Roztroušená skleróza

Doc. MUDr. Eva Havrdová, CSc., MUDr. Dana Horáková

Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika

Klíčová slova

roztroušená skleróza • ataka • maligní průběh • magnetická rezonance • terapie

Patogenetické poznatky i terapeutické možnosti u roztroušené sklerózy mozkomíšní, nejčastějšího autoimunitního onemocnění mladých dospělých v neurologii, se v posledních letech významně rozšířily. Vzhledem nejen k zánětlivé, ale i degenerativní složce onemocnění, které postihuje centrální nervový systém, a k naší schopnosti terapeuticky zatím zasáhnout pouze složku zánětlivou se pozornost soustřeďuje především na časnou diagnostiku a časné zahájení léčby, aby se tak pokud možno předešlo ztrátě nervových vláken, nositelů funkce v nervovém systému.

Patogeneze

Roztroušená skleróza (RS) je autoimunitní onemocnění, v němž cílovými antigeny pro imunitní systém jsou části molekul centrálního nervového systému (CNS), především obalu nervových vláken, myelinu. Myelin se u každého člověka během života obměňuje a jeho složky se dostávají do hlubokých krčních uzlin, kde přicházejí do styku s buňkami imunitního systému. Pokud byl v minulosti imunitní systém primován vůči myelinovým antigenům u geneticky disponovaného individua, může v dospělosti dojít k druhé aktivaci a pomnožení specifických buněk na množství dostatečné k tomu, aby překročily hematoencefalickou bariéru (HEB) a vstoupily do nervové tkáně (Obr. 1). Tam se nalezením antigenů, pro které mají specifické receptory, reaktivují a spouštějí kaskádu aktivace okolních buněk. Produkcí prozánětlivých cytokinů (IFN-g, TNF-b) aktivují perivaskulární makrofágy a mikroglie, plnohodnotné antigen-prezentující buňky. Ty, jsou-li aktivované, produkují prozánětlivé cytokiny (interleukin-1, TNF-a) a další toxické substance (NO, volné radikály), které mohou samy destruovat myelin a navíc zajišťují nábor dalších imunitních buněk lokálně porušenou HEB. Tím je umožněn vznik typických perivaskulárních infiltrátů (lézí, plak). V nich nacházíme i řadu nespecifických T-lymfocytů a B-lymfocyty. Většina T-lymfocytů se řadí k subpopulaci CD4 pozitivních T-lymfocytů, v poslední době je však přehodnocována role menší části CD8 pozitivních cytotoxických T-lymfocytů, které mohou hrát významnou roli v ničení axonů.

B-lymfocyty za HEB dávají vznik klonům plazmatických buněk, jejichž produkty detekujeme jako oligoklonální pásy v mozkomíšním moku při diagnostice RS. Význam protilátek není v patogenezi RS dosud zcela jasný – nepochybně se podílejí na ničení myelinu mechanismem na protilátkách závislé buněčné cytotoxicity. Jde o protilátky s nízkou afinitou, není však jasné, proti kterým antigenům jsou zaměřeny. Spekuluje se, že mozek pacienta s RS je volně prostoupen plazmatickými buňkami a jejich produkty a že tyto protilátky mohou narušovat (tak jako ostatně i zánětlivé cytokiny) normální neurotransmisi např. modulací G-proteinů.

V zánětlivém ložisku dochází k nejen k destrukci myelinu, ale také k ničení axonů, nositelů nervové funkce, a to již v časné fázi choroby(1). Mechanismus není zcela probádaný. V demyelinizovaném vláknu dochází nejdříve ke vzniku kondukčního bloku, kdy je ztrátou elektrické aktivity vlákno extrémně citlivé k poškození. Jen v této době exprimuje na svém povrchu molekuly MHC I. třídy a může tak být rozpoznáno cytotoxickými CD8 pozitivními T-lymfocyty a zničeno jeho produkty – perforiny (viz Obr. 2)(2).

Pokud nedojde k tomuto definitivnímu ukončení funkce axonu, v dalším časovém úseku se na demyelinizovaném vlákně objevují iontové kanály (rozprostřou se tam, kde byl dříve myelin), které sice umožňují obnovení vedení vzruchu, a tím i funkce, ale za cenu daleko vyšších energetických nároků pro nervové vlákno. To je v dlouhodobé perspektivě vyčerpáváno a může degenerovat, pokud není obnoven myelin. Podíl degenerace a zánětu je u různých pacientů různý, předpokládají se určité geneticky dané patogenetické vzorce, které zatím unikají naší detekci in vivo(3).

V počátcích nemoci jsou možnosti remyelinizace značné. Když zánět ustoupí, začíná reparace myelinu z pozůstalých oligodendrocytů (pokud jsou schopny obnovit integritu své membrány) a prekurzorů oligodendrocytů, které mohou na určitou vzdálenost cestovat nervovou tkání (asi 10 mm) a za vhodné konstelace následného působení správných růstových faktorů a správného načasování doteku s axonem mohou začít produkovat myelin. Kvalita myelinu je odlišná – je tenčí a Ranvierovy zářezy jsou blíž u sebe. I patolog rozpozná na řezu mozkem remyelinizované plaky jako tzv. „shadow plaques“ – stínové plaky. V průběhu choroby s opakovanou destrukcí myelinu schopnost remyelinizace selhává, stále více vláken zůstává obnažených a degeneruje (kromě těch, která hynou v akutních lézích akutní transsekcí).

