Schnitzler-syndrom je velmi vzácné idiopatické onemocnění charakterizované především triádou: chronická kopřivka, monoklonální gamapatie (typu imunoglobulinu M nebo G) a prozánětlivý stav organismu. Dále jsou součástí diferenciální diagnostiky horečky nejasného původu, anémie chronických chorob, bolesti muskuloskeletálního systému a lymfadenopatie. S ohledem na rekurentní charakter zánětlivé odpovědi organismu, predispozici pro nadměrnou stimulovanou sekreci interleukinu-1ß a určité podobnosti s kryopyrinopatiemi (neutrofilní urtikariální dermatóza v kožní biopsii, téměř univerzální léčebný efekt receptorového antagonisty interleukinu-1 – anakinry, snad i mutace genu NLRP3) je Schnitzler-syndrom stále častěji řazen mezi získaná autoinflamatorní onemocnění. Tato práce zdůrazňuje multidisciplinární přístup k pacientům pohlížejíc na diagnózu Schnitzler-syndromu očima dermatologa, hematologa, onkologa, internisty, revmatologa, imunologa a patofyziologa. S ohledem na potenciálně život ohrožující komplikace (riziko přechodu do lymfoproliferativního onemocnění nebo rozvoje sekundární amyloidózy) si však klademe za cíl oslovit co možná nejširší lékařskou obec. Za tímto účelem je článek doplněn obrazovou dokumentací zahrnující jak nálezy klinické, tak i výsledky zobrazovacích metod a laboratorního testování, stejně jako histopatologický rozbor kožní biopsie.
Klíčová slova Schnitzler-syndrom • monoklonální imunoglobulin • cytokiny • interleukiny • anakinra • biologická léčba
Summary
Szturz, P., Stork, J., Cermakova, Z., Gottwaldova, J., Sediva, A., Adam, Z., Fojtik, Z., Steyerova, P., Vokacova, A., Koukalova, R., Rehak, Z., Mayer, J. Schnitzler syndrome a paradigm of multidisciplinary approach in a very rare diagnosis Schnitzler syndrome is a very rare idiopathic disease characterized above all by: chronic urticaria, monoclonal gammopathy (immunoglobulin M or G types) and proinflammatory state of the organism. Moreover, it should be considered in differential diagnosis of fever of unknown origin, chronic disease anemia, pains of the musculoskeletal system as well as lymphadenopathy. Due to recurring nature of inflammatory response of the organism, predisposition for excessive stimulated interleukin-1ß secretion and certain similarities with cryopyrinopathies (neutrophilic urticarial dermatosis in skin biopsy, almost universal treatment efficacy of interleukin-1 receptor antagonist – anakinra, perhaps also NLRP3 gene mutation), Schnitzler syndrome is being increasingly classified as an acquired autoinflammatory disorder. In our work, we stress a multidisciplinary approach to Schnitzler syndrome from dermatologist’s, hematologist’s, oncologist’s, internist’s, rheumatologist’s, immunologist’s and pathophysiologist’s points of view. Regarding potentially life-threatening complications however (risks of transformation into a lymphoproliferation and development of secondary amyloidosis), we aim to address as many medical specialties as possible. With this objective in mind, we have added to the article an illustrated supplementary material including clinical findings, results from imaging methods and laboratory tests as well as a histopathological examination of a skin biopsy.
Key words Schnitzler syndrome • monoclonal immunoglobulin • cytokines • interleukins • anakinra • biologic medication Triáda kopřivky, paraproteinémie a zánětu vyzdvihuje ústřední charakteristiky Schnitzler-syndromu, velmi vzácného autoinflamatorního onemocnění postihujícího především dospělé jedince mužského pohlaví. Symptomatika je však mnohem pestřejší a kromě recidivujících epizod subfebrilií či febrilií jakožto projevů výše zmíněného zánětlivého stavu zahrnuje bolesti kostí, kloubů a svalů. Radiograficky, scintigraficky a histopatologicky lze dále v některých případech prokázat abnormity skeletu. Laboratorní rozbor krve pak dokládá jak přítomnost paraproteinémie (monoklonální gamapatie) typu imunoglobulinu M (IgM) či G (IgG), tak i výskyt prozánětlivého stavu organismu nálezem leukocytózy, zvýšené sedimentace erytrocytů (FW), elevace C-reaktivního proteinu (CRP), ale i dalších reaktantů akutní fáze (feritin, fibrinogen).(1–3) Diagnostická kritéria uceleně shrnuje Tab.
