Doc. MUDr. Radan Keil
Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, Interní klinika
Klíčová slova
refluxní choroba jícnu • refluxní ezofagitida • hiátová hernie • Barrettův jícen
Úvod
Jako refluxní choroba jícnu (GERD) je označována široká škála subjektivních a objektivních příznaků, které jsou způsobeny gastroezofageálním refluxem. Reflux vede k podráždění sliznice jícnu nebo k různému stupni refluxní ezofagitidy.
Definice a epidemiologie
Refluxní choroba jícnu (GERD) je onemocnění s klinickými obtížemi nebo histopatologickými změnami vzniklými jako důsledek gastroezofageálního refluxu.
Refluxní ezofagitida – jedná se o nemocné s refluxními obtížemi, kteří mají histologicky dokumentovatelné změny v oblasti sliznice jícnu – jde tedy o určitou podmnožinu GERD. (Pojem refluxní ezofagitida byl zaveden v roce 1946 Alisonem, který poprvé zjistil, že žaludeční šťávy dráždí při refluxu ze žaludku sliznici jícnu.)
Hiátová hernie – anatomická abnormalita charakterizovaná přemístěním gastroezofageální junkce nad bránici.
Ačkoliv GERD je pravidelně označována za jedno z nejčastějších onemocnění GIT, přesná čísla prevalence a incidence jsou spíše založena na odhadu než na přesných datech. Jedním z důvodů je fakt, že neexistuje „zlatý standard“ k jasnému vyloučení tohoto onemocnění. Nicméně epidemiologické studie předpokládají, že hlavním symptomem určujícím přítomnost tohoto onemocnění je pálení žáhy. Studie provedená na zaměstnancích nemocnice v USA zjistila, že 7 % oslovených udává pálení žáhy denně, 14 % jednou týdně a 15 % jednou měsíčně(1). Skupinou s nejvyšší incidencí denního pálení žáhy jsou těhotné ženy, které udávají obtíže v 48–79 %(2, 3).
Pokud byly použity patologické nálezy 24hodinové pH-metrie jícnu jako určující pro diagnózu GERD, bylo zjištěno, že 48–79 % pacientů s GERD má zároveň ezofagitidu(4, 5). Na rozdíl od GERD pro definici ezofagitidy existuje „zlatý standard“ – jsou jím histopatologické změny sliznice jícnu. Studie ze severovýchodního Skotska zjistila incidenci nově vzniklé ezofagitidy 4,5 : 100 000. Předpokládá se, že 65–97 % těchto pacientů je postiženo pouze střední nebo lehkou formou ezofagitidy(6). Analýzy ukazují, že muži a ženy jsou v případě GERD postiženi stejně, v případě ezofagitidy je vzájemný poměr 2 : 1, v případě Barrettova jícnu 10 : 1.
Histopatologické změny
Sliznice jícnu je tvořena dlaždicovým epitelem. Refluxní ezofagitida je onemocnění, při kterém je epitel jícnu poškozen gastroezofageálním refluxem, který je převážně tvořen kyselinou a pepsinem. Nízký stupeň ezofagitidy je definován jako zesílení bazální zóny epitelu na více než 15 % celkové síly a prodloužení bazálních papil epitelu na více než 2/3 vzdálenosti celkové síly epiteliální vrstvy(7). V dalších stadiích (nejčastěji je používána modifikovaná klasifikace podle Savary-Millera) dochází k poškození hlubších vrstev stěny jícnu a ke vzniku erozí, ulcerací, event. striktur.
Barrettův jícen
U malé části pacientů (5 %) s dlouhodobým refluxem dochází k metaplazii dlaždicového epitelu dolního jícnu na epitel cylindrický – tyto změny jsou popisovány jako tzv. Barrettův jícen. Tento nově vytvořený epitel má tzv. junkční – přechodný charakter, vzácně žaludeční, v naprosté převaze epitel střevní (intestinální metaplazie). Přítomnost Barrettova jícnu zvyšuje u pacienta riziko vzniku adenokarcinomu – čím je plocha epitelu s metaplazií větší, tím vyšší je riziko vzniku nádoru v tomto terénu(8).