V průběhu let dochází u RS k vyhasínání zánětu, jeho aktivita se přesunuje na tenký okraj zánětlivých ložisek, v centru plak dochází k jizvení se zmnožením astroglie a dominuje úbytek tkáně (myelin je prostorově velmi náročný, ubývají však i nervová vlákna). Pozorujeme vývoj atrofie CNS, periventrikulární i korové.

===== Příčiny a výskyt =====
Vlastní příčiny RS nejsou známy. Nepochybná je určitá genetická predispozice – předpokládá se nejméně 19 genů vnímavosti vůči RS. Onemocnění má určitou distribuci v závislosti na zeměpisné šířce – kolem rovníku se téměř nevyskytuje, a na rase – nejvíce jsou postiženi Indoevropané, nejméně Afričané. Spekuluje se jednak o vlivech určitého spektra virů, které ovlivňují vývoj imunitního systému v době jeho zrání a které se vyskytují především v naší zeměpisné šířce, jednak o úloze vitamínu D. Jeho schopnost ovlivnit imunitní systém byla rozpoznána teprve nedávno a ukazuje se, že doposud doporučované dávky zřejmě dokážou efektivně uchránit pouze děti od křivice. Jeho nedostatek je nyní dáván nad 35. rovnoběžkou do souvislosti s výskytem hypertenze, některých druhů rakoviny a některých autoimunitních chorob.

Stejně tak sexuální hormony hrají nepochybnou roli – výskyt RS je 2–3krát vyšší u žen než u mužů a rizikovými obdobími jsou menarche, porod a menopauza. I regulace HHA osy vykazuje u pacientů s RS dysbalance, ataky nemoci vidíme často v souvislosti se stresem a infekcí, v hypotalamické oblasti byla zjištěna nižší produkce CRH.

Poslední rozsáhlé epidemiologické studie ukazují, že RS se objevuje 2krát častěji u kuřáků než u nekuřáků.

První klinické příznaky se vyskytují u většiny pacientů mezi 20. a 40. rokem věku, mohou se však vyskytnout i před 10. či po 60. roce. Neznamená to, že jde o skutečný začátek nemoci. Nejsme schopni určit, jak dlouho onemocnění probíhalo subklinicky.

Klinický obraz

Akutní vznik neurologických příznaků je dán demyelinizací centrálních drah, tedy kondukčním blokem, který způsobí vý- padek funkce. Místo vzniku zánětlivého infiltrátu rozhoduje o podobě klinických příznaků (tam, kde je pohromadě více důležitých drah, se objeví polysymptomatická ataka, v oblasti kolem komor se nemusí klinická symptomatologie projevit vůbec):

Optická neuritida (zamlžené vidění, bolest při pohybu bulbu, výpadky zorného pole, porucha barevného vidění), internuklerání oftalmoplegie, senzitivní symptomatologie (hypestézie, parestézie, hyperestézie bez typické periferní distribuce), centrální obrny, vestibulocerebelární poruchy (nejčastěji intenční tremor, dyskoordinace, dysartrie, poruchy rovnováhy, nystagmus), sfinkterové obtíže (vezikouretrální dyssynergie – urgence, zpožděný start, retence, inkontinence a jejich kombinace, obstipace, inkontinence stolice), sexuální poruchy (erektilní dysfunkce u 60 % mužů).

Pokud jde o první příznaky choroby, uvádí se v literatuře ve 46 % senzitivní symptomy, ve 20 % motorické, v 17 % optická neuritida, ve 13 % diplopie nebo vertigo a ve 14 % ataxie.

Nakolik v akutním ložisku dochází k přímé destrukci nervových vláken a nejen k zánětlivé demyelinizaci, nejsme schopni v akutní fázi ataky zjistit, souvislost s nedostatečnou úzdravou z ataky je však značná.

Deprese, kognitivní dysfunkce a únava jsou příznaky difúzního zánětlivého postižení CNS a souvisejí nejspíše s efektem cytokinů a protilátek na neurotransmisi.

===== Průběh nemoci =====
Onemocnění začíná u 85 % pacientů jako ataky a remise nemoci (stadium relabující – remitující). Ataka (klinicky vždy průkaz zánětlivé aktivity nemoci) je definována jako nově vzniklé příznaky nebo výrazné zhoršení již existujících příznaků (bez souvislosti s horečkou při infekčním onemocnění) trvající více než 24 hodin. Úprava z ataky nemusí být úplná. Ataky pozvolna ztrácejí četnost a intenzitu a onemocnění v průměru za 10 let přechází do stadia sekundární chronické progrese, kdy je vyčerpán práh rezerv CNS a pozvolna narůstá trvalý neurologický deficit (viz Obr. 3). Progrese je definována jako zhoršení stavu přetrvávající alespoň 3 (spíše 6) měsíců bez tendence k úpravě stavu. Asi 10–15 % pacientů má od počátku průběh pozvolna progresivní bez atak, jde o primární progresi, postihuje více muže a dominujícím klinickým příznakem je spastická paraparéza dolních končetin.

Asi u 3 % pacientů probíhá progrese i mezi relapsy a onemocnění pacienta rychle invalidizuje. Je označováno za relabující – progredující.

Dříve bylo mnoho případů RS označováno za tzv. „benigní“, většinou proto, že neurologický nález v prvých letech nemoci byl jen mírně patologický a ataky lehké. Toto označení se dnes rezervuje pro retrospektivní hodnocení případů, které v dané populaci přiměřeném věku zemřely na jiné onemocnění bez podstatné invalidity způsobené RS. Ukázalo se totiž, že skutečně benigních RS je extrémně málo, dnes se in vivo označují za RS s pomalou progresí. Naopak maligní RS (asi 3 % pacientů) se vyznačuje rychlou ztrátou hybnosti do 2–3 let.