Za uplynulých 40 let se od prvního popisu charakteristického souboru příznaků francouzskou dermatoložkou Liliane Schnitzlerovou(4) ve světové literatuře objevily, dominantně formou kazuistik, zprávy asi o 200 případech tohoto onemocnění.(2, 5) Zcela jistě tedy tato jednotka splňuje statut nejen vzácného onemocnění, definovaného na základě nařízení Evropského parlamentu a Rady číslo 141/2000 o léčivých přípravcích jako život ohrožujícího nebo chronicky invalidizujícího chorobného stavu s prevalencí nepřesahující pět postižených osob na 10 000 obyvatel Evropské unie,(6) ale i statut onemocnění velmi vzácného, které vymezuje Národní institut pro výzkum zdraví (National Institute for Health Research) ve Velké Británii prevalencí nepřevyšující 1 : 100 000 obyvatel.(7) Schnitzler syndrom je však často nesprávně diagnostikován, a lze tedy předpokládat, že jeho skutečný výskyt bude vyšší. Literatura uvádí časový odstup mezi prvními příznaky a stanovením diagnózy asi pět let, což je s ohledem na často tíživý zdravotní stav pacientů velmi dlouhá doba.(1) Přes svoji vzácnost zasahuje Schnitzler-syndrom do zájmových oblastí mnoha různých medicínských specializací, a v ambulancích se s ním tak mohou setkat nejen dermatologové, hematologové a onkologové, ale i všeobecní internisté, revmatologové a infektologové. Podobně paraklinické obory (zobrazovací a laboratorní metody) tvoří nedílnou součást komplexního diagnostického algoritmu. S cílem podpořit úzkou mezioborovou spolupráci je tato práce proto koncipována jako multidisciplinární mozaika podrobně vykreslující celou mnohotvárnost projevů této velmi vzácné nozologické jednotky. Jednotlivé pohledy odborníků poskytují nejen informace o charakteristických rysech Schnitzler-syndromu, ale i podklady pro možnou diferenciálnědiagnostickou rozvahu (zejména v podkapitolách revmatologie a imunologie).
Schnitzler-syndrom ve světle mezioborové spolupráce POHLED DERMATOLOGA
Chronické recidivující výsevy kopřivkových pomfů, pupenů, jsou přítomny u všech nemocných se Schnitzler-syndromem a jsou zpravidla prvním projevem onemocnění. Pomfy představují růžové ploché papuly až ložiska obvykle velikosti 0,5–3 cm, méně často až urtikariální plochy prchavého trvání 12–24 h, které se odhojují ad integrum. U některých pacientů vznikají každý den nové morfy, zatímco u jiných se vyskytují i několik týdnů dlouhé klidové pauzy, u většiny popsaných případů však byly patologické kožní erupce přítomny kontinuálně. K výsevu nových morf může dojít v souvislosti s konzumací alkoholu, kořeněných jídel, po tělesném vypětí nebo jiném stresu, ale i bez zjevné příčiny. Postiženy bývají obvykle končetiny a trup, zatímco hlava a krk, stejně tak jako chodidla a ruce, zůstávají ušetřeny. Svědění je nekonstantním příznakem, který může zpočátku chybět a objevit se až s odstupem několika měsíců či roků.(5, 8) Kieffer et al. vyčlenili z nepřesně vymezené skupiny tzv. neutrofilních urtikarií klinickopatologickou jednotku, kterou označili jako neutrofilní urtikariální dermatózu (neutrophilic urticarial dermatosis).(9) Jedná se o nemocné s kožními projevy kopřivky s histologicky charakterizovanými perivaskulárními a intersticiálními neutrofilními infiltráty s leukocytoklazií bez přítomnosti vaskulitidy (Obr. 1). Odlišit je nutné urtikariální vaskulitidu s histopatologickými známkami vaskulitidy (prosáknutí endotelu, extravazace erytrocytů, fibrinoidní nekróza cévní stěny), neutrofilní urtikarii s perivaskulárním infiltrátem s neutrofily bez leukocytoklazie, která bývá obrazem fyzikální kopřivky, a nález u Sweetova syndromu, kde se typicky uvádí přítomnost dermálního edému. Neutrofilní urtikariální dermatóza se vyskytuje jako součást Stillovy nemoci vzniklé v dospělosti, systémového lupus erythematodes, Schnitzler-syndromu a zřejmě i některých hereditárních autoinflamatorních nemocí (skupina tzv. kryopyrinopatií). Pro tuto jednotku je rovněž typická absence léčebné odpovědi na antihistaminika.(10) Jako nejpravděpodobnější mechanismus vzniku kožních změn u pacientů se Schnitzler-syndromem se jeví hypotéza, podle níž depozita monoklonálního imunoglobulinu typu IgM v dermálně/ epidermálním spojení spouštějí lokální zánětlivou reakci, která vede k erupci kopřivkové morfy na kůži. Tato depozita lze prokázat imunofluorescenčním vyšetřením a jedná se o stejné izotypy protilátek IgM, které cirkulují v krvi.(8, 11)
POHLED HEMATOLOGA