Patogeneze
Ačkoliv GERD je multifaktoriální záležitostí, kde hraje roli řada obranných slizničních faktorů, klíčovou roli v patogenezi GERD má reflux kyseliny solné a pepsinu z žaludku do jícnu. Za normálních okolností je obrana proti gastroezofageálnímu refluxu tvořena antirefluxní bariérou, která je lokalizována v oblasti gastroezofageální junkce. V současné době existují tři základní teorie mechanismu gastroezofageálního refluxu:
1. Přechodné relaxace dolního jícnového svěrače bez anatomické abnormality.
2. Důsledek anatomického porušení gastroezofageálního přechodu, spojeného případně s přítomností hiátové hernie.
3. Důsledek nízkého tonu dolního jícnového svěrače opět bez anatomické abnormality v této oblasti.
Procentuální podíl zastoupení jednotlivých mechanismů v populaci pacientů s GERD je v současné době předmětem debaty a není příliš jasný.
Po gastroezofageálním refluxu dochází k tzv. jícnovému clearance kyseliny a čas, po který zůstává pH sliznice na hodnotách 4 a méně, je nazýván čas jícnového clearance kyseliny (esophageal acid clearance time). Polykání slin vytvořených v ústech a peristaltikou dopravených do jícnu tvoří jeden z hlavních obranných mechanismů. Tento čas je u pacientů s GERD výrazně prodloužen.
Klinické příznaky
Nejčastější klinické příznaky GERD jsou pálení žáhy a dysfagické obtíže. Pálení žáhy je vyvoláváno drážděním nervových zakončení v hlubších vrstvách epitelu jícnu. Dysfagie je přítomna asi u 30 % nemocných s GERD a vzniká v důsledku peptické striktury jícnu nebo peristaltické dysfunkce(9, 10). Z extraintestinálních příznaků jsou nejčastější zadní laryngitida, asthma bronchiale, chronický kašel, recidivující pneumonie apod.
Většina nemocných s GERD si stěžuje na příznaky 1–3 roky před vyhledáním lékaře, přičemž tíže a frekvence příznaků není přímo úměrná velikosti postižení jícnu(11). Hlavními komplikacemi onemocnění jsou peptické stenózy, Barrettův jícen a krvácení. Diferenciálně diagnosticky je nutno odlišit onemocnění od ischemické choroby srdeční, vředové choroby žaludku a duodena, onemocnění žlučových cest a poruch motility jícnu.
Diagnostika
Základní diagnostika spočívá v provedení endoskopického vyšetření jícnu – ezofagoskopii s případným odběrem biopsie. Toto vyšetření by mělo být metodou první volby. Dalším vyšetřením je 24hodinová pH-metrie, jejíž hlavní výhodou je zjištění četnosti refluxu do jícnu a možnost zaznamenání souvislosti klinických příznaků a refluxu. Jícnová manometrie je vyšetřením, které je prováděno hlavně před indikací pacientů k antirefluxní operaci.
Léčba
Režimová opatření
Pacientům s GERD je doporučeno snížit tělesnou hmotnost (v případě nadváhy), vyloučit přísun alkoholu a nekouřit. Dále je doporučena dieta s nízkým obsahem tuků a koření, náklon postele tak, aby hlava byla výrazně výše, a vyloučení jídel před spánkem. Je doporučováno vyloučit pokud možno všechny mechanismy vedoucí ke zvýšení nitrobřišního tlaku.
Farmakoterapie
Populační studie ukazují, že cca 36 % populace ve Spojených státech minimálně jednou týdně trpí pálením žáhy. Jen velmi málo z těchto lidí však vyhledá lékařskou pomoc a raději se léčí sami. Statistická data prokázala, že 27 % dospělých Američanů užívá antacida více než jednou měsíčně a většina z nich trpí GERD(1). Zdá se tedy, že refluxní choroba jícnu je ve skutečnosti více rozšířena, než se očekává, a dále, že k lékaři dorazí jen nemocní s těžkými příznaky onemocnění. Tito nemocní tvoří příslovečnou „špičku ledovce“ v celé populaci nemocných, a je nutno je léčit systematicky a dlouhodobě.
