Renální kostní onemocnění

22. 12. 2003 0:00

Kterékoliv onemocnění ledvin, zejména onemocnění chronické, může vést a také velmi často vede ke snížení funkce ledvin v důsledku zániku funkčního parenchymu...

Doc. MUDr. Sylvie Sulková, DrSc., MUDr. František Švára

Interní oddělení Strahov

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Klinika nefrologie

Klíčová slova

chronické selhání ledvin • renální osteopatie • kalcitriol • hyperfosfatémie • hyperparatyreóza • hypoparatyreóza • extraoseální kalcifikace

Úvod

Kterékoliv onemocnění ledvin, zejména onemocnění chronické, může vést a také velmi často vede ke snížení funkce ledvin v důsledku zániku funkčního parenchymu. Toto snížení se netýká jen renální eliminace (exkrece vody, iontů a katabolitů), ale i funkce endokrinní (tvorba erytropoetinu a kalcitriolu). Současně jsou narušeny četné metabolické a hormonální regulace na mnoha úrovních. Důsledkem je postižení celé řady systémů a orgánů, které může být po určitou dobu asymptomatické, ve svých dlouhodobých důsledcích však vede k orgánovým manifestním projevům. K nim patří postižení skeletu v rámci velmi komplexní poruchy fosfokalciového metabolismu při selhání ledvin (renální osteopatie).

Základní patogenetické faktory renálního kostního postižení

Renální osteopatie je průvodním znakem (průvodnou komplikací) renální nedostatečnosti a renálního selhání. Vzhledem k tomu, že její patogeneze je velmi složitá a jednotlivé zúčastněné faktory se uplatňují u jednotlivých pacientů v časovém horizontu v různé intenzitě a v komplexním propojení, je její klinický obraz mnohotvárný.

K nejvýznamnějším patogenetickým faktorům patří chybění kalcitriolu, hypokalcémie a retence fosforu(1, 2).

Snížení tvorby kalcitriolu o 50 % nastává při hodnotách glomerulární filtrace 1,0 ml/s. V důsledku nedostatku kalcitriolu se zvyšuje sekrece parathormonu. Parathormon (PTH) totiž aktivuje v ledvinách enzym, který kalcitriol tvoří. Tím se hladina kalcitriolu v krvi upravuje, ovšem za cenu vzestupu aktivity příštítných tělísek, hyperparatyreózy. S progredujícím zánikem renálního parenchymu však tento kompenzační mechanismus nestačí a tvorba kalcitriolu prakticky zaniká. V jejím důsledku nastává hypokalcémie. Ta je opět stimulem pro sekreci PTH. Navíc nedostatek aktivního vitamínu D (tj. kalcitriolu) podmiňuje podíl osteomalacie v celkovém kostním postižení.

Další nepříznivé ovlivnění kostního metabolismus je podmíněno hyperfosfatémií. Retence fosforu je důsledkem nedostatečné renální eliminace. Hyperfosfatémie přímo stimuluje aktivitu příštítných tělísek a je tak třetím faktorem, podmiňujícím rozvoj sekundární hyperparatyreózy při selhání ledvin. Akumulace fosforu má negativní dopad na řadu dalších orgánů (fosfor jako „uremický toxin“) a v poslední době se zdůrazňuje jeho negativní prognostický vliv(3, 4) .

V důsledku tří výše uvedených faktorů se rozvíjí hyperparatyreóza. Buňky příštítných tělísek odpovídají na stimulaci nejen zvýšením sekrece a syntézy PTH, ale také proliferací. Výsledkem tak je nejen vysoká hladina PTH v cirkulaci, ale i hyperplazie tělísek, která je zprvu difúzní, ale při dlouhodobém trvání se stává nodulární. Nodulární hyperplazie je charakterizována autonomním růstovým potenciálem a vysokým stupněm refrakternosti na suprimující efekt kalcitriolu a kalcia. Příčinou je pravděpodobně velké snížení příslušných receptorů (VDR – receptor pro vitamín D; CaR – „calcium-sensing receptor“, receptor pro kalcium). Difúzní hyperplazie má denzitu receptorů rovněž nižší, avšak toto snížení není tak výrazné.

K vyjmenovaným třem základním faktorům (deficit kalcitriolu, hypokalcémie a hyperfosfatémie) přistupují mnohé další: metabolická acidóza, dysbalance souhry osteoaktivních cytokinů (včetně vlivu dialyzační membrány), uremické prostředí jako takové (blíže nedefinované „uremické toxiny“), malnutrice, deficit estrogenů, vliv předchozí terapie („overtreatment“ sekundární hyperparatyreózy) a jiné. Tyto modifikující vlivy se účastní zejména na rozvoji jiné formy kostního postižení, a sice na adynamické osteopatii, která se od hyperparatyreózy odlišuje především snížením (nikoliv zvýšením) kostního obratu.