Všechny tyto výše uvedené rozdíly průběhu se vysvětlují geneticky daným nastavením imunitního systému a jeho schopností kontrolovat autoimunitní děje a bránit tkáňové destrukci. Za normálních okolností je zánětlivá reakce ukončena apoptózou zánětlivých buněk a je umožněna reparace tkáně. U RS bylo prokázáno, že právě iniciace apoptózy je nedostatečná, takže zánětlivé buňky se dále ve tkáni kumulují a mají možnost pokračovat v destrukci(4).

Pro terapeutická rozhodování potřebujeme nutně spolehlivé prognostické markery vývoje nemoci, abychom neztráceli čas pro agresivnější zásah v počátku nemoci u pacientů ohrožených ztrátou hybnosti. Ty však nejsou zatím v dostatečném rozsahu k dispozici. U některých pacientů v patogenezi dominuje neurodegenerace, tam je pak i jakkoli agresivní protizánětlivý zásah neúspěšný.

Diagnostika a diferenciální

diagnostika

Do 60. let 20. století byla diagnostika RS čistě klinickou záležitostí. V 60. letech vznikla jako vodítko Schumacherova diagnostická kritéria, pro klinické studie pak v 80. letech kritéria Poserova doplněná o laboratorní (tehdy dostupná) vyšetření – mozkomíšní mok a evokované potenciály. Rozšíření MRI situaci dále změnilo a vedlo ke vzniku nejnovějších kritérií, publikovaných McDonaldem v r. 2001. Od publikace těchto posledních kritérií(5) je možno diagnostikovat RS během prvého roku nemoci u většiny pacientů po prvních příznacích (klinicky izolovaném syndromu, podezřelém z RS). Pro přehlednost jsou kritéria uvedena v Tab. 1. Jejich cílem je – tak, jako tomu bylo doposud – prokázat diseminaci procesu v prostoru CNS a v čase. K diseminaci v prostoru se v nich však užívá nejen kritérií klinických (např. ataka optické neuritidy + ataka parézy pravé dolní končetiny, tedy 2 ataky nevysvětlitelné z jednoho ložiska v CNS), ale využívá se MRI (Obr. 4).

Nová kritéria pracují s klinickým obrazem, prokazatelným neurologickým nálezem a pomocnými vyšetřovacími metodami v následujícím pořadí: MRI, vyšetření mozkomíšního moku (především s vyšetřením oligoklonálních pásů, tam, kde toto vyšetření není dostupné, alespoň s průkazem intratékální syntézy IgG) a zrakové evokované potenciály (pro jejich nejvyšší výtěžnost).

V diferenciální diagnostice je v prvé řadě nutno odlišit terapeuticky řešitelné choroby (nádorová onemocnění, výhřezy disků C a Th páteře, cévní malformace – což činí zobrazovací metody, Wilsonovu chorobu), dále jiná zánětlivá a autoimunitní onemocnění CNS (např. vzácnou izolovanou vaskulitidu CNS), systémové utoimunity s postižením CNS (SLE), některé spinocerebelární degenerace, X-vázanou dospělou formu leukodystrofie a některá mitochondriální onemocnění. Většina z nich klinicky napodobuje primárně progresivní RS.

Co se týče hodnocení klinického nálezu v čase, užívá se dosud klasická Kurtzkeho EDSS, ačkoli jde o škálu nelineární, zaměřenou především na schopnost chůze(6): 0 – normální neurologický nález, 1–3,5 – bez známek invalidity, 4 – schopnost samostatné chůze alespoň 500 m, 4,5 – schopnost samostatné chůze 300 m, 5 – samostatná chůze 200 m, 5,5 – samostatná chůze 100 m, 6 – jednostranná opora pro 100 m chůze, 6,5 – oboustranná opora pro 20 m chůze, 7 – schopnost samostatného přesunu na vozík, s druhou osobou, chůze 5 m, 7,5 – neschopnost přesunu na vozík bez pomoci, 8 – většinu dne pobyt na lůžku, 10 – smrt v důsledku RS. Doplňkem pro stanovení funkce horních končetin a kognice je MSFC (Multiple Sclerosis Functional Composite).

===== Terapie =====
Terapeutické postupy prodělaly a prodělávají v posledních 11 letech (od uvedení prvního interferonu beta do klinické praxe) vývoj natolik dramatický, že je v neurologickém oboru obtížně s čímkoli srovnatelný. Pro řadu pacientů přestalo být sdělení diagnózy sdělením osudu. Terapii lze pro přehlednost rozdělit do terapie akutní ataky, terapie relabující RS k omezení počtu relapsů, terapie sekundárně progresivního stadia, terapie maligní RS a terapie symptomatické.

Léčba ataky

Ataka – tedy nové příznaky nemoci, konzistentní s RS, nebo zhoršení již přítomných neurologických příznaků trvající alespoň 24 hodin (mimo souvislost s horečkou při viróze) znamená vždy projev aktivity nemoci. Léčba spočívá v podávání vysokých dávek intravenózního metylprednizolonu (v případě nedostupnosti adekvátního množství dexametazonu, nikoli hydrokortizonu!) v dávce 3–5 g (lze rozložit do několika dnů a každou denní dávku do 1–3 dávek) podle zvyklostí pracoviště. Vždy by mělo následovat pozvolné snižování perorálního prednizonu. Pacient musí být preventivně zajištěn před vedlejšími účinky steroidů (kalcium, vitamín D, dle potřeby antacida, omeprazol, kalium, dieta s nízkým obsahem glycidů). Pokud nedojde k ústupu příznaků do 3 týdnů, lze podat jednorázově cyklofosfamid (1 g i. v.). Opatrnosti je třeba pouze u žen ve fertilním věku. Je nutno prodiskutovat plánování gravidity, antikoncepci (pozor na kombinaci steroidů, hormonální antikoncepce, kouření a pozitivity Leydenské mutace!), obecně je nutno myslet na možnost flebotrombózy.

