Klíčová slova
inzulínová rezistence • definice metabolického syndromu • jádro metabolického syndromu • diabetes 1. typu • diabetes 2. typu • BIRKO myš • léky ovlivňující inzulinorezistenci
Historie pojmu inzulinorezistence
Inzulínová rezistence je dnes klíčovým jevem v patogenezi diabetu 2. typu. Historicky byla inzulinorezistence spojována především s vysokou dávkou inzulínu – obvykle nad 100 j./den -a se syndromy vrozené inzulinorezistence(1). Dnes je inzulinorezistence spojována především s metabolickým syndromem a diabetem 2. typu tak, jak definoval Reaven v roce 1988(2).
Historicky byly známy stavy vrozené inzulinorezistence (děti s extremní hladinou inzulínu v krvi), např. akromegaloidismus, leprechaunismus, Rabsonův-Mendhallův sy, Alstroemův sy, lipodystrofická inzulinorezistence, mandibulární dysplazie(1).
Pro většinu těchto stavů je typická puberta praecox a hyperandrogenismus. Inzulín v extremní hladině je schopen stimulovat androgenezi, zejména cestou receptorů pro IGF-1. To souvisí i s tzv. syndromem polycystických ovarií (postihuje až 10 % žen), u kterého je inzulinorezistence popisována od 30. let 20. století (podrobně v(3)).
Tento syndrom do diabetologie také patří a cukrovka je u žen s tímto syndromem popisována ve věku kolem 30 let u 20 % pacientek, u starších až u 50 %, obézních je 40–80 %.
Inzulínová rezistence a diabetes 1. typu
Dnes je inzulínová rezistence spojována především s diabetem 2. typu a tzv. metabolickým syndromem – viz dále. Nesmíme však zapomínat, že určitá inzulinorezistence provází i diabetes 1. typu. Tato inzulinorezistence je vázána především na dva jevy:
* hyperglykémii – projevuje se vyšší potřebou inzulínu v době dekompenzace diabetu,
* obezitu - inzulínová rezistence provází obezitu. I když obezita do patogeneze diabetu 1. typu nepatří, jsou dnes diabetici 1. typu vystaveni stejně toxickému prostředí jako zbytek populace, tedy přejídání a absenci pohybu. Proto vlivem inzulinorezistence a obezity stoupá i potřebná dávka inzulínu u diabetu 1. typu.
Metabolický syndrom a syndrom inzulínové rezistence
Inzulínová rezistence patřila již od 80. let mezi jevy spojované s tzv. metabolickým syndromem(1, 4). Světová zdravotnická organizace se pokusila koncem 90. let použít inzulinorezistenci jako základní prvek definice metabolického syndromu.
Podrobněji o definicích metabolického syndromu v tomto časopise v roce 2004(5). Inzulinorezistenci lze však v běžné praxi obtížně klinicky vyšetřit. Definice metabolického syndromu podle ATP III rovněž inzulinorezistenci neužívá.
Ani zcela nová definice metabolického syndromu podle EASD a IDF 2005 pojem inzulinorezistence neužívá. Základní podmínkou pro diagnózu metabolického syndromu je přítomnost abdominální obezity – vyššího obvodu pasu – definované různě pro různá etnika (Tab.).
Inzulínová rezistence je v této definici skryta za pojmem abdominální obezity – zvětšený obvod pasu. Podobně je to i při hledání tzv. jádra metabolického syndrom v řadě studií(6, 7, 8).
K jádru metabolického syndromu patří hypertriacylglycerolémie, vyšší obvod pasu a nízký HDL-cholesterol. I zde je inzulinorezistence prakticky schována za vyšším obvodem pasu.
Složky metabolického syndromu vzdálenější od jádra, jako hypertenze, nemají inzulinorezistenci vždy vyjádřenu. Část diabetiků 2. typu a hypertoniků není výrazně inzulinorezistentních. Inzulinorezistence však predikuje podobně jako obezita vznik diabetu 2. typu a hypertenze.
Inzulinorezistence v patogenezi diabetu 2. typu
Typický diabetik 2. typu má diabetes 2. typu v rodinné anamnéze. Ve starších učebnicích bývalo uváděno, že diabetes 2. typu je onemocnění periferních tkání vyvolané inzulinorezistencí a diabetes 1. typu je onemocnění vyvolané poruchou sekrece inzulínu. To dnes již neplatí.
Diabetik 2. typu se se sklonem k diabetu narodí a prožije pak celý život s různě vyjádřenou inzulinorezistencí prakticky všech tkání a orgánů. Inzulinorezistence se spolu se zvýšenou sympatikotonií objeví obvykle v dopívání(9, 10). Zejména ve středním věku dojde typicky k rozvoji androidní obezity(11).
Obezitu či nadváhu nebo alespoň určitou kumulaci viscerálního tuku mají všichni diabetici 2. typu. Jako diabetes označujeme onemocnění v okamžiku, kdy jsou splněna diagnostická kritéria diabetu buď glykémií nalačno, nebo kritérii OGTT.
Inzulinorezistence se podílí i na aterogenezi u diabetu 2. typu – vystupňované endogenní tvorbě cholesterolu a porušeném vstřebávání cholesterolu(12, 13).
Role inzulinorezistence v selhání sekrece inzulínu
Jak bylo uvedeno, je vzestup glykémie vyvolán v určité fázi života geneticky založeného diabetika 2. typu vzniklou poruchou sekrece inzulínu. Její patogeneze je stále v jednotlivostech nejasná.
