Systémová léčba sarkomů měkkých tkání

19. 3. 2014 8:50

Souhrn

Sarkomy měkkých tkání patří mezi nádory velmi vzácné. Včas a kvalitně zjištěná diagnóza stejně jako účelná léčba jsou klíčem k léčebnému úspěchu. Vzhledem k úzké specializaci a nákladnosti celého procesu by měla být vedena diagnostika a léčba sarkomů měkkých tkání stejně jako sarkomů kostí na základě rozhodnutí mezioborového týmu, na pracovišti s dostatečnými zkušenostmi. Standardní léčbou operabilních sarkomů dospělých pacientů je chirurgická léčba, v indikovaných případech doplněná radioterapií. Postavení chemoterapie není jednoznačně definováno. Paliativní chemoterapie má své místo v léčbě neresekabilního lokálně pokročilého nebo metastatického onemocnění.

Klíčová slova
sarkomy měkkých tkání * mezioborový tým * systémová léčba

Summary

Adamkova, D. Systemic therapy of soft-tissue sarcoma Sarcomas are extremely rare neoplasms. Early diagnosis and effective treatment are significant for the therapy achievment. According to the high specialization, multidisciplinary treatments planning by an experienced team is mandatory in all cases of soft-tissue and bone sarcomas as well. Surgery is the standard treatment for all patients with an adult-type, localised tumor, complemented by radiation therapy in selected cased. The role of chemotherapy is not clearly defined yet. Palliative chemotherapy may have its place in the treatment of unresectable locally advanced or metastatic disease.

Key words
soft-tissue sarcoma * multidisciplinary team * systemic therapy

Sarkomy měkkých tkání (STS) jsou nádory velmi vzácné. Vyskytují se napříč všemi věkovými skupinami, nejčastěji u dětí a adolescentů. S narůstajícím věkem výskyt klesá. U dospělé populace tvoří asi 0,5 % všech malignit. Incidence se na území Evropské unie pohybuje kolem 4-5 nových případů na 100 000 obyvatel ročně. Dle údajů ÚZIS (www.svod.cz) bylo zaznamenáno v roce 2010 v České republice 387 nových případů (včetně gastrointestinálního stromálního a Kaposiho sarkomu). Vyrůstat mohou kdekoliv.
Nádory měkkých tkání představují velmi heterogenní skupinu nádorů odvozených z mezenchymu, zčásti i z neuroektodermu. Nejčastějším sarkomem - a typickým pro dětský věk - je rabdomyosarkom (RMS). U pacientů dospělého věku dominují tzv. non-rabdomyosarkomy (NRSTS). Nejrozšířenější klasifikační schéma je klasifikace dle Světové zdravotnické organizace (WHO), jejíž čtvrté vydání vyšlo po dlouhých 11 letech v první polovině roku 2013.(1) Rozděluje nádory měkkých tkání na skupiny podle linie diferenciace, tedy podle tkáně, jejíž typ nádory napodobují, na tumory adipocytární, fibroblastické/ myofibroblastické, tzv. „fibrohistiocytární“, hladkosvalové, pericytické/perivaskulární, vaskulární, příčně pruhovaného svalu, gastrointestinální stromální tumory, nádory nervových obalů, tumory nejisté diferenciace a nediferencované/neklasifikované sarkomy. V každé skupině jsou nádory dále tříděny podle biologického chování na benigní, intermediární a maligní. Jde o nádory s obtížně predikovatelným biologickým chováním. Každý subtyp představuje často specifickou chorobu lišící se svým biologickým chováním i citlivostí k záření či systémové léčbě. I přes obrovský pokrok v histologické klasifikaci sarkomů včetně specifických molekulárních aberací u jednotlivých subtypů zůstává léčba v klinické praxi nadále relativně homogenní, včetně pokročilých stadií. Za posledních dvacet let se bohužel prognóza pacientů s pokročilým či metastatickým onemocněním významně nezměnila. Neobjevily se žádné nové léčivé látky, které by zásadně ovlivnily přežívání nemocných. Výjimku tvoří skupina gastrointestinálních stromálních tumorů (GIST), u kterých zavedení cílené léčby inhibitory tyrozinkináz (TKI) v posledních deseti letech zcela zásadně ovlivnilo prognózu i přežití nemocných.