Pro léčbu ataky existuje mezinárodní konsenzus(7). Selhání efektu protizánětlivé terapie obecně může být známkou převahy neurodegenerace v patogenezi individuálního pacienta.

===== Léky první volby pro remitentní RS ke snížení počtu relapsů =====
V r. 1993 byla publikována první dokončená kontrolovaná, dvojitě slepá, randomizovaná klinická studie, která ukázala, že máme k dispozici lék schopný ovlivnit přirozený průběh remitentní RS – snížit počet relapsů nemoci a jejich tíži a u řady pacientů i progresi nemoci. Tento klinický efekt je doprovázen významným efektem na snížení aktivity RS na MRI. Interferon beta (IFN-b) je cytokin, který je druhově specifický a pro léčebné účely musí být připraven náročnými biotechnologickými metodami. U prvního užitého IFN-b je genetická informace pro lidský IFN-b vložena do genomu E. coli. Produktem je neglykosylovaná molekula (baktérie není schopna glykosylace), v níž musela být zaměněna molekula cysteinu za serin (odtud pochází obchodní název Betaseron). Žádná z těchto změn však nemá vliv na účinnost výsledné látky – molekuly IFN-b-1b. Další studie byly prováděny s molekulou IFN-b-1a, která je totožná s lidskou (genetická informace je vložena do buněčné linie ovarií čínských křečků).

Mechanismus účinku interferonu beta je v hlavních rysech zobrazen na Obr. 5. Jde především o působení proti aktivitám IFN-g, který je produktem aktivovaných T-lymfocytů a rozpoutává kaskádu stimulace imunitního systému. Je to i vliv na snížení exprese adhezívních molekul zodpovědných za průnik zánětlivých buněk do CNS. Důsledkem toho je snížení zánětlivé aktivity v CNS, což pozorujeme jako uzavření bariéry a snížení až vymizení enhancementu gadolinia na MRI(8).

Aplikace interferonů obecně přináší pacientovi především v prvých měsících určité nepříjemné vedlejší účinky – lokální reakce v místě vpichu a tzv. flu-like (chřipkový) syndrom s pocitem zimnice, subfebriliemi, bolestmi v kloubech, únavou. Těmto příznakům, které trvají několik hodin, lze u více než poloviny pacientů úspěšně bránit podáváním nesteroidních antirevmatik, eventuálně zvýšením orálních steroidů. IFN-b může také způsobit zvýšení jaterních testů, leukopenii, lymfopenii, trombocytopenii. Proto je nutná pravidelná laboratorní kontrola pacienta.

Na trhu dostupné preparáty se liší dávkováním a způsobem podání (s. c., i. m.). Na našem trhu jsou dostupné všechny, podléhají však vzhledem k ceně přísným krité- riím pro použití (viz níže).

Dalším lékem první volby je glatiramer acetát (GA), kopolymer čtyř aminokyselin (glutaminu, lyzinu, alaninu a tyrozinu), které se nejčastěji opakují v myelinovém bazickém proteinu (MBP), hlavním myelinovém antigenu. GA slouží jako „antigenní šidítko“ – váže se na MHC molekulu II. třídy tam, kam by se navázal pravý antigen (MBP) a vede k tomu, že místo pomnožení Th1 subpopulace dojde k přepnutí na Th2 subpopulaci (viz Obr. 6). Namnožené Th2 buňky produkují protizánětlivé cytokiny TGF-b, IL-10, přestupují HEB a tlumí zá- nět přímo v CNS. Navíc jsou tyto buňky schopny produkovat BDNF (brain derived neurotrophic factor), takže omezují ztrátu tkáně CNS in vivo u EAE i u člověka redukcí vzniku tzv. černých děr na MRI v průběhu léčby GA(9).

Pravidla podávání léků první volby (DMD – disease modifying drugs) v ČR

Vzhledem k vysoké ceně léků a ekonomické situaci ve zdravotnictví v ČR byla přijata v době zavedení této léčby u nás (říjen 1996) kritéria, která určitým způsobem omezují přístup pacientů k léčbě (a která zřejmě po vstupu ČR do EU budou muset projít určitou revizí, protože iniciativy organizací, jako je např. European Multiple Sclerosis Platform požadují rovný přístup pacientů v EU k léčbě – na druhou stranu se budou nejdříve muset najít finanční zdroje, což asi nepůjde jinak, než že se občanům bude muset konečně sdělit, že např. léky na banální virózy nikde v EU nehradí stát apod.):

- jistá diagnóza RS potvrzená MRI a nálezem oligoklonálních pruhů (OCB) v mozkomíšním moku (preferována jsou od r. 2002 McDonaldova diagnostická kritéria),

- remitentní průběh,

- dokumentovaná zánětlivá aktivita nemoci se dvěma relapsy za posledních 12 měsíců nebo třemi relapsy za posledních 24 měsíců,

- neefektivita klasické imunosupresivní léčby,

- compliance pacienta.