Povrchní je tvrzení o vyčerpání beta-buněk inzulinorezistencí. Jde o dědičně podmíněný jev, který nepostihne všechny pacienty s metabolickým syndromem.
Na selhání sekrece inzulínu se podílí například mitochondriální porucha energetiky beta-buněk, absence oscilací v sekreci inzulínu, porucha glukózových přenašečů, nutných po vstup glukózy do beta-buňky jako hyperglykemického podnětu sekrece inzulínu.
Proč diabetes 2. typu postihuje právě osoby s vyjádřenou periferní inzulinorezistencí, ukazují pokusy s geneticky modifikovanou BIRKO myší (Beta cell Insulin Receptor Knock Out mice(14)).
Beta-buňky mají inzulínový receptor a sekretovaný inzulín podněcuje fyziologicky dále svou vlastní sekreci pomocí inzulínového receptoru. Proto BIRKO myš dostane diabetes připomínající diabetes 2. typu. Významné jsou samozřejmě také mechanismy glukotoxicity a lipotoxicity.
Vysoké hladiny lipidů dosahované postprandiálně i na lačno sekrecí z tukové tkáně poškozují sekreční kapacitu beta-buněk pro inzulín a podobně působí i stoupající glykémie. Možnost, že inzulinorezistence beta-buněk se podílí na selhání sekrece inzulínu, je jedním ze zajímavých objevů diabetologie posledních let.
Inzulinorezistence a léčba diabetu 2. typu
Typický diabetik 2. typu je v době diagnózy ještě hyperinzulinemický a inzulinorezistentní. Léčba diabetu 2. typu vyžaduje vždy – zejména na zkušenosti založené – posouzení, nakolik převažuje inzulinorezistence a nakolik je již vystupňovaná porucha sekreční. Inzulinorezistence provází především obézní diabetiky.
Lékem volby u obézních diabetiků je tedy metformin. Tato skutečnost je dána dnes především jeho nízkou cenou. Tzv. inzulínové senzitizéry jsou v prolomení inzulinorezistence stejně efektivní. Lze očekávat, že i další léky, které ovlivňují receptory PPAR (double a triple senzitizéry), komplexně ovlivní inzulinorezistenci (podrobně v(15)).
Ovlivnění obezity, lipidémie, beta-buněk i vlastní inzulinorezistence touto skupinou léků pak ovlivní nejen příčinu inzulinorezistence, ale i její klinické projevy. Překvapivé je, že inzulinorezistenci efektivně léčí i antiobezitikum orlistat, které se nevstřebává, ale působí právě omezením vstřebávání tuku(3, 4).
Inzulinorezistence výrazně klesá i při redukci hmotnosti, např. po podávání sibutraminu či po bandáži žaludku(16). V praxi je tedy třeba vždy u konkrétního diabetika 2. typu posoudit, nakolik je inzulinorezistence vyjádřena, a je pak vhodné volit právě léky, které inzulinorezistenci snižují.
Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
e-mail: stepan.svacina@lf1.cuni.cz
Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, III. interní klinika endokrinologie a metabolismu
*
Literatura
1. MOLLER, DE. Insulin resistance. Wiley, Chichester, 1993.
2. REAVEN, GM. Role of insulin resistance in human disease. Diabetes, 1988, 37, p. 1595–1607.
3. SVAČINA, Š. Obezita a diabetes. Praha : Maxdorf, 1. vydání, 2000, 307 s.
4. SVAČINA, Š., OWEN, K. Syndrom inzulínovŽ rezistence. Praha : Triton, 1. vydání, 2003, 179 s.
5. SVAČINA, Š. ňvod do problematiky metabolickŽho syndromu. Postgraduální medicína, 2004, 6, s. 657–658.
6. EDWARDS, KL., et al. Heritability of factors of the insulin resistance syndrome in women twins. Genet Epidemiol, 14, 1997, p. 241–253.
7. MEIGS, JB.,et al. Risk variable clustering in the insulin resistance syndrome. The Framingham Offspring Study. Diabetes, 46, 1997, p. 1594–1600.
8. SVAČINA, Š., OWEN, K. Obezita, diabetes 2. typu a jejich kvantitativní vztahy. Vnitřní lékařství, 2002, 48, č. 6, s. 500–506.
9. ERIKSSON, JG., et al. Early adiposity rebound in childhood and risk of type 2 diabetes in adult life. Diabetologia, 2003, 46, p. 190–194.
10. SRINIVASAN, SROV., et al. Longitudinal changes in risk variables of insulin resistance syndrome from childhood to young adulthood in offspring of parents with type 2 diabetes: the Bogalusa Heart Stud. Metabolism, 2003, 52, p. 443–450.
11. CHAN, J., et al. Obesity, fat distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care, 17, 1994, p. 961–969.
12. SIMONEN, P., et al. Introducing a new component of the metabolic syndrome: low cholesterol absorption. Am J Clin Nutr, 2000, 72, p. 82–88.
13. ŠMAHELOVÁ, A., et al. Effect of atorvastatin on non-cholesterol sterols in patients with type 2 diabetes mellitus and cardiovascular disease. Pharmacol Res, 2005, 51(1), p. 31–36.
14. GOLDSTEIN, BJ., MULLER-WIELAND, D. Textbook of type 2 diabetes. New York, Martin Dunitz, 2003, 300 p.
15. HALUZÍK, M., SVAČINA, Š. Metabolicků syndrom a jadernŽ receptory PPAR. Praha : Grada Publishing, 2005.
16. SJOSTROM, CD., et al. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery: the SOS Intervention Study. Obes Res, 1999, 5, p. 477–484.
**