Přítomnost monoklonálního imunoglobulinu třídy IgM, případně IgG je nezbytná pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu. U 89 % nemocných se jedná o IgM typu kappa (Obr. 2). Koncentrace monoklonálního imunoglobulinu je obvykle při stanovení diagnózy nízká (pod 10 g/l) a zůstává stabilní nebo se pozvolna v průběhu času zvyšuje, obvykle o 0,5– 1,0 g/l/rok. Vyšší hodnoty vyvolávají podezření na transformaci v maligní lymfoproliferaci (zvláště Waldenströmovu makroglobulinémii). Pro diferenciální diagnózu IgM gamapatií je zásadní biopsie kostní dřeně. Dle literárních údajů mělo v době stanovení diagnózy 80 % vyšetřených normální nález v kostní dřeni, u zbývajících 20 % byly nalezeny nespecifické polyklonální lymfocytární nebo plazmocytární infiltráty.(12) Schnitzler-syndrom není jedinou monoklonální gamapatií s kožní manifestací v podobě chronické urtiky. Ta byla totiž popsána jak u pacientů s Waldenströmovou makroglobulinémií a mnohočetným myelomem, tak i u pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu.(13)
POHLED ONKOLOGA
Někteří autoři pohlížejí na Schnitzler-syndrom jako na premaligní stav, a to s ohledem na jeho možný přechod do lymfoproliferativního onemocnění (zejména Waldenströmova makroglobulinémie). Riziko transformace se tradičně odhaduje asi na 15–20 %, což přibližně odpovídá výskytu tohoto jevu u početnější skupiny pacientů s monoklonální gamapatií nejasného významu (MGUS).(1) Skutečnosti však bude zřejmě více odpovídat nedávno publikovaný statistický rozbor databáze z Mayo Clinic, který není zatížen pozitivní selekcí těžkých forem choroby jako popisy jednotlivých případů či malých skupin pacientů a míru pravděpodobnosti stanovuje nižší, asi kolem 8 %.(14) K malignizaci pak dochází nejdříve po 10–20 letech od prvních příznaků nemoci. Kromě morbus Waldenström a lymfoplazmocytárního lymfomu se objevují případy splenického a nodálního lymfomu marginální zóny, chronické lymfatické leukémie a mnohočetného myelomu. Pro předpověď přechodu do maligní lymfoproliferace nebyly dosud popsány žádné prognostické faktory. Zajímavá je však etiopatogenetická spojitost mezi Schnitzler-syndromem a uvedenými malignitami. Jak bude podrobněji rozebráno dále v textu, v patogenezi Schnitzler-syndromu mají význam dva cytokiny, interleukin-1 (IL-1) a interleukin6 (IL-6). A právě sekvenční variace genů pro IL-1ß a IL-6 se dává do souvislosti s chronickou lymfatickou leukémií, stejně tak jako působení samotného IL-6 ve funkci růstového faktoru patologických plazmocytů u mnohočetného myelomu.(10) Další potenciálně závažné komplikace zahrnují těžký průběh anémie chronických chorob a ojediněle popisovaný rozvoj sekundární (AA) amyloidózy u neléčených nemocných. Z hlediska mortality je však průběh příznivý, 91 % nemocných žije déle než 15 let. Pacient, který byl původně popsán Liliane Schnitzlerovou, zemřel 23 let od prvních příznaků nemoci na difúzní lymfoplazmocytární infiltraci jater a kostní dřeně. Schnitzler-syndrom se vyznačuje kolísavým průběhem s různě dlouhými klidovými pauzami a až na výjimky je choroba považována za chronicky invalidizující stav bez možnosti duzdravení.(1, 12)
POHLED INTERNISTY A INFEKTOLOGA
Z možných infekčních příčin napodobujících některé typické projevy Schnitzlersyndromu je nutno vyloučit především hepatitidu B a C a dále i chronickou meningokokcémii. Intermitentně zvýšená tělesná teplota obvykle bez pocitu zimnice je popisována jako kardinální symptom Schnitzler-syndromu. I když u některých pacientů může dosáhnout až 40 °C, bývá teplota dobře tolerována a ochotně reaguje na nesteroidní antiflogistika. Muskuloskeletální postižení, jakožto další důležitý znak této nemoci, se vyskytuje asi u 80 % nemocných. Bolesti kostí, nejčastěji v oblasti pánve a holenních kostí, jsou popisovány u 59 % nemocných a často k nim přistupují ještě bolesti kloubů (kyčle, kolena, zápěstí, lokte). Nevedou však k jejich deformacím ani k destrukci. V některých případech se mohou vyskytnout i myalgie. Literární prameny dále uvádějí palpačně zvětšené uzliny u 50 % nemocných a hepatosplenomegalii u 33 % nemocných (Obr. 3). Při histologickém vyšetření odpovídal nález pouze nespecifickým zánětlivým změnám. Trvale zvýšená hodnota sedimentace erytrocytů a CRP je charakteristickým laboratorním nálezem přítomným u všech nemocných. Trombocytóza a anémie chronických chorob je popisována u 10 % nemocných. U většiny byla zároveň pozorována trvalá leukocytóza.