V posledních několika letech publikované studie jasně prokazují nejen, že čím dříve je léčba DMD zavedena, tím větší je její schopnost zabránit nárůstu definitivního poškození nervového systému, ale také že je-li léčba zavedena ihned po první klinické atace (klinicky izolovaný syndrom, suspektní z RS, tedy při pozitivitě MRI a nálezu v likvoru), je šance oddálit další klinický vývoj nemoci. V EU je proto léčba hrazena již pro tuto indikaci, u nás dosud ne, ačkoli zde by byla zřejmě farmakoekonomicky nejvýhodnější (farmakoekonomika je o financích – čím déle udržíme pacienta v natolik dobrém zdravotním stavu, že je schopen pracovat, tím více se jeho léčba vyplatí, protože pacient stále přináší do hrubého domácího produktu zisk). V každém případě existuje mezinárodní konsenzus o nutnosti zahájit léčbu DMD co nejdříve.

Naopak v situaci pokročilé choroby, kdy jsou již značné ztráty v CNS, je čím dál tím více shody, že léčbu nemá smysl podávat. Výjimku tvoří případy s četnými relapsy. Relapsy jsou vždy známkou zánětlivé aktivity. Jejich počet se tedy léčbou může snížit.

Vše však mluví pro časnou diagnostiku a časnou léčbu. Klinik se nesmí nechat oklamat tím, že choroba jakoby spí a pa- cient má v prvých letech nemoci téměř normální neurologický nález. To je ta pravá doba pro zahájení dlouhodobé imunomodulace, protože víme, že choroba bude pokračovat, že klinicky vidíme jen špičku ledovce a oddalováním léčby pacienta poškozujeme.

Není-li šance zavést (z ekonomických důvodů, dalším důvodem je nesnášenlivost léčby) léčbu DMD, měli bychom zvážit zavedení klasické imunosuprese malými dávkami kortikosteroidů a/nebo azathioprinem nebo metotrexátem, tedy léky, které se jednak používají v léčbě ostatních autoimunit, jednak prokázaly alespoň určitou účinnost u RS, byť nebyly testovány v éře MRI klasickými dvojitě slepými studiemi. Víme totiž, jak staří klasikové neurologie básnicky vyjádřili – že tato choroba nikdy nespí. A lze prozaičtěji dodat – až si všimneme (my i pacient), bude bohužel pozdě.

Efektivita léků první volby není vždy uspokojivá a především není u všech pacientů stejná. Skeptické odhady říkají, že skvělých respondentů (na jeden z preparátů) je asi 20 % a částečných dalších 40 %. Na non-respondenty pak připadá celých 40 % pacientů. Když se díváme na výsledky klinických studií (byť mají nálepku „class I“), nesmíme zapomínat, že se díváme na průměry dat těch, kterým se dařilo na léku skvěle, a těch, kterým se nedařilo vůbec. A srovnáváme-li výsledky klinických studií mezi sebou, musíme brát v úvahu, že populace pacientů nebyly vybírány podle zcela stejných kritérií a primární cíle studií nebyly zcela stejné. V ordinaci před námi nesedí „populace“, ale konkrétní individuální pacient, který může mít vrozeně vadný receptor pro steroidy i pro interferon beta, takže ať se budeme snažit, jak budeme umět, takový člověk neodpoví ani na léčbu ataky, ani na nejvyšší dávku interferonu beta podle nejlépe míněných mezinárodních doporučení.

Fakt, že o naší reakci na podané léky nerozhoduje statistika testované populace, ale naše genetická výbava, byl rozpoznán FDA a implementován do jejích pravidel o výzkumu léčiv(10).

Směr výzkumu se tedy obrací k farmakogenomice, která by nám v příštích letech měla pomoci rozhodovat, který lék je pro pacienty nejvhodnější. Zatím si musíme vystačit s klinickým úsudkem, hodnocením relapsů jako klinické aktivity, progrese, eventuálně zvolit jako pomocný marker MRI (neexistuje však jednoznačný mezinárodní konsenzus, jaké parametry zvolit).

Pokud se týká interferonu beta, pak u pacienta, který má na nižší dávce zjevnou aktivitu choroby, je na místě dávku zvýšit. Co se však považuje za důležitější než dávka, je frekvence podávání. Pokud aktivita trvá, je na místě zvážení agresivnější terapie – kombinace se steroidy a cytostatiky – azathioprin, metotrexát, cyklosporin A, mykofenolát mofetil (k dispozici jsou menší studie nebo právě probíhající větší studie), pulsy cyklofosfamidu a metylprednizolonu (k dispozici jsou menší studie nebo právě probíhající větší studie), mitoxantron (jen pro něj existuje dostatek mezinárodně akceptovaných dat, lék je však spojen s nejvyšší toxicitou a kardiální toxicita limituje celoživotní dávku na 140 mg/m2). Použití těchto léků musí být provázeno pečlivým sledováním laboratorních ukazatelů bezpečnosti a klinických ukazatelů efektivity.

U GA nebyla zkoušena změna dávky ani kombinace s cytostatiky (kromě mitoxantronu) – obava je ze zavření HEB a znemožnění přestupu GA-specifických buněk do CNS. Přesto se v některých centrech používá režim kombinace GA a mitoxantronu podávaného jednou za 3 měsíce (v pozadí zřejmě stojí představa užitečnosti periodické likvidace aktivní lymfocytární subpopulace Th1).

