá na osteoporózu postmenopauzální.
Senilní osteoporóza je charakterizována věkem nemocného (nad 65 roků), poměrem postižení žen k postižení mužů (2 : 1), typem ztráty kosti (ztráta jak trabekulární, tak i kortikální kosti), typem zlomenin (dochází k postižení jak axiálního, tak i apendikulárního skeletu, častěji se ale vyskytují zlomeniny dlouhých kostí a krčku kosti stehenní), zvýšením imunoreaktivního PTH v séru, snížením resorpce kalcia střevem a sníženou hladinou kalcidiolu v séru.
Příčinou senilní osteoporózy je především porucha vstřebávání kalcia nebo nedostatek kalcia ve stravě vedoucí k snížené hladině kalcia v séru, a tím ke zvýšení imunoreaktivního PTH v séru. Staří nemocní mají většinou sníženou hladinu kalcidiolu v séru, příčina je jednak v nedostatečném působení ultrafialového záření na tvorbu endogenního cholekalciferolu u starých lidí v kůži a jednak v nedostatku vitamínu D ve stravě. Je-li 70letý člověk vystaven slunečnímu záření, produkuje ve srovnání s mladým člověkem pouze 30 % vitamínu D. Vitamín D není v potravě častý. Hlavním zdrojem v potravě jsou na tuk bohaté ryby, rovněž mléko a mléčné produkty.
Postmenopauzální osteoporóza je charakterizována věkem 51 až 65 let a poměrem postižení 6 : 1 ve prospěch žen. Jde o výraznější postižení kosti trabekulární než kosti kortikální. Hlavním etiologickým faktorem je absence estrogenů nebo androgenů u mužů a hlavním typem zlomenin jsou zlomeniny obratlových těl. Dochází k vystupňované osteoresorpci a zvyšující se koncentrace kalcia v séru může snižovat sekreci endogenního parathormonu. Hlavním typem zlomenin jsou zlomeniny kostí, v nichž převládá kost trabekulární, což jsou těla obratlová a ultradistální část kostí předloktí. V období přechodu má asi 35 % všech žen podprůměrnou kostní hmotu a 14 % žen má osteopenii.
Navzdory skutečnosti, že postmenopauzální osteoporóza je jedním z nejčastějších onemocnění civilizovaného světa, její patogeneze není stále dořešena. Můžeme mluvit o třech základních patogenetických mechanismech osteoporózy: 1. neschopnost dosáhnout optimálního vrcholu kostní hmoty během růstu kosti, 2. excesívní resorpce kosti v období po dosažení vrcholu kostní hmoty, a konečně poškození kostní formace během kostní remodelace.
Vrchol kostní hmoty, kterého je dosaženo ve věku kolem 25 let, je dán zejména genetickými faktory, ale z 20 až 30 % je záležitostí životního stylu. Zde se uplatňuje především nutrice, nikotin, alkohol a dostatek pohybu. Dosažení geneticky určeného vrcholu kostní hmoty může být narušeno řadou endokrinních poruch, opožděným nástupem puberty, chronickými nemocemi, léčbou, deprivací dítěte a také nedostatečným přísunem vápníku a ne adekvátní fyzickou aktivitou. Ztráta kosti se děje jen kostní resorpcí, která se výrazně zvyšuje po ztrátě sexagenů v menopauze. Nedostatek estrogenů vede k porušení remodelace skeletu a redukci kostní denzity. Úbytek kostní hmoty se objeví současně se snižováním funkce ovaria a poklesem sekrece sexagenů. Téměř dvě třetiny žen ve fertilním věku se při ztrátě funkce vaječníků stávají osteoporotickými. Estrogeny mají důležitou úlohu v řízení kostního metabolismu a podle současných poznatků působí v kostní tkáni přímo, prostřednictvím různých typů estrogenových receptorů. Estrogenové receptory jsou buněčné proteiny s vysokou afinitou pro estrogeny, které po vazbě estrogenů zprostředkovávají jejich biologické účinky. V současné době rozeznáváme intracelulární receptory typu alfa a beta(9). Estrogenové receptory jsou prokázány nejen ve všech vývojových stadiích osteoblastických buněk, ale i v osteoklastech a osteocytech.