Klinický obraz a diagnóza renální osteopatie

Jak již uvedeno, renální kostní choroba patří k průvodním komplikacím chronických nefropatií. Její klinický obraz může být velmi různý, od zcela asymptomatického, přes různě intenzívní a různě lokalizované bolesti skeletu, pruritus, svalovou slabost, až po těžké invalidizující deformace a poškození skeletu, včetně patologických fraktur(5).

Porucha fosfokalciového metabolismu však poškozuje nejen kostní metabolismus, ale má negativní dopad na morfologii a funkci dalších orgánů, zejména pro cévy a myokard(4) .

Základními formami renální osteopatie jsou osteofibróza (jako manifestace hyperparatyreózy, Obr. 1), tzv. smíšená forma a adynamická kostní nemoc. Jejich zastoupení se v posledních letech mění: s akcentovanou hyperparatyreózou se setkáme méně často, naopak výskyt tzv. adynamické osteopatie se zvyšuje. Klinická manifestace je obdobná.

Zatímco osteofibróza má poměrně dobře prozkoumanou patogenezi, faktory zodpovědné za adynamickou formu osteopatie jsou známy jen částečně(6). Patří k nim aluminium (ale aluminiová osteopatie se v současné době již prakticky nevyskytuje) a hypoparatyreóza (v důsledku například příliš intenzívní suprese příštítných tělísek nepřiměřenou terapií). Adynamickou osteopatii mají spíše diabetici, dále pacienti vyššího věku, a pacienti léčení peritoneální dialýzou.

Velmi významnou manifestací jsou mimokostní kalcifikace, například v oblasti kloubů (Obr. 2) a v podkoží, ale i v orgánových lokalizacích (myokard, plíce) a zejména postihující cévy (kalcifikace intimy i medie, Obr. 3). Kalcifikace jsou spojeny s oběma základními formami osteopatie (tj. s hyperparatyreózou i adynamickou osteopatií). Extrémně nepříznivou prognózu má forma kalcifikací označovaná jako kalcifylaxe(7).

Precizní rozlišení jednotlivých forem je možné pouze histologicky. V rutinní klinické praxi se bioptické vyšetření však neprovádí a diagnózu stanovujeme z komplexu laboratorních „kostních“ markerů kalcifikace, včetně kalcifikací cévních.

Koncentrace kalcia není vypovídající, mimo jiné proto, že sekundární hyperparatyreóza je spojena s normokalcémií (nikoliv hyperkalcémií, ta je známkou až pokročilé „terciární“ hyperparatyreózy či důsledkem neadekvátního terapeutického postupu). Koncentrace fosforu je nad horní hranicí normy až u 70 % dialyzovaných pacientů a upozorňuje nikoliv na určitý typ kostního postižení, ale na riziko rozvoje hyperparatyreózy a extraoseálních kalcifikací, zejména kalcifikací cévních.

Stanovení PTH (intaktní molekuly radioimunometrickou metodou) je zcela zásadní a nepostradatelné. Interpretace výsledků však není vždy jednoduchá. Především za „normální“ hodnoty při selhání ledvin je třeba považovat koncentrace dvakrát až třikrát vyšší, než je horní fyziologická mez pro osoby s normální funkcí ledvin(8). Vysvětlení tohoto obecně akceptovaného pravidla není jednoduché. Dříve se hovořilo o tzv. „rezistenci“ skeletu na účinek PTH. Příčiny této „rezistence“ nebyly plně objasněny, zvažoval se například deficit kalcitriolu, „uremické prostředí“ a hyperfosfatémie. Zcela nedávno však bylo ukázáno, že metodika používaná pro stanovení „intaktního“ PTH dává výsledky přibližně 2krát vyšší, než je skutečná hodnota, a to proto, že do stanovení je zavzata nejen celá molekula, ale i její velké fragmenty. Tyto mohou mít svou biologickou účinnost, která se však může odlišovat. Oblasti je v současné době věnována velká pozornost(9).

K dalším biochemickým ukazatelům patří kostní izoenzym alkalické fosfatázy. Na specializovaných pracovištích se stanovují hladiny kalcidiolu a kalcitriolu. Vhodné je vyšetření acidobazické rovnováhy. Kombinace těchto parametrů umožní sestavit terapeutický postup u velké většiny nemocných. V individuálních případech se vyšetřovací program rozšiřuje (osteokalcin, aluminium v séru aj.).