===== Intravenózní imunoglobuliny (IVIG) =====
Ačkoli intravenózní imunoglobuliny nejsou oficiálně řazeny mezi léky první volby, řadí se neoficiálně mezi tzv. léky druhé volby, a to především pro nedostatek údajů nikoli o jejich efektu, ale o jejich nejvhodnějším dávkování. Metaanalýza dat z dosud provedených studií ukazuje jejich přinejmenším stejnou účinnost, jako je tomu u léků první volby, ačkoli tento názor dosud nepronikl do povědomí neurologické veřejnosti(11). V mechanismu jejich účinku se uplatňuje řada imunologických dějů, jako je blokáda prozánětlivých cytokinů a jejich receptorů, regulace idiotypové-antiidiotypové sítě a mnoho dalších.

Léčba sekundární progrese

Léčba sekundární progrese představuje podstatně větší problém než léčba remitentního stadia nemoci. Zánět pozvolna vyhasíná, na scéně je především neurodegenerace, kterou zatím neumíme efektivně ovlivnit. Klinicky je již jasně patrná trvalá invalidita, která je způsobená ztrátou nervové tkáně.

Na začátku přechodu do sekundární progrese je ještě šance zachytit zánětlivou složku nemoci a má proto smysl vyzkoušet pulsní terapii cyklofosfamidem nebo mitoxantronem podle publikovaných schémat(12, 13).

U obou cytostatik musí být pacient bedlivě sledován – laboratorně a stran preventivních onkologických prohlídek (krevní obraz a jaterní testy vždy 14 dnů po infúzi; rtg plic, komplexní urologické vyšetření 1krát ročně; před, během a po léčbě mitoxantronem musí být sledována ejekční frakce levé komory). Pokud jde o mladého muže, je nutné před zahájením terapie doporučit kryokonzervaci spermatu.

Pokud není jasný klinický efekt na stabilizaci stavu do půl roku terapie, nemá smysl pacienta dále touto toxickou léčbou zatěžovat.

Je možno také použít malé dávky metotrexátu (2,5 mg 3krát týdně p. o. většinou s malou dávkou steroidů nepřesahující 10 mg prednizonu ob den). Jakmile podáváme dlouhodobě steroidy – v časté léčbě atak, pulsech nebo p. o., vždy dbáme na preventivní opatření proti osteoporóze (500–1000 mg kalcia + nejméně 800 IU vitamínu D).

Tam, kde nelze zavést žádnou imunosupresi nebo imunosuprese selhala a je ohrožena chůze, lze zkusit ještě terapeutický test s intravenózními imunoglobuliny v dávce alespoň 0,2 g/kg váhy jednou měsíčně.

===== Primární progrese =====
Neexistuje žádná ověřená účinná mezinárodně doporučená léčba pro primárně progresivní RS (PP RS).

Patogeneze tohoto typu RS vykazuje některé rysy, které toto terapeutické selhání pomáhají osvětlit – imunopatologové nacházejí méně zánětu, méně aktivity na MRI, menší tvorbu protilátek, a naopak – více degenerace. Protože si poměrem zánětu a degenerace nikdy nemůžeme být jisti, bylo by nezodpovědné protizánětlivé léky individuálnímu pacientovi nenabídnout (objevily se zprávy o pozitivním účinku pulsního podávání cyklofosfamidu i u primární progrese). DMD však prokazatelně nemají efekt – oficiální klinické studie selhaly.

Občas vidíme pozitivní efekt léčby IVIG. Ty nebyly u PP RS zatím systematicky testovány. Ačkoli se v nich předpokládá přítomnost trofických faktorů a v patogenezi PP RS právě jejich nedostatek, vyžaduje průkaz efektu dlouhodobé sledování a nalezení vhodných paraklinických markerů (vzhledem k nízké aktivitě na MRI tím správným asi nebude počet enhancujících lézí).

Maligní průběh RS

Asi u 3 % pacientů s RS se žádnou z uvedených (tzv. konvenčních metod) nepodaří rychlou progresi choroby zastavit. Těmto pacientům je pak možno nabídnout (většinou v rámci mezinárodních klinických studií) vysokodávkovanou imunoablaci s podporou hematopoetických kmenových buněk. (Dříve byla tato procedura označována jako autologní transplantace kostní dřeně, dnes se však převážně používají do periferní krve nastimulované a vyplavené CD34+ kmenové buňky.)

Prvním krokem je podrobné seznámení pacienta i rodiny s léčebným režimem, informovaný souhlas, vyšetření aktivity RS (čím více zánětu, tím větší naděje na úspěch), vyloučení latentní infekce a orgánových postižení mimo CNS.

Druhým krokem je stimulace hematopoetických kmenových buněk z kostní dřeně do periferie podáním vysoké dávky cyklofosfamidu (4 g/m2) spolu s růstovými faktory. Po několika dnech jsou z periferní krve tyto kmenové buňky (CD34+) leukaferézou sesbírány, vyčištěny do značné míry od zralých T-lymfocytů a zamraženy.

Třetím krokem je vlastní imunoablace, která probíhá na transplantační jednotce hematologického oddělení. Sestává z několikadenního podávání vysokých dávek cytostatik, které vede k likvidaci krevních a imunitních buněk.

Posledním krokem je převedení CD34+ buněk zpět do pacientova oběhu. Během několika dnů je obnoven normální krevní obraz (do té doby je pacient na podpoře transfúzí erytrocytů, krevních destiček, IVIG a antibiotik a je bez ochrany sliznic leukocyty vystaven zvýšenému vlivu infekce, která, ačkoli se třetí krok odehrává v téměř sterilním prostředí, představuje největší riziko této terapie).