Nejvýraznějším účinkem estrogenů je snížení kostní resorpce, pravděpodobně blokováním produkce prozánětlivých cytokinů buňkami kostní dřeně a kostními buňkami(11). Estradiol inhibuje produkci cytokinů v osteoblastech. Osteoblasty produkují řadu cytokinů, např. interleukin 1, interleukin 6 a tumor nekrotizující faktor alfa, jež zvyšují tvorbu osteoklastů z mononukleárních prekurzorů, stimulují činnost zralých osteoklastů a snižují apoptózu osteoklastů(5). Výše uvedené cytokiny jsou považovány za silné lokálně produkované stimulátory kostní resorpce a inhibitory kostní formace. Estrogeny mají rovněž vliv na produkci transformujícího růstového faktoru beta, který inhibuje osteoresorpci(12). Během posledních let řada prací demonstrovala po spontánní nebo arteficiální menopauze zvýšené hladiny IL-1, IL-6 a TNF v krvi a kostní dřeni(8). Jedním z možných účinků estrogenů na kost je jejich kompetice s PTH o receptory na kostních buňkách. Postmenopauzální ženy jsou daleko citlivější na exogenní PTH než ženy se zachovalou endogenní sekrecí estrogenů(2). Estrogeny ovlivňují kostní metabolismus i prostřednictvím kalcitriolu, jehož syntézu zvyšují.
Nejasný je vliv estrogenů na osteoblasty. Řada in vitro studií zkoumajících vliv estrogenů na proliferaci a diferenciaci osteoblastů prokázala inkonzistentní výsledky. Ukázalo se, že estrogeny stimulují, inhibují a nemají žádný účinek na proliferaci osteoblastů(13).
V poslední době se zkoumá vliv estrogenů na činnost osteocytů. Osteocyty jsou uloženy v lakunách nemineralizované kosti a svými výběžky jsou spojeny navzájem i s dalšími kostními buňkami. Pravděpodobně představují senzor mechanického napětí kosti a podílejí se na remodelaci kosti podle potřeby proměnné mechanické zátěže. Osteocyty jsou zvýšeně citlivé na mechanické podněty pod vlivem estrogenů. Na druhé straně při nedostatku estrogenů dochází k jejich smrti apoptózou(10).
Estrogeny brání apoptóze osteocytů a osteoblastů a indukují v osteoblastech tvorbu osteoprogenitoru, kterým se neutralizuje účinek cytokinů na osteoklasty.
Velice zajímavá je etiopatogeneze mužské osteoporózy. Muži většinou dosahují vyššího vrcholu kostní hmoty než ženy. Při stárnutí jsou u mužů adekvátní hladiny androgenů udržovány do pozdního věku(1). Fyziologický pokles hladiny testosteronu o 1 % ročně začíná od 4. až 5. dekády života. Uplatňuje se ale individuální variabilita (dědičnost, kouření, přidružená onemocnění). Přesto u mužů s prokázanou osteoporózou nacházíme snížené hladiny plazmatického testosteronu, ale i pokles adrenálních androgenů (dehydroepiandrosteron). Odlišností od žen je celoživotní androgeny stimulovaná periostální apozice v oblasti apendikulárního skeletu, která zajišťuje růst kosti do šířky a zčásti kompenzuje řídnutí kostí. Bohužel se v oblasti krčku kosti stehenní uplatňuje minimálně. U mužů ubývá především kost trabekulární, trabekuly však neztrácejí kontinuitu a nemění se jejich počet tak, jak je tomu u ženského pohlaví. U mužů používáme dělení na osteoporózu primární (idiopatickou a senilní ) a sekundární (léčba glukokorti koidy, hypogonadismus asi u 15 % mužů, nadměrný příjem alkoholu a nikotinu).
Idiopatická osteoporóza – tuto diagnózu stanovujeme až po vyloučení všech známých příčin vedoucích k osteoporóze. V dospělosti dominují muži nad ženami v poměru 10 : 1. Idiopatická osteoporóza je příčinou 30 až 40 % osteoporóz u dospělých mužů. U mužů dochází mezi 30. až 60. rokem věku ke kompresívním frakturám obratlových těl. Většina histomorfometrických studií těchto mužů prokazuje defektní činnost osteoblastů a nízkoobratovou osteoporózu.
Rizikové faktory pro rozvoj osteoporózy je možno rozdělit na faktory, které jsou u nemocných neovlivnitelné – patří sem pohlaví, rasa a dědičné faktory (známe geny odpovídající za regulaci syntézy kolagenu typ I, gen pro syntézu osteokalcinu, receptorů pro vitamín D a receptorů pro estrogeny). Pečlivě je studován kandidát určující vysokou kostní denzitu (gen lokalizovaný na chromosomu 11 q).