Zobrazovací metody (rtg, denzitometrie) nejsou rozhodující. Velký význam má však ultrazvukové a izotopové vyšetření příštítných tělísek, a to zejména při rozhodování, zda hyperparatyreózu řešit konzervativně, či chirurgicky(10).

Základní pravidla terapeutického přístupu

Terapeutickým cílem je korekce hypokalcémie, hyperfosfatémie a doplnění chybějícího kalcitriolu(2). Protože však jednotlivé patogenetické faktory jsou vzájemně propojeny a terapeutické postupy spojené s rizikem komplikací, je potřeba terapii volit uvážlivě, individualizovaně a především monitorovat její odezvu(5, 8). K orientaci v terapeutických zásadách je třeba znát vzájemné souvislosti mezi zmíněnými patogenetickými faktory. Příkladem takových vzájemných souvislostí je například stejnosměrný efekt hypokalcémie, hypokalcitriolémie a hyperfosfatémie na činnost příštítných tělísek (tj. jejich aktivace). Pokud upravíme pouze některý z těchto tří faktorů, hyperparatyreóza se nezlepší. Hyperfosfatémie má supresívní vliv na sekreci kalcitriolu v ledvinách, kalcitriol sám o sobě k hyperfosfatémii přispívá.

Při zvažování terapeutického postupu je tedy třeba interpretovat jednotlivé biochemické nálezy ve vzájemných souvislostech a je třeba znát i jejich časový průběh (zejména hladina fosforu je v čase velmi proměnlivá; výrazné může být i kolísání hladin parathormonu, a to v odpovědi na regulující podněty).

Prostá suplementace kalcia (rozpustné preparáty kalcia per os) je obvykle nedostatečná, neboť chybí „nosič“, tj. aktivní vitamín D zodpovědný za aktivní transport kalcia ve střevě. Proto v korekci hypokalcémie používáme suplementaci kalcitriolu (například Rocaltrol 0,25 mg/d). Rizikem je hyperkalcémie a hyperfosfatémie (kalcitriol zvyšuje gastrointestinální vstřebávání nejen vápníku, ale i fosforu).

V terapii hyperfosfatémie jsou kombinovány tři postupy: dieta s omezením fosforu (jejím úskalím je malnutrice, neboť takováto dieta nutně vyžaduje omezení bílkovin)(11), co nejúčinnější dialýza (i zde je však limit efektivity, daný vícekompartmentovým rozložením fosforu v organismu)(12) a podávání látek vážících fosfor v gastrointestinálním ústrojí. V současné době je v této indikaci rutinně podáván uhličitan vápenatý v dávce až několik gramů denně(13). Vzhledem k jeho možnému podílu na kalcifikacích cév, myokardu a na dalších důsledcích (adynamická osteopatie) jsou hledány a postupně zaváděny do praxe jiné vazače. K nim patří u nás již používaný sevelamer (Renagel)(14), dále lantanum karbonicum a soli železa(13).

Pro potlačení aktivity příštítných tělísek je nezbytná korekce hypokalcémie a hyperfosfatémie a současně podávání kalcitriolu, resp. aktivního vitamínu D, který po vazbě na receptory pro vitamín D přímo tvorbu parathormonu inhibuje. Zde se jako vhodnější jeví nikoliv kontinuální, ale intermitentní (pulsní) podávání, ať již per os či parenterálně (Calcijex). Je třeba zdůraznit, že podávání kalcitriolu může zvyšovat fosfatémii, ale zejména, že pokud je hyperfosfatémie přítomna, suprese příštítných tělísek není dosažena, kalcitriol je v tomto smyslu neúčinný. Nezbytným požadavkem je tedy nejdříve korigovat hyperfosfatémii a až pak podávat aktivní vitamín D.

Pokud je terapie zahájena včas, je možné hyperparatyreózu dobře upravit. Pokud je však již přítomna zjevná hyperplazie tělísek, zejména hyperplazie nodulární, je situace velmi svízelná. Hyperplazie tělísek spojená se selháním ledvin je charakterizována snížením počtu receptorů pro vitamin D (VDR) v buňkách příštítných tělísek. To znamená, že příštítná tělíska se na vitamín D stávají „rezistentní“: kalcitriol se nemůže na receptory navázat a sekrece parthormonu tak není suprimována(15). Protože však vitamín D působí „up-regulaci“ svých receptorů, je někdy možno tuto „rezistenci“ podáváním kalcitriolu překonat, ovšem takováto terapie musí být přísně sledována, neboť riziko hyperkalcémie a hyperfosfatémie je vysoké.