Pak následuje fáze neméně náročná, a to je dlouhodobá soustavná rehabilitace, bez níž by tato léčba neměla cenu, protože se zatím odehrává ve stadiu RS s těžkým hybným deficitem. Nemá žádný smysl provést transplantaci u pacientů upoutaných na vozík. I procesem imunoablace postihujeme především zánět. Naopak čím lépe je zachována schopnost chůze (čím nižší EDSS), tím lepší jsou výsledky této léčby. V ČR bylo od r. 1998 tímto přístupem léčeno 30 pacientů s RS. Kolem 60 % docílilo stabilizace stavu trvající přes 3 roky, což je výsledek přinejmenším opravňující k tomu ve výzkumu pokračovat a hledat cesty méně toxických režimů, vhodného časování transplantace a především výběru vhodných pacientů(14).

===== Symptomatická léčba =====
Symptomatická léčba je aplikována s různou mírou úspěchu ve všech stadiích choroby.

Spasticitu ovlivňujeme tehdy, pokud pacienta obtěžuje. Používáme fyzioterapii, centrální myorelaxancia (baklofen, tizanidin, tetrazepam, thiokolchikozid) a jejich kombinace, při lokální spasticitě aplikaci botulotoxinu, při těžké spasticitě dolních končetin zabraňující rehabilitaci a hygieně baklofenovou pumpu, v krajních případech neurochirurgické nebo ortopedické zákroky.

Sfinkterové obtíže je třeba klasifikovat pomocí urodynamického vyšetření a adekvátně tomu pacientovi nabídnout terapii: anticholinergika, spazmolytika, myorelaxancia, a1-sympatolytika, v případě retence s reziduem přesahujícím 100 ml čistou intermitentní autokatetrizaci. Vždy je nutno aktivně pátrat po uroinfekci a léčit ji, někdy je nutné i dlouhodobé podávání malých dávek antibiotik (většinou na noc). Nikdy neponecháváme dlouhodobě zaveden permanentní katétr, vždy dáváme přednost epicystostomii. Při sexuálních obtížích lze nabídnout sildenafil, vardenafil, tadalafil, sublingvální apomorfin, intrakavernózní léčbu vazoaktivními látkami, poradu s andrologem, psychoterapeutickou podporu, je ovšem také třeba zvážit vliv léků ovlivňujících spasticitu a depresi.

Bolest u RS je různého původu, od neuralgické a neuropatické, která nejlépe reaguje na antiepileptika (gabapentin, karbamazepin), po sekundární a vertebrogenní. Někdy stačí úprava nebo správné používání ortopedických pomůcek, přidání ortéz, opěrek na vozík, rehabilitační cvičení páteře nefyziologicky zatížené při asymetrických parézách, posílení posturálního svalstva, správný nácvik motorických vzorců chůze a složitějších pohybů. Pro vliv bolesti na kvalitu života pacienta je vždy třeba se touto problematikou pečlivě zabývat.

Depresí trpí 45–50 % pacientů s RS v některé fázi choroby, což je fakt, který byl pod vlivem údajů ze starých učebnic dlouho opomíjen. Euforii vidíme pouze u několika procent pacientů s rozsáhlým postižením frontálních laloků, atrofií CNS, u rozvinutého, dlouhotrvajícího neléčeného onemocnění. Depresi (a s ní související riziko suicidia 7,5krát převyšující riziko ve zdravé populaci) lze vysvětlit nejen chronicitou neléčitelného progresivního onemocnění, ale především přítomností zánětlivých cytokinů v CNS a jejich vlivem na neurotransmisi (podání TNF-a v léčbě jiných onemocnění vyvolá depresi)(15). Antidepresiva typu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu) jsou lékem první volby nejen pro minimální vedlejší účinky, ale především pro svůj protizánětlivý vliv synergistický s efektem kauzální terapie RS. Při spastickém pláči a smíchu (inkontinenci afektu) jsou také lékem volby SSRI, v případě nedostatečné účinnosti amitriptylin.

Kognitivní deficit zatím nelze farmakologicky zpomalit, důležitý je kognitivní trénink, který často chybí u osob, jež předčasně opustily zaměstnání a nemají náhradní intelektuální program. Tam, kde je problémem soustředění, může pacient profitovat z podávání ritalinu.

Třes je na rozdíl od třesu u Parkinsonovy choroby farmakologicky těžko ovlivnitelný, nejefektivnější je klonazepam, málo pacientů však toleruje účinnou dávku (3x 2 mg), lze zkusit i metoklopramid. Určitou naději (snad i v porovnání s dosavadní nepříliš úspěšnou radiací VIM jádra talamu) do budoucna skýtá hluboká mozková stimulace.

Únava u RS je multifaktoriální a po vyloučení komorbidity (především latentní infekce a onemocnění štítné žlázy – nejčastější sdružené autoimunitní choroby) je nutná úprava denního režimu především zavedením pravidelné fyzioterapie včetně aerobního tréninku, před kterým bývali pacienti dříve naopak varováni. Ztráta kondice přispívá ke zhoršení neurologického nálezu i ke svalovým atrofiím z inaktivity. Medikamentózně lze především duševní výkonnost podpořit modafinilem.

Léčba infekcí

Pacient s RS by se měl vyvarovat infekcí. Pokud se objeví infekční onemocnění, měla by být ihned podána antirevmatika (nejlépe ibuprofen v dávce 3x 400–800 mg), při vzestupu teploty nad 38 °C širokospektrá antibiotika. Jde o zabránění rozvoje infekce, a tak zbytečné aktivaci imunitního systému, která může nespecificky aktivovat i buňky zodpovědné za RS. Zvláště vyvolavatelé infekcí močového ústrojí jsou častý zdroj superantigenů vedoucích k nespecifické aktivaci myelin-specifických T-lymfocytů. K aktivaci imunitního systému však dojde i při chirurgickém zákroku na sliznicích (např. zubní extrakce), který není kryt antibiotiky; ta proto vždy doporučujeme.