(5, 12)
POHLED REVMATOLOGA
Autoimunitní nemoci představují významnou skupinu z rozsáhlého souboru možných diferenciálnědiagnostických příčin. Podobné kožní a systémové projevy (zejména febrilie) jako Schnitzler-syndrom může způsobovat Stillova nemoc vznikající v dospělosti. Kožní manifestací je v tomto případě makulopapulózní prchavá vyrážka lososově růžové barvy typicky v oblasti trupu a na končetinách. Odlišení těchto dvou chorobných stavů je možné laboratorními metodami, kdy u Schnitzler-syndromu dominuje monoklonální imunoglobulin IgM, zatímco u Stillovy choroby vysoké hodnoty feritinu, které jsou často vyšší než u jiných autoimunitních nebo zánětlivých onemocnění (typicky více než Obr. 4 Kostní postižení projevující se různě intenzívními bolestmi patří mezi tzv. vedlejší diagnostická kritéria Schnitzler-syndromu. Zde je vyobrazeno generalizované postižení skeletu (zejm. humery, femury, tibie) pomocí techneciové scintigrafie skeletu a kompletní remise nálezu po dvou letech léčby. Lehce vyšší aktivita v kalvě parietálně bilaterálně a laterálně v horních okrajích obou orbit neměla korelát při vyšetření výpočetní tomografií, jedná se o nespecifický nález nesouvisející s diagnózou Schnitzler-syndromu, neboť na rozdíl od ostatního postižení zůstávají tato ložiska v průběhu času nezměněna.
1000 µg/l). Glykosylovaná frakce feritinu, která u zdravých jedinců tvoří 50–80 % a u zánětlivých stavů klesá na 20–50 %, představuje však ještě specifičtější ukazatel (u Stillovy choroby klesá až pod 20 %).(15)
Urtikariální vyrážka, teploty, artralgie a anémie jsou průsečíkem Schnitzler-syndromu a systémového lupus erythematodes. V rámci lupusu se však kožní projevy vyskytují v typických lokalizacích, jako je obličej, a jsou trvalejšího charakteru. Přítomny jsou rovněž orgánově nespecifické protilátky (ANA a anti-dsDNA), které jsou detekovány v nízkých titrech asi u 10 % Schnitzler-syndromu.(16) U získaného C1q-inhibitoru jsou charakteristickým nálezem angioedémy a laboratorně zjišťujeme nízké hladiny složek komplementového systému (zejména C1q-inhibitoru).(17) Schnitzler-syndrom způsobuje změny kostního metabolismu. Zvýšení kostní denzity je nejčastějším radiologickým nálezem. V oblastech zvýšené kostní denzity jsou často pociťovány bolesti. Osteolytická ložiska byla popsána u dvou nemocných a periostální apozice u dalších dvou pacientů.(12, 18) Scintigrafie skeletu pomocí technecium pyrofosfátu odhalí ložiska se zvýšenou kostní přestavbou (Obr. 4).
IMUNOLOGICKÉ HLEDISKO
Původně označované jako hereditární periodické horečky tvoří tyto jednotky skupinu vrozených chorob, charakterizovanou zdánlivě nevyprovokovanými epizodami zánětu. Jelikož sdílejí se Schnitzler-syndromem mnoho společných charakteristik, považujeme za účelné rozvést i v této kapitole problematiku diferenciální diagnostiky.
Termín kryopyrinopatie zaštiťuje tři autosomálně dominantní onemocnění (familiární chladová urtika, Muckle-Wellsův syndrom a chronický infantilní neurologický, kožní a kloubní syndrom). Podle některých autorů se však jedná o jeden patologický stav s variabilní manifestací, což je v souladu s existencí společné mutace genu NLRP3, dříve nazývaného CIAS1 (Cold Induced Autoinflammatory Syndrome 1 gene). Tento gen kóduje kryopyrin, který se spolupodílí na koordinaci iniciální zánětlivé odpovědi vedoucí ke zvýšení produkce IL-1ß. Nadprodukce tohoto cytokinu pak zodpovídá za řadu klinických projevů (kožní vyrážka, teploty, artralgie, cefalea, konjunktivitida a další) vznikajících po narození a přetrvávajících po celý život postižených jedinců.
