Klíčová slova
inzulínová rezistence • definice metabolického syndromu • jádro metabolického syndromu • diabetes 1. typu • diabetes 2. typu • BIRKO myš • léky ovlivňující inzulinorezistenci
Historie pojmu inzulinorezistence
Inzulínová rezistence je dnes klíčovým jevem v patogenezi diabetu 2. typu. Historicky byla inzulinorezistence spojována především s vysokou dávkou inzulínu - obvykle nad 100 j./den -a se syndromy vrozené inzulinorezistence(1). Dnes je inzulinorezistence spojována především s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu tak, jak definoval Reaven v roce 1988(2).
Historicky byly známy stavy vrozené inzulinorezistence (děti s extremní hladinou inzulínu v krvi), např. akromegaloidismus, leprechaunismus, Rabsonův-Mendhallův sy, Alstroemův sy, lipodystrofická inzulinorezistence, mandibulární dysplazie(1).
Pro většinu těchto stavů je typická puberta praecox a hyperandrogenismus. Inzulín v extremní hladině je schopen stimulovat androgenezi, zejména cestou receptorů pro IGF-1. To souvisí i s tzv. syndromem polycystických ovarií (postihuje až 10 % žen), u kterého je inzulinorezistence popisována od 30. let 20. století (podrobně v(3)).
Tento syndrom do diabetologie také patří a cukrovka je u žen s tímto syndromem popisována ve věku kolem 30 let u 20 % pacientek, u starších až u 50 %, obézních je 40-80 %.
Inzulínová rezistence a diabetes 1. typu
Dnes je inzulínová rezistence spojována především s diabetem 2. typu a tzv. metabolickým syndromem - viz dále. Nesmíme však zapomínat, že určitá inzulinorezistence provází i diabetes 1. typu. Tato inzulinorezistence je vázána především na dva jevy:
* hyperglykémii - projevuje se vyšší potřebou inzulínu v době dekompenzace diabetu,
* obezitu - inzulínová rezistence provází obezitu. I když obezita do patogeneze diabetu 1. typu nepatří, jsou dnes diabetici 1. typu vystaveni stejně toxickému prostředí jako zbytek populace, tedy přejídání a absenci pohybu. Proto vlivem inzulinorezistence a obezity stoupá i potřebná dávka inzulínu u diabetu 1. typu.
Metabolický syndrom a syndrom inzulínové rezistence
Inzulínová rezistence patřila již od 80. let mezi jevy spojované s tzv. metabolickým syndromem(1, 4). Světová zdravotnická organizace se pokusila koncem 90. let použít inzulinorezistenci jako základní prvek definice metabolického syndromu.
Podrobněji o definicích metabolického syndromu v tomto časopise v roce 2004(5). Inzulinorezistenci lze však v běžné praxi obtížně klinicky vyšetřit. Definice metabolického syndromu podle ATP III rovněž inzulinorezistenci neužívá.
Ani zcela nová definice metabolického syndromu podle EASD a IDF 2005 pojem inzulinorezistence neužívá. Základní podmínkou pro diagnózu metabolického syndromu je přítomnost abdominální obezity - vyššího obvodu pasu - definované různě pro různá etnika (Tab.).
Inzulínová rezistence je v této definici skryta za pojmem abdominální obezity - zvětšený obvod pasu. Podobně je to i při hledání tzv. jádra metabolického syndrom v řadě studií(6, 7, 8).
K jádru metabolického syndromu patří hypertriacylglycerolémie, vyšší obvod pasu a nízký HDL-cholesterol. I zde je inzulinorezistence prakticky schována za vyšším obvodem pasu.
Složky metabolického syndromu vzdálenější od jádra, jako hypertenze, nemají inzulinorezistenci vždy vyjádřenu. Část diabetiků 2. typu a hypertoniků není výrazně inzulinorezistentních. Inzulinorezistence však predikuje podobně jako obezita vznik diabetu 2. typu a hypertenze.
Inzulinorezistence v patogenezi diabetu 2. typu
Typický diabetik 2. typu má diabetes 2. typu v rodinné anamnéze. Ve starších učebnicích bývalo uváděno, že diabetes 2. typu je onemocnění periferních tkání vyvolané inzulinorezistencí a diabetes 1. typu je onemocnění vyvolané poruchou sekrece inzulínu. To dnes již neplatí.
Diabetik 2. typu se se sklonem k diabetu narodí a prožije pak celý život s různě vyjádřenou inzulinorezistencí prakticky všech tkání a orgánů. Inzulinorezistence se spolu se zvýšenou sympatikotonií objeví obvykle v dopívání(9, 10). Zejména ve středním věku dojde typicky k rozvoji androidní obezity(11).
Obezitu či nadváhu nebo alespoň určitou kumulaci viscerálního tuku mají všichni diabetici 2. typu. Jako diabetes označujeme onemocnění v okamžiku, kdy jsou splněna diagnostická kritéria diabetu buď glykémií nalačno, nebo kritérii OGTT.
Inzulinorezistence se podílí i na aterogenezi u diabetu 2. typu - vystupňované endogenní tvorbě cholesterolu a porušeném vstřebávání cholesterolu(12, 13).