Očkování proti chřipce lze doporučit pouze u zcela stabilizovaných pacientů, kteří jsou svým pracovním prostředím ohroženi v době epidemií (škola, obchod, doprava, úřady apod.) I ostatní očkování musí být zvažována velmi opatrně, vždy v klidové fázi choroby. V zimním období lze s dobrým efektem podávat amantadin 100–200 mg/d. Mnoho pacientů s RS trpí deficitem podtřídy protilátek IgG3. Tito pacienti profitují z podávání intramuskulárního imunoglobulinu každé dva týdny po dobu zimního období.

===== Závěr =====
RS je v současné době chorobou, kterou lze s poměrně velkou jistotou diagnostikovat již na jejím klinickém počátku (nedovedeme dnes vůbec spočítat, jaké škody na psychice napáchalo udržování pacientů v nejistotě v období diagnostiky!) a zahájit co nejdříve alespoň nějakou imunomodulační léčbu. Osud většiny pacientů proto nemusí probíhat tak tragicky jako tomu bylo dříve.

Přesto nejsme onemocnění schopni vyléčit a pacient se musí smiřovat s narůstajícími omezeními v běžném životě. Kromě adekvátní farmakoterapie a fyzioterapie pro danou fázi nemoci by proto jeho ošetřující lékař (nejlépe ovšem tým lékařů a příslušných specialistů v RS centrech) měl jemu (a často celé jeho rodině) poskytovat trvalou podpůrnou psychoterapii. Vzhledem k časovému období, které pacient stráví s chorobou, jež u větší části pacientů život sice podstatně nezkracuje, zato značně snižuje jeho kvalitu, představuje RS významnou nejen medicínskou, ale i psychosociální a ekonomickou zátěž pro jedince s RS i pro společnost. Zaslouží proto přiměřenou pozornost.

Literatura

1. TRAPP, BD., PETERSON, J., RANSOHOFF, RM., et al. Axonal transsection in the lesions of multiple sclerosis. N Engl J Med,1998, 378, p. 278–285.

2. MEDANA, I., MARTINIC, MA., WEKERLE, H., NEUMANN, H. Transection of major histocompatibility complex class I-induced neurites by cytotoxic T lymphocytes. Am J Pathol, 2001, 159, p. 809–810.

3. LUCCHINETTI, C., BRUCK, W., PARISI, J., et al. Heterogeneity of multiple sclerosis lesions: implications for the pathogenesis of demyelination. Ann Neurol, 2000, 47, p. 707–717.

4. ZANG, YC., KOZOVSKA, MM., HONG, J., et al. Impaired apoptotic deletion of myelin basic protein-reactive T cells in patients with multiple sclerosis. Eur J Immunol, 1999, 29, p. 692–700.

5. McDONALD, WI., COMPSTON, A., EDAN, G., et al. Recommended diagnostic criteria for multiple sclerosis: guidelines from the International Panel on the diagnosis of multiple sclerosis. Ann Neurol, 2001, 50, p. 121–127.

6. KURTZKE, JF. Rating neurologic impairment in multiple sclerosis: an expanded disability status scale (EDSS). Neurology, 1983, 33, p. 1444–1452.

7. PATY, DW., EBERS, GC., HARTUNG, HP., et al. Management of relapsing-remitting multiple sclerosis: diagnosis and treatment guidelines. Eur J Neurology, 1999, Suppl. 1S1–S35.

8. HAVRDOVÁ, E. Neuroimunologie. Praha : Maxdorf, 2001, s. 180–230.

9. FILIPPI, M., ROVARIS, M., ROCCA, MA., et al. Glatiramer acetate reduces the proportion of new MS lesions evolving into „black holes“. Neurology, 2001, 28, p. 731–733.

10. HAMPTON, T. FDA seeks genom-based drug data. JAMA, 2004, 291, p. 32–33.

11. SŻRENSEN, PS., FAZEKAS, F., LEE, M. Intravenous immunoglobulin G for the treatment of relapsing- -remitting multiple sclerosis: a meta-analysis. Eur J Neurol, 2002, 9, p. 557–563.

12. WEINER, HL., MACKIN, GA., et al. Intermittent cyclophosphamide pulse therapy in progressive multiple sclerosis: final report of the Northeast Cooperative Multiple Sclerosis Treatment Group. Neurology, 1993, 43, p. 910–918.

13. EDAN, G., MILLER, D., CLANET, M., et al. Therapeutic effect of mitoxantrone combined with methylprednisolone in multiple sclerosis: a randomised multicentre study of active disease using MRI and clinical criteria. J Neurol Neurosurg Psychiatry,1997, 62, p. 112–118.

14. FASSAS, A., PASSWEG, JR., ANAGNOSTO-POULOS, A., et al. for the Autoimmune Disease Working Party of the EBMT (European Group for Blood and Marrow Transplantation). Hematopoetic stem cell transplantation for multiple sclerosis: a retrospective study. J Neurol, 2002, 249, p. 1088–1097.

15. SMITH, RS. The macrophage theory of depression. Med Hypothese, 1991, 35, p. 298–306.

Ilustrace: Klára Zápotocká

e-mail: ehavr@lf1.cuni.cz

A

B

C

D