Familiární středozemní horečka vzniká mutací MEFV genu, který kóduje pyrin zasahující mimo jiné také do produkce cytokinů (zejména IL-1). Onemocnění je charakterizováno opakovanými atakami febrilií a serozitidami, především sterilní peritonitidou vyvolávající generalizovanou abdominální bolest hůře odlišitelnou od příznaků akutní apendicitidy. Podobně jako u Schnitzler-syndromu bývá postižena kůže v podobě exantému a dále i klouby. Příznaky periodické horečky spojeny s defektem receptoru pro tumor necrosis factor (TNF), jsou značně variabilní a stejně jako u Schnitzler-syndromu mohou být přítomny kožní projevy a myalgie. Často se však setkáme i s bolestmi kostí, konjunktivitidou a periorbitálním edémem.
Syndrom hyperimunoglobulinémie D souvisí s mutací pro mevalonát kinázu způsobující mevalonovou aminoacidurii. Se Schnitzler-syndromem sdílí výskyt vysokých horeček, exantému a bolestí svalů a kloubů, u části pacientů však může docházet k rozvoji slizničních ulcerací (zejména v dutině ústní).
Pro PAPA syndrom je typická pyogenní sterilní artritida, pyoderma gangrenosum a kožní projevy ve formě akné.(19)
POHLED PATOFYZIOLOGA
Etiopatogeneze Schnitzler-syndromu je značně komplexní a doposud není zcela objasněna. Podle některých hypotéz podpořených klinickými i laboratorními daty je klíčovým bodem patogeneze zánět způsobený IL-1, který je považován za hlavní prozánětlivý cytokin a představuje zřejmě hnací sílu typických příznaků Schnitzler-syndromu. Rodina IL-1 sestává ze dvou agonistických proteinů IL-1? (převážně v membránové formě) a IL-1ß (pouze v solubilní formě), dále pak z inhibitoru IL-1Ra (receptorový antagonista), který se váže na receptor IL-1 a inaktivuje jej. Ústřední roli IL-1 dokládá především univerzální léčebná odpověď na aplikaci rekombinantního IL-1Ra, anakinry (Kineret™, Sobi), tedy látky selektivně zaměřené na tlumení zánětu kompetitivní inhibicí hlavního prozánětlivého cytokinu. Již první injekce (100 mg subkutánně) navodí během několika hodin kompletní remisi nemoci (Obr. 5). Anakinra zcela odstraní svědění kůže, kopřivkovité projevy a zvýšenou tělesnou teplotu stejně tak jako bolesti pohybového systému a únavu.(20, 21) Léčebný účinek anakinry se projeví také v laboratorních nálezech, kde je patrný pokles zánětlivé odpovědi organismu včetně hladin proinflamatorních cytokinů IL-6 a IL-18. IL-6 hraje důležitou roli při proliferaci plazmocytů a je spojován s chronicky zvýšenou hodnotou CRP, neutrofilií a s anémií chronických chorob přítomnou u těchto pacientů. IL-18, označovaný jako interferon gama indukující faktor, pak zastupuje proinflamatorní cytokin z IL-1 rodiny štěpený kaspázou-1. Naproti tomu plazmatické hladiny IL-1ß a IL-1? jsou u pacientů se Schnitzler-syndromem pod limitem detekce ELISA (< 1 pg/ ml). Pro jejich stanovení v CD14+ buňkách (monocytech) lze použít stimulaci pomocí bakteriálního endotoxinu (lipopolysacharidu), která zvýší nejen sekreci IL-1, ale dále i IL-6 a tumor nekrotizujícího faktoru alfa (TNF-?). Přes evidentní a zásadní příznivý vliv na zánět nemá však léčba blokádou IL-1 žádný vliv na monoklonální komponentu.(13, 20–22) Vzhledem ke krátkému biologickému poločasu anakinry je její aplikace každodenní a po vysazení se příznaky dostavují do 24–48 hodin. Ačkoliv ve většině publikovaných případů navodila první injekce během několika hodin kompletní remisi nemoci, nově se v literatuře objevily sporadické případy rezistence vůči IL-1 blokádě anakinrou a rilonaceptem (viz níže), které příznivě zareagovaly na antagonistu humánního receptoru pro IL-6, tocilizumab (RoActemra™, Roche).(23) Novinku v léčbě Schnitzler-syndromu představují další dva přípravky, které blokují IL-1 s delším biologickým poločasem než má anakinra. Rilonacept (Arcalyst™, Regeneron Pharmaceuticals, Inc., aktuálně není v České republice registrován) je dimerický fúzní protein, který se skládá z extracelulární části receptoru pro IL-1 a z jeho akcesorního proteinu, které jsou oba navázány na Fc fragment IgG protilátky. Vzniklý komplex účinně blokuje IL-1.(24) Druhou účinnou molekulu zastupuje kanakinumab (Ilaris™, Novartis), humánní monoklonální protilátka proti lidskému IL-1ß, která po navázání na tento ligand brání jeho interakci s receptory pro IL-1 a následnému spuštění zánětlivé kaskády. Terapeutický úspěch kanakinumabu má důležitou patofyziologickou implikaci, podle níž je to právě IL-1ß zodpovídající za typické příznaky Schnitzler-syndromu. Zatímco anakinra blokuje jak IL-1?, tak IL-1ß, kanakinumab selektivně atakuje toliko IL-1ß za plného léčebného účinku. (25) Význačným patogenetickým pilířem bude ale také IL-6, jak vyplývá z výsledků výše zmíněného laboratorního testování a především pak z léčebného benefitu specifického antagonisty, tocilizumabu.