Léky snižující produkci kyseliny solné
Nejčastějším přístupem farmakologické léčby je snížení sekrece kyseliny solné v žaludku pomocí blokátorů H2-receptorů nebo inhibitorů protonové pumpy. Na rozdíl od léčby vředové choroby žaludku a duodena je dávkování léků u jednotlivých pacientů individuální, protože GERD je dlouhodobým onemocněním s rozdílnou tíží příznaků. Účinek léčby blokátory H2-receptorů byl zkoumán kontrolovanými studiemi, které prokázaly zlepšení u 10–24 % nemocných ve srovnání s placebem. Větší terapeutický efekt mají blokátory protonové pumpy – zde byl prokázán 60–70% terapeutický efekt ve srovnání s placebem. U těžké GERD je tedy terapie blokátory protonové pumpy jedinou efektivní možností. Omeprazol v dávce 20–30 mg/den redukuje sekreci kyseliny solné o více než 90 %, ve srovnání s 50% redukcí u cimetidinu (1000 mg/den) a 70% redukcí u ranitidinu (300 mg/den). Byla provedena řada dobře dokumentovaných studií prokazujících signifikantně lepší výsledky léčby omeprazolem ve srovnání s ranitidinem. Bylo prokázáno, že léčba 40 mg omeprazolu po dobu 12 týdnů vede ke zhojení u více než 80 % nemocných s těžkou formou ezofagitidy(12).
===== Prokinetika =====
Tyto léky zvyšují tonus dolního jícnového svěrače, urychlují vyprazdňování žaludku a zrychlují peristaltiku jícnu. Tím působí proti řadě patofyziologických abnormalit, které vedou ke vzniku ezofagitidy. Předpokládá se, že tyto léky ovlivňují léčbu GERD přibližně stejně jako blokátory H2-receptorů. Mezi nejčastěji užívané léky patří metoklopramid, cisaprid a nově itoprid hydrochlorid.
U metoklopramidu byl prokázán terapeutický efekt v kombinaci s cimetidinem u léčby střední nebo těžké formy ezofagitidy(13).
U cisapridu byl prokázán efekt srovnatelný s účinkem blokátorů H2-receptorů u ezofagitidy 1. a 2. stupně(12). Vzhledem k prokázání řady vedlejších účinků u cisapridu (prolongace QT intervalu na EKG a následný vznik arytmií včetně torsades de pointes při společném užití s makrolidovými antibiotiky a azolovými fungicidy)(14, 15) je však nutno velmi pečlivě zvážit jeho preskripci. Dále je nutné velmi opatrně tento lék předepisovat u pacientů s diabetickou autonomní neuropatií.
Od května 2001 bylo v České republice uvedeno na trh nové prokinetikum – itopride hydrochlorid. Jeho efekt byl prokázán v randomizované studii(16). Tento preparát nezpůsobuje prodloužení QT intervalu a nepůsobí přes cytochrom P 450 a má minimum nežádoucích účinků(17). Jeví se jako velmi bezpečná alternativa k cisapridu při velmi dobrém terapeutickém účinku.
Chirurgická terapie
U refluxní choroby jícnu byla použita řada operačních technik, nejčastější z nich Nissenova fundoplikace. S rozvojem laparoskopických antirefluxních operací jsou nyní užívány Nissenova fundoplikace (nejčastěji) a Toupeho parciální fundoplikace(18). Bez ohledu na to, zda je operace prováděna laparoskopicky nebo otevřeným přístupem, princip všech operačních zákroků spočívá v redukci hiátové hernie a konstrukci chlopně nahrazující funkci gastroezofageální junkce. Indikací k provedení antirefluxní operace jsou:
selhání konzervativní terapie (minimální doba léčby 3 měsíce) a přetrvávající známky ezofagitidy,
krvácení u Barrettova jícnu,
úspěch konzervativní terapie u mladého nemocného, avšak při maximální možné dávce,
komplikace vycházející z regurgitace obsahu do jícnu (laryngitida, astma).