Rozvahu, jak přistupovat k podávání aktivního vitamínu D v prevenci a terapii poruchy fosfokalciového metabolismu při selhání ledvin lze tedy shrnout následovně: suplementaci aktivního vitamínu D zvažujeme vždy, je-li zjištěn jeho nedostatek (přímé stanovení hladin; ev suspekce plynoucí z hypokalcémie). Přitom respektujeme hladiny PTH a kalcitriol nepodáváme při nízkých koncentracích PTH (snad s výjimkou výrazné hypokalcémie, která však je provázena obvykle vyšší hladinou PTH, nikoliv nízkou). Při aplikaci kalcitriolu by totiž nastala další suprese PTH s rizikem rozvoje adynamické renální osteopatie. Naopak, pokud je dynamika PTH stoupající, je terapie aktivním vitamínem D plně indikována. Zde je však třeba vybrat, jak bude lék podáván, zda kontinuálně, či pulsně. Kontinuální aplikace (denní podávání jedné či výjimečně i více dávek) je volena jako suplementační (= náhrada chybějícího hormonu). Pulsní (ntermitentní) dávkování znamená podání relativně vyšších dávek například dvakrát či třikrát týdně (obvykle po dialýze). Upřednostňujeme ho tehdy, je-li hlavním cílem suprese činnosti příštítných tělísek. Suplementační léčba je vždy perorální. Pulsní aplikace může být parenterální či perorální. Posledním obecným pravidlem je, že všechny modifikace a způsoby léčby vitamínem D a jeho analogy a metabolity v sobě skrývají možnost zvýšení hladin kalcia a fosforu v krvi s rozvojem nežádoucích projevů (kalcifikace) a je třeba pečlivé monitorování odezvy léčby(8).

Schéma komplexního účinku aktivního vitamínu D na aktivitu příštítných tělísek je zobrazeno na Obr. 4.

Pokud je hyperparatyreóza značně pokročilá, je indikována paratyreoidektomie. Rozlišení, kdy ještě volit konzervativní přístup a kdy již chirurgické řešení, se v současné době řídí mimo jiné velikostí příštítných tělísek při vyšetřování zobrazovacími metodami(10).

V terapii a prevenci adynamické formy kostní nemoci je především nutno zabránit nadměrnému potlačení aktivity příštítných tělísek, ale obecně možnosti terapeutického ovlivnění faktorů zpomalujících kostní obrat při selhání ledvin jsou v současné době malé(6).

Ke spektru léků používaných v terapii renální osteopatie patří další: analoga vitamínu D (které byly vyvinuty s cílem minimalizovat hyperkalcemizující efekt při zachování schopnosti potlačit sekreci PTH)(16) a kalcimimetika (látky suprimující tvorbu PTH vazbou na kalciový receptor na příštítných tělískách)(17). U nás dosud nejsou používány.

Současné možnosti terapie renální kostní nemoci jsou schematicky shrnuty na Obr. 5. Platí, že včas zahájená terapie je podstatně výhodnější, pokročilá stadia renální kostní choroby jsou konzervativním postupem jen obtížně řešitelná(2, 18).

Renální kostní nemoc se vyskytuje u všech dialyzovaných pacientů (resp. pacientů a pacientek s porušenou funkcí ledvin). Je třeba si uvědomit, že tito pacienti mohou mít onemocnění skeletu i z jiných příčin, bez souvislosti s onemocněním ledvin (osteoporóza). Výsledné postižení skeletu je proto kombinací nejen patogenetických mechanismů odvíjejících se od postižení ledvin, ale je mnohem komplexnější(19).

1. SLATOPOLSKY, E. The role of calcium, phosphorus and vitamin D metabolism in the development of secondary hyperparathyreoidism. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, Suppl. 3, p. 3–8.

2. LOCATELLI, F., CANNATA-ANDIA, JB., DRUEKE, T., et al. Management of disturbances of calcium and phosphate metabolism in chronic renal insufficiency, with emphasis on the control of hyperphosphataemia. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, p. 723–731.

3. BLOCK, GA., PORT, FK. Re-evaluation of risks associated with hyperphosphataemia and hyperparathyreoidism in dialysis patiens. Recommendations for a change in management. Am J Kidney Dis, 2000, 35, p. 1226–1237.