Zatím ojedinělé nálezy aktivující mutace V198M v genu NLRP3 (nucleotidebinding domain protein and leucine-rich repeat containing gene family, pyrin domain containing 3) vysvětlují predispozici pro nadměrnou stimulovanou sekreci IL-1ß u pacientů se Schnitzler-syndromem. Rekurentní charakter zánětlivé odpovědi organismu, role IL-1 a určité podobnosti s kryopyrinopatiemi (neutrofilní urtikariální dermatóza, efekt IL-1Ra, snad i mutace, příp. polymorfismus genu NLRP3) nás pak opravňují klasifikovat Schnitzler-syndrom jako získané autoinflamatorní onemocnění.(1, 2, 26)
Závěry pro praxi
Chronická kopřivka představuje mnohdy nelehký diferenciálnědiagnostický úkol a v některých případech se může jednat o Schnitzler-syndrom. Závěrem pro praxi by tedy mělo být doporučení pro screening na přítomnost monoklonální komponenty u pacientů s dermopatiemi nereagujícími na standardní léčebné postupy. Existuje několik biochemických vyšetření, s jejichž pomocí stanovujeme přítomnost monoklonálního imunoglobulinu v organismu. Podezření na monoklonalitu lze vyslovit již z pouhého vyšetření celkové bílkoviny v séru, příp. doplněného o kvantitativní rozbor jednotlivých imunoglobulinových tříd. Toto podezření následně potvrdíme elektroforetickými metodami, které jsou v laboratořích rovněž běžně dostupné. Definitivní výsledek pak poskytne imunofixace ze séra a z moči s denzitometrickým stanovením koncentrace měřeného paraproteinu (monoklonálního imunoglobulinu), případně doplněná o stanovení volných lehkých řetězců v séru. Následují specializovaná hematologická vyšetření zacílená na odhalení případné plazmocelulární dyskrazie, zahrnující především vyšetření kostní dřeně (pátrání po klonální plazmocelulární populaci), rentgenologické zhodnocení skeletu (hledání osteolytických ložisek), někdy i exstirpaci zvětšených lymfatických uzlin. Pokud není chorobné postižení krvetvorby potvrzeno a revmatologické, imunologické, onkologické ani infektologické vyšetření neprokáží jednoznačnou patologii, je nutno zvážit diagnózu Schnitzler-syndromu a pacienta odeslat do specializovaného centra zabývajícího se touto velmi vzácnou, avšak stále poddiagnostikovanou jednotkou.
Práce byla podpořena granty IGA MZd NT12215, NT12130, NT13190, grantem MUNI/A/0723/2012, podpořeno MZ ČR – RVO (MOÚ, 00209805) a MZ ČR – MZ RVO (FNBr, 65269705).
Prohlášení: autor je bez střetu zájmů.
Literatura
1. LIPSKER, D. The Schnitzler syndrome. Orphanet J Rare Dis, 2010, 5, p. 38.
2. SIMON, A., ASLI, B., BRAUN-FALCO, M., et al. Schnitzler‘s syndrome: diagnosis, treatment, and follow-up. Allergy, 2013, 68, p. 562–568.
3. SZTURZ, P., ADAM, Z., ŠEDIVÁ, A., et al. Schnitzlersyndrom: diagnostika a léčba. Klin Onkol, 2011, 24, s. 271–277.
4. SCHNITZLER, L. Lésions urticariennes chroniques permanentes (érytheme pétaloide?) Cas cliniques, n° 46 B. Journée Dermatologique d’Angers, 28 octobre 1972. 5. DE KONINGN, HD., BODAR, EJ., VAN DER MEER, JW., et al. Schnitzler syndrome: beyond the case reports: review and follow-up of 94 patients with an emphasis on prognosis and treatment. Semin Arthritis Rheum, 2007, 37, p. 137–148.