Základem indikací k antirefluxní operaci by mělo být pečlivé vyšetření nemocného, včetně pH-metrie a manometrie.
Literatura
1. NEBEL, OT., FORNES, MF., CASTELL, DO. Symptomatic gastroesophageal reflux: Incidence and precipitating factors. Am J Dig Dis, 1976, 21, p. 953.
2. BAINBRIDGE, ET., TEMPLE, JG., NICHOLAS, SP., et al. Symptomatic gastro-esophageal reflux in pregnancy: A comparative study of white Europeans and Asians in Birmingham. Br J Clin Pract, 1994, 37, p. 53.
3. BASSEY, OO. Pregnancy heartburn in Nigerians and Caucasians with theories about aetiology based on manometric recordings from the oesophagus and stomach. Br J Obstet Gynaecol, 1977, 84, p. 439.
4. DE MEESTER, TR. WANG, CI., WERNLY, JA., et al. Technique, indications and clinical use of 24 hour esophageal pH monitoring. J Thorac Cardiovasc Surg, 1980, 79, p. 656.
5. JOHNSSON, F., JOELSSON, B., GUDMUNDSSON, K., GREIFF, L. Symptoms and endoscopic findings in the diagnossis of gastroesophageal reflux disease. Scand J Gastroenterol, 1987, 22, p. 714.
6. WIENBECK, M., BARNERT, J. Epidemiology of reflux disease and reflux esophagitis. Scand J Gastroenterol, 1989, 24 (Suppl. 156).
7. ISMAIL BEIGI, F., HORTON, PF., POPE, CE. 2nd Histological consequences of gastroesophageal reflux in man. Gastroenterology, 1970, 58, p. 163.
8. LUKÁŠ, K. Současné názory na patofyziologii refluxní choroby jícnu. Čes Slov Gastroent, 1995, 49, č. 1, s. 27–29.
9. STANCIU, C., BENNETT, JR. Oesophageal acid clearing: One factor in production of reflux esophagitis. Gut, 1974, 15, p. 852.
10. ORLANDO, RC., LACY, ER., TOBEY, NA., COWART, K. Barriers to paracellular permaebility in rabbit esophageal epithelium. Gastroenterology, 1992, 102, p. 910.
11. BRUNNEN, PL., KARMODY, AM., NEEDHAM, CD. Severe peptic esophagitis. Gut, 1969,10, p. 831.
12. SONTAG, SJ. Rolling rewiev: Gastroesophageal reflux disease. Aliment Pharmacol Therm, 1993, 7, p. 293.
13. LIEBERMANN, DA., KEEFE, EB. Treatment of severe reflux esophagitis with cimetidine and metoclopramide. Ann Intern Med, 1986, 104, p. 21.
14. BRAN, S., et al. Long QT syndrome during high-dose cisapride. Arch Inter Med, 1995, 155, p. 765–768.
15. Pharmaceutical Affairs Bureau: Cisapride and prolonget QT, Drug side effect information, 1996, 140, 5–8.
16. INOUE, K., et al. Clinical effect of itopride hydrochlorid on chronic gastritis with reflux oesophagitis. Clinical Medicine, 1999, 15, no. 11.
17. IWANAGA, Y., et al. A novel water soluble dopamine 2 antagonist with anticholinesterase activity in gastrointestinal motor activity. Comparison with domperidone and neostigmine. Gastroenterol, 1990, 99, p. 401–408.
18. PETERS, JH., DEMEESTER, TR. Minimally Invasive surgery of the Foregut. St. Louis, Quality Medical Publishing, 1994.
e-mail: radan.keil@lfmotol.cuni.cz