Mezi faktory nemocnými ovlivnitelné patří především zdravý způsob života, zvláště do 25 let. Lidé konzumující větší množství alkoholu, kouřící a špatně se stravující jsou kandidáty na osteoporózu. K rizikovým faktorům pacientem ovlivnitelným patří rovněž sedavý způsob života a nedostatek pohybu. Lidé nesnášející mléko a mléčné výrobky mají zvýšené riziko vzniku osteoporózy, rovněž tak lidé nepřijímající bílkoviny a lidé překrmovaní bílkovinami, u kterých dochází ke vzniku aminoacidurie a hyperkalciurie. Dieta s vysokým obsahem vlákniny je sice příznivá pro prevenci kolorektálního karcinomu, ale váže kalcium. Stále méně mladých lidí sportuje, a přitom fyzická aktivita vede nejen k posílení svaloviny, ale i výraznému zlepšení kostního metabolismu.
Mezi faktory pacientem částečně ovlivnitelné patří porucha resorpce kalcia střevem a zvýšený odpad kalcia močí. Všechna střevní postižení, která ovlivní příjem aminokyselin, kalcia, fosfátů, magnézia a vitamínu D, mohou vést k poškození kostního metabolismu. Jde o celiakální sprue, stav po resekci žaludku BII, zvláště v starším věku, m. Crohn, ulcerózní kolitida a chirurgická léčba obezity(7). Závažným rizikovým faktorem je předčasná menopauza, déletrvající sekundární amenorea a primární hypogonadismus. Z výčtu rizikových faktorů nelze vynechat iatrogenní příčiny, kortikosteroidy, antiepileptika, hormony štítné žlázy a vitamín A.
Terapie kortikosteroidy je příčinou nejčastější formy medikamentózně podmíněné osteoporózy. Dlouhodobé podávání těchto hormonů, např. u revmatoidní artritidy a chronické obstrukční plicní nemoci, je spojeno s vysokou incidencí fraktur. Glukokortikoidy blokují tvorbu osteoprotegerinu a indukují apoptózu osteoblastů a osteocytů. Ukazuje se, že i inhalační glukokortikoidy vedou ke snížení kostní denzity i u premenopauzálních žen(6).
Literatura
1. BILEZIKIAN, JP. Osteoporosis in men. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 3431–3434.
2. BROULÍK, P., ŠTĚPÁN, J., PACOVSKÝ, V. The activity of the bone isoenzyme of serum alkaline phosphatase and urinary hydroxyproline excretion in premenopausal and postmenopausal women with primary hyperparathyroidism. Exp Clin Endocrinol, 1984, 83, p. 315–319.
3. DUNSTAN, CR. Osteoprotegerin and osteoprotegerein ligand mediate the local regulation of bone resorption. Endocrinologist, 2000, 10, p. 18–26.
4. HOFBAUER, LC., SCHOPPET, M. Osteoprotegerin: a link between osteoporosis and arterial calcification. Lancet, 2001, 358, p. 257–258.
5. HOROWITZ, MC. Cytokines and estrogen in bone: Anti-osteoporotic effects. Science, 1993, 260, p. 626–627.
6. ISREAEL, E., BANERJEE, T., FITZMAURICE, GM., et al. Effects of inhaled glucocorticoids on bone density in premenopausal women. N Engl J Med, 2001, 345, p. 941–947.
7. KEMPPAINEN, R., KROGER, H., JANATUINEN, E., at al. Bone recovery after gluten-free diet: A 5-year follow up study. Bone, 1999, 5, p. 355–360.
8. KIMBLE, RB., SRIVASTAVA, S., ROSS, FP., et al. Estrogen deficiency increases the ability of stromal cells to support osteoclastogenesis via an IL-and TNF mediated stimulation of M-CSF prodiction. J Biol Chem, 1996, 7l, p. 28890–28897.
9. KUIPER, GG.,CRLSSON, B.,GRANDIEN, K. Comparison of the ligand binding specificity and transcript tissue distribution of estrogen receptor alpha and beta. Endocrinology, 1997, 138, p. 863–870.
10. LANYON, LE. Osteocytes, strain detection,bone modeling and remodeling. Calcif Tissue Int, 1993, 53, S102–S106.
11. PACIFICI, R. Estrogen, cytokines and pathogenesis of postmenopausal osteoporosis. J Bone Miner Res, 1996, 11, p. 1043–1051.
12. PACIFICI, R. Editorial: Cytokines, estrogen and postmenopausal osteoporosis – the second decade. Endocrinology, 1998, 39, p. 2659–2661.
13. ROBINSON, JA., STEVEN, A., HARRIS, B., et al. Estrogen regulation of human osteoblastic cell proliferation and differentiation. Endocrinology, 1997, 138, p. 2919–2927.
e-mail: petr.broulik@lf1.cuni.cz