4. CANNATA-ANDIA, JB., RODRIGUEZ-GARCIA, M. Hyperphosphataemia as a cardiovascular risk factor – how to manage the problem. Nephrol Dial Transplant, 2002, Suppl. 11, vol. 17, p. 16–19.

5. SULKOVÁ, S. Renální osteopatie. In SULKOVÁ, S., et al. Hemodialýza. Praha : Maxdorf Jessenius, 2000.

6. HEAF, J. Causes and consequences of adynamic bone disease. Nephron, 2001, 88, p. 97–106

7. VÁLEK, M., SULKOVÁ, S., SCHESTAUBEROVÁ, E., et al. Syndrom kalcifylaxe jako komplikace chronického selhání ledvin. Popis šesti kasuistik a literární přehled. Čas Lék čes, 2002, vol. 141, s. 355–358.

8. CANNATA-ANDIA, J., PACCLICK-DEETJEN, A., RITZ, E. (Eds). Management of the renal patient: experts recommendations and clinical algorithms on renal osteodystrophy and cardiovascular risk factors. Nephrol Dial Transplant, 2000, Suppl. 5, vol. 15.

9. SLATOPOLSKY, E., FINCH, J., CLAY, P., et al. A novel mechanism for skeletal resistance in uremia. Kidney Int, 2000, vol. 58, p. 753–761

10. SCHOMIG, M., RITZ, E. Management of disturbed calcium metabolism in uraemic patients: 2. Indications fo parathyreoidectomy. Nephrol Dial Transplant, 2000, Suppl. 5, vol. 15, p. 25–29.

11. RUFINO, M., et al. Is it possible to control hyperphosphataemia with diet, without inducing protein malnutrition? Nephrol Dial Transplant, 1998, vol. 13, Suppl.13, p. 65–67.

12. GUTZWILLER, P., SCHNEDITZ, D., HUBER, AR., et al. Estimation phosphate removal in haemodialysis: an additional tool to quantify dialysis dose. Nephrol Dial Transplant, 2002, 17, p. 1037–1044.

13. SULKOVÁ, S., ŠVÁRA, F., FOŘTOVÁ, M., VÁLEK, M. Nové směry v přístupu k hyperfosfatémii při selhání ledvin. Osteologický bulletin, 2003, 8, s. 47–51.

14. CHERTOW, GM., BURKE, SK., DILLON, M., et al. A comparison of the calcium-free phosphate binder sevelamer hydrochloride with calcium acetate in the treatment of hyperphosphatemia in hemodialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 1998, 13, p. 2303–2310

15. JARA, A., GONZALES, S., FENSELFELD, A., et al. Failure of high doses of calcitriol and hypercalcaemia to induce apoptosis in hyperplastic parathyroid gland in azotaemic rats. Nephrol Dial Transplant, 16, 2001, p. 506–512.

16. MALLUCHE, HH., MAWAD, H., KOSZEWSKI, N. Update on vitamin D and its newer analogues. Actions and rationale for treatment in chronic renal failure. Kidney Int, 2002, 62, p. 367–374.

17. GOODMAN, WG. Calcimimetic agents and secondary hyperparathyreoidism: treatment and prevention. Nephrol Dial Transplant, 2002, vol. 17, p. 204–207.

18. HUTCHISON, A. Predialysis management of divalent ion metabolism. Kidney Int, 1999, 56, Suppl. 73, p. 82–84.

19. RITZ, E., SCHOMIG, M., SOMMER, J. Osteodystrophy in the millenium. Kidney Int, 1999, Suppl. 73, vol. 56, p. 94–98.

e-mail: sulkova@vfn.cz

Obr. 1 – Pokročilá hyperparatyreóza A – Subperiostální eroze jsou patognomickým rentgenologickým projevem pokročilé hyperparatyreózy. Na detailním obrázku jsou dobře patrné eroze na mediálním okraji středního článku I. prstu PHK. Dále je patrná kalcifikace malé artérie a malé části přilehlých měkkých tkání. Na snímku B je hyperparatyreóza s mírněji vyjádřenými rentgenologickými změnami

Obr. 2 – Mnohočetné extraoseální kalcifikace na obou rukou hemodialyzovaného pacienta s pokročilou hyperparatyreózou. Na LHK je dobře viditelné kalcifikované aneuryzma na arterio-venózní fistuli. V době pořízení tohoto snímku byla na dorzu PHK rozsáhlá exulcerace, vzniklá nekrotizací a provalením rozsáhlé extraoseální kalcifikace