Role inzulinorezistence v selhání sekrece inzulínu
Jak bylo uvedeno, je vzestup glykémie vyvolán v určité fázi života geneticky založeného diabetika 2. typu vzniklou poruchou sekrece inzulínu. Její patogeneze je stále v jednotlivostech nejasná.
Povrchní je tvrzení o vyčerpání beta-buněk inzulinorezistencí. Jde o dědičně podmíněný jev, který nepostihne všechny pacienty s metabolickým syndromem.
Na selhání sekrece inzulínu se podílí například mitochondriální porucha energetiky beta-buněk, absence oscilací v sekreci inzulínu, porucha glukózových přenašečů, nutných po vstup glukózy do beta-buňky jako hyperglykemického podnětu sekrece inzulínu.
Proč diabetes 2. typu postihuje právě osoby s vyjádřenou periferní inzulinorezistencí, ukazují pokusy s geneticky modifikovanou BIRKO myší (Beta cell Insulin Receptor Knock Out mice(14)).
Beta-buňky mají inzulínový receptor a sekretovaný inzulín podněcuje fyziologicky dále svou vlastní sekreci pomocí inzulínového receptoru. Proto BIRKO myš dostane diabetes připomínající diabetes 2. typu. Významné jsou samozřejmě také mechanismy glukotoxicity a lipotoxicity.
Vysoké hladiny lipidů dosahované postprandiálně i na lačno sekrecí z tukové tkáně poškozují sekreční kapacitu beta-buněk pro inzulín a podobně působí i stoupající glykémie. Možnost, že inzulinorezistence beta-buněk se podílí na selhání sekrece inzulínu, je jedním ze zajímavých objevů diabetologie posledních let.
Inzulinorezistence a léčba diabetu 2. typu
Typický diabetik 2. typu je v době diagnózy ještě hyperinzulinemický a inzulinorezistentní. Léčba diabetu 2. typu vyžaduje vždy - zejména na zkušenosti založené - posouzení, nakolik převažuje inzulinorezistence a nakolik je již vystupňovaná porucha sekreční. Inzulinorezistence provází především obézní diabetiky.
Lékem volby u obézních diabetiků je tedy metformin. Tato skutečnost je dána dnes především jeho nízkou cenou. Tzv. inzulínové senzitizéry jsou v prolomení inzulinorezistence stejně efektivní. Lze očekávat, že i další léky, které ovlivňují receptory PPAR (double a triple senzitizéry), komplexně ovlivní inzulinorezistenci (podrobně v(15)).
Ovlivnění obezity, lipidémie, beta-buněk i vlastní inzulinorezistence touto skupinou léků pak ovlivní nejen příčinu inzulinorezistence, ale i její klinické projevy. Překvapivé je, že inzulinorezistenci efektivně léčí i antiobezitikum orlistat, které se nevstřebává, ale působí právě omezením vstřebávání tuku(3, 4).
Inzulinorezistence výrazně klesá i při redukci hmotnosti, např. po podávání sibutraminu či po bandáži žaludku(16). V praxi je tedy třeba vždy u konkrétního diabetika 2. typu posoudit, nakolik je inzulinorezistence vyjádřena, a je pak vhodné volit právě léky, které inzulinorezistenci snižují.
Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
e-mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
*
Literatura
1. MOLLER, DE. Insulin resistance. Wiley, Chichester, 1993.
2. REAVEN, GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, p. 1595-1607.
3. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. Praha : Maxdorf, 1. vydání, 2000, 307 s.
4. SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínovŽ rezistence. Praha : Triton, 1. vydání, 2003, 179 s.
5. SVAČINA, Š. ňvod do problematiky metabolickŽho syndromu. Postgraduální medicína, 2004, 6, s. 657-658.
6. EDWARDS, KL., et al. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins. Genet Epidemiol, 14, 1997, p. 241-253.
7. MEIGS, JB.,et al. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome. The Framingham Offspring Study. Diabetes, 46, 1997, p. 1594-1600.
8. SVAČINA, Š., OWEN, K. Obezita, diabetes 2. typu a jejich kvantitativní vztahy. Vnitřní lékařství, 2002, 48, č. 6, s. 500-506.
9. ERIKSSON, JG., et al. Early adiposity rebound in childhood and risk of type 2 diabetes in adult life. Diabetologia, 2003, 46, p. 190-194.
10. SRINIVASAN, SROV., et al. Longitudinal changes in risk variables of insulin resistance syndrome from childhood to young adulthood in offspring of parents with type 2 diabetes: the Bogalusa Heart Stud. Metabolism, 2003, 52, p. 443-450.
11. CHAN, J., et al. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care, 17, 1994, p. 961-969.
12. SIMONEN, P., et al. Introducing a new component of the metabolic syndrome: low cholesterol absorption. Am J Clin Nutr, 2000, 72, p. 82-88.
13. ŠMAHELOVÁ, A., et al. Effect of atorvastatin on non-cholesterol sterols in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Pharmacol Res, 2005, 51(1), p. 31-36.
14. GOLDSTEIN, BJ., MULLER-WIELAND, D. Textbook of type 2 diabetes. New York, Martin Dunitz, 2003, 300 p.
15. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Metabolicků syndrom a jadernŽ receptory PPAR. Praha : Grada Publishing, 2005.
16. SJOSTROM, CD., et al. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery: the SOS Intervention Study. Obes Res, 1999, 5, p. 477-484.
**