6. European Parliament and Council Regulation (EC) No 141/2000 of 16 December 1999 on orphan medicinal products. URL: http://ec.europa.eu/health/files/ eudralex/vol-1/reg_2000_141/reg_2000_141_en.pdf (cit. 2013-10-27] 7. Applied Clinical Research on Very Rare Diseases. URL: http://www.nihr.ac.uk/research/Pages/ VeryRareDiseasesResearch.aspx (cit. 2013-10-27] 8. JANIER, M., BONVALET, D., BLANC, MF., et al. Chronic urtica and macroglobulinemia. Schnitzler’s syndrome. Report of two cases. J Amer Acad Dermatol, 1989, 20, p. 206–211.
9. KIEFFER, C., CRIBIER, B., LIPSKER, D. Neutrophilic urticarial dermatosis: a variant of neutrophilic urticaria strongly associated with systemic disease. Report of 9 new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2009, 88, p. 23–31.
10. SOKUMBI, O., DRAGE, LA., PETERS, MS. Clinical and histopathologic review of Schnitzler syndrome: the Mayo Clinic experience (1972–2011). J Am Acad Dermatol, 2012, 67, p. 1289–1295.
11. OLSEN, E., FORRE, O., LEA, T., et al. Unique antigenic determinants used as markers in a patient with macroglobulinemia urticaria. Similar idiotypes demonstrated in the skin and on peripheral blood lymphocytes. Acta Med. Scand, 1980, 207, p. 379–384.
12. LIPSKER, D., VERAN, Y., GRUNENBERGER, F., et al. The Schnitzler syndrome: four new cases and review of the literature. Medicine (Baltimore), 2001, 80, p. 37–44.
13. SZTURZ, P., ADAM, Z., KLABUSAY, M., et al. Schnitzler-syndrom: popis případu, zkušenosti s léčbou glukokortikoidy a preparátem anakinra (Kineret™) a sledování cytokinové odpovědi organismu. Vnitř Lék, 2011, 57, s. 97–112.
14. JAIN, T., OFFORD, CP., KYLE, R., et al. Schnitzler syndrome – an under diagnosed clinical entity. Haematologica, 2013, 98, p. 1581–1585.
15. JAROŠOVÁ, K. Stillova choroba v dospělosti. Čes Revmatol, 2006, 14, s. 159– 163.
16. GILSON, M., ABAD, S., LARROCHE, C., et al. Treatment of Schnitzler’s syndrome with anakinra. Clin Exp Rheumatol, 2007, 25, p. 931.
17. HAKL, R., KUKLÍNEK, P. Hereditární angioedém. Postgrad Med, 2013, 15, s. 86–89.
18. BERTRAND, A., FEYDY, A., BELMATOUG, N., et al Schnitzler’s syndrome: 3-year radiological follow-up. Skeletal Radiol, 2007, 36, p. 153–156.
19. ŠEDIVÁ, A. Periodické horečky a autoinflamatorní onemocnění – klinický přístup. Postgrad Med, 2012, 14, s. 174–179.
20. BESADA, E., NOSSENT, H. Dramatic response to IL1-RA treatment in longstanding multidrug resistant Schnitzler‘s syndrome: a case report and literature review. Clin Rheumatol, 2010, 29, p. 567–571.
21. PIZZIRANI, C., FALZONI, S., GOVONI, M., et al. Dysfunctional inflammasome in Schnitzler‘s syndrome. Rheumatology (Oxford), 2009, 48, p. 1304–1308.
22. KLENER, P., et al. Cytokiny ve vnitřním lékařství. Praha : Grada Publishing, 1997, s. 64.
23. KRAUSE, K., FEIST, E., FIENE, M., et al. Complete remission in 3 of 3 anti-IL-6-treated patients with Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol, 2012, 129, p. 848–850.
24. KRAUSE, K., WELLER, K., STEFANIAK, R., et al. Efficacy and safety of the interleukin-1 antagonist rilonacept in Schnitzler syndrome: an open-label study. Allergy, 2012, 67, p. 943-950.
25. De KONING, HD., SCHALKWIJK, J., VAN DER MEER, JW., et al. Successful canakinumab treatment identifies IL-1ß as a pivotal mediator in Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol, 2011, 128, p. 1352–1354. 26. LOOCK, J., LAMPRECHT, P., TIMMANN, C., et al. Genetic predisposition (NLRP3 V198M mutation) for IL-1mediated inflammation in a patient with Schnitzler syndrome. J Allergy Clin Immunol, 2010, 125, p. 500–502.
Tab. Diagnostika Schnitzler-syndromu
Zde uvedená tzv. štrasburská kritéria byla publikována v roce 2013 na základě konsenzu
předních odborníků při setkání ve Štrasburku(2) a nahrazují původní kritéria navržená
Lipskerem se spolupracovníky v roce 2001.(12)
Velká kritéria
chronický kopřivkový exantém
monoklonální IgM nebo IgG
Malá kritéria
recidivující febrilie
abnormální struktura kostí (na klasické scintigrafii skeletu nebo magnetické rezonanci)
nebo elevace kostní alkalické fosfatázy +/- bolesti kostí
neutrofilní urtikariální dermatóza
leukocytóza a/nebo elevace C-reaktivního proteinu
Diagnóza Schnitzler-syndromu je:
a) jistá
jsou-li přítomna obě velká kritéria
a zároveň nejméně dvě nebo tři další kritéria malá při IgM, resp. IgG paraproteinémii
b) pravděpodobná
jsou-li přítomna obě velká kritéria
a zároveň nejméně jedno nebo dvě další kritéria malá při IgM, resp. IgG paraproteinémii
Vždy nutno vyloučit jiné diferenciálně diagnostické příčiny:
hematoonkologické malignity (POEMS syndrom*, Waldenströmova makroglobulinémie,
mnohočetný myelom), autoimunitní onemocnění (Stillova nemoc vznikající v dospělosti,
systémový lupus erythematodes, získaný deficit C1q esterázového inhibitoru),
hereditární autoinflamatorní choroby (kryopyrin asociované syndromy, hyperIgD syndrom),
idiopatická chronická urtikarie (která může koexistovat s MGUS bez jakékoliv kauzality),
hypokomplementemická urtikariální vaskulitida, kryoglobulinémie
polyneuropatie, organomegálie, endokrinopatie, monoklonální gamapatie (zejména IgG a IgA),**
kožní eflorescence (skin)
O autorovi| 1MUDr. Petr Szturz, Ph. D., 2prof. MUDr. Jiří Štork, CSc., 3MUDr. Zdeňka Čermáková, 3Mgr. Jana Gottwaldová, 4prof. MUDr. Anna Šedivá, DSc., 1prof. MUDr. Zdeněk Adam, CSc., 1MUDr. Zdeněk Fojtík, CSc., 5MUDr. Petra Steyerová, 6MUDr. Alena Vokáčová, 7MUDr. Renata Koukalová, 7MUDr. Zdeněk Řehák, Ph. D., 1prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. 1Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Interní hematologická a onkologická klinika 2Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Dermatovenerologická klinika 3Masarykova univerzita, Lékařská fakulta a Fakultní nemocnice Brno, Oddělení klinické biochemie 4Univerzita Karlova v Praze, 2. lékařská fakulta a Fakultní nemocnice v Motole, Ústav imunologie 5Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Radiodiagnostická klinika 6Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav nukleární medicíny 7Masarykův onkologický ústav v Brně, PET centrum, Oddělení nukleární medicíny e-mail: petr.szturz@fnbrno.cz
Obr. 1 Neutrofilní urtikariální dermatóza jako charakteristický histologický nález v kožní biopsii z pomfu u pacientů se Schnitzler-syndromem, barvení hematoxilin-eosin (HE), zvětšení 25x, 100x, 400x a 1000x. Hvězdička označuje perivaskulární zánětlivé infiltráty z lymfocytů a neutrofilů v okolí normálních cév.
Obr. 2 Elektroforetické vyšetření séra poskytne informace o přítomnosti monoklonálního imunoglobulinu (paraproteinu), který je pro stanovení diagnózy Schnitzler-syndromu obligatorní. Koncentrace paraproteinu však může být různá, jak ilustrujeme tímto obrázkem (u pacienta vlevo 1,9 g/l, u pacienta vpravo 17,4 g/l).
Obr. 3 Schnitzler-syndrom představuje rovněž jednu z diferenciálnědiagnostických příčin zvětšených lymfatických uzlin. Vlevo na obrázcích z výpočetní tomografie je zachycena axilární (horní šipky), ingvinální (šipky uprostřed) a parailická (šipka dole) lymfadenomegalie. V průběhu léčby došlo ke kompletní remisi této generalizované lymfadenopatie, jak ukazuje restagingové vyšetření vpravo.
Obr. 5 Anakinra je v současné době považována za lék volby pro pacienty se Schnitzler-syndromem. Již za několik hodin po aplikaci první dávky tohoto léku začal náš pacient pozorovat úlevu, odeznění pnutí v oblasti třísel, pocit snadnější chůze, bolesti kostí se rovněž nedostavily. Kopřivka do druhého dne do rána zcela vymizela a již se nevrátila. Paralelně s klinickou léčebnou odpovědí bylo možné pozorovat postupnou normalizaci zánětlivých markerů v krvi. Takto popsaný léčebný efekt je zcela typický, pozorovatelný u většiny nemocných po zahájení pravidelné aplikace anakinry.
R