Multimodální léčba

Diagnostika i léčba sarkomů vyžaduje multidisciplinární přístup ve specializovaném centru s dostupností všech léčebných modalit. Léčebná strategie se liší podle typu sarkomu, v zásadě je odlišná pro skupinu RMS a NRSTS. Léčba RMS je vedena dle specifických léčebných protokolů, a proto nebude v dalším textu dále zmiňována, stejně jako léčba GIST.
Pětileté přežití se u dospělých pacientů s STS (vyjma GIST) pohybuje mezi 50-60 %, u dětí kolem 75 % v závislosti na stupni mitotické aktivity (grading,G), velikosti, hloubce, lokalizaci a histologickém typu. I přes optimální multimodální terapii dochází u 10-50 % pacientů ke vzniku lokální recidivy. U téměř poloviny nemocných dochází k rozvoji metastatického onemocnění s mediánem vzniku 2,5 roku. V případě pouze plicního postižení je vždy zvažována radikální plicní resekce za předpokladu lokální kontroly nádoru a při vyloučení mimoplicního postižení. K radikální metastazektomii reálně dochází jen u malého množství pacientů. Navíc 10-15 % pacientů je diagnostikováno s primárně generalizovaným onemocněním. Medián přežití pacientů s metastatickou chorobou se nadále pohybuje mezi 9-12 měsíci.

Léčebné modality

Chirurgická léčba je považována za metodu volby a standardní přístup u pacientů se sarkomy nízkého stupně malignity, NRSTS, stejně tak u nádorů malých a povrchově uložených. Radikální chirurgická resekce s dostatečným bezpečnostním lemem zdravé tkáně (minimálně 1 cm, lépe 2 cm nebo ohraničení kompartmentem) je léčba dostatečná, jde o nejrychlejší a nejefektivnější způsob lokální/kurativní léčby.
Léčba zářením (RT) je nejčastěji indikována jako léčba adjuvantní s cílem zlepšení lokální kontroly nádoru při zachování maximální funkčnosti postiženého orgánu. V literatuře nejsou kontroverzní data a podání adjuvantní radioterapie je standardním léčebným postupem vedoucím ke zvýšení lokální kontroly u high grade, povrchově i hluboce uložených nádorů končetin nad 5 cm. Ostatní indikace radioterapie (např. předoperační) by měly být řešeny jen v rámci multidisciplinárních týmů.
U vysoce maligních sarkomů je taktéž chirurgická léčba metodou první volby, u dětí a adolescentů někdy jako léčba sekundární po předchozí aplikaci neoadjuvantní chemoterapie dle specifických pediatrických protokolů. Cílem předoperačního podání chemoterapie je zmenšení nádorové masy a minimalizace nutnosti provedení mutilujících výkonů. Příkladem může být možnost provedení končetinu šetřícího výkonu či „pohodlné“ R0 resekce u sarkomů dutiny břišní. Předpokládá se i eliminace mikrometastáz. Je možné testování chemosenzitivity nádoru dle histopatologické nekrózy. Dosud publikovaná data hovořící pro podání neoadjuvantní chemoterapie jsou kontroverzní, bez signifikantního vlivu na celkové přežití. Podobně jako u adjuvantní chemoterapie, nejvíce dostupných údajů souvisí s podáním doxorubicinu s ifosfamidem.(2-9) U dospělých pacientů není podání neoadjuvantní chemoterapie standardním léčebným postupem v léčbě operabilních sarkomů. Její podání lze zvážit přísně individuálně dle rozhodnutí multioborového týmu, dle preferencí pacienta a pouze u potenciálně chemosenzitivních histotypů (liposarkom, leiomyosarkom, synovialosarkom) s cílem provedení končetinu šetřícího výkonu či s cílem redukce nádorové masy, a tím dosažení „bezpečné“ R0 resekce. U končetinových sarkomů neresekabilních a/nebo s rizikem mutilujícího výkonu lze rovněž zvažovat v rámci mezioborového týmu podání předoperační RT či použití izolované hypertermie s perfúzí tumor necrosis faktoru alfa (TNF-ß) v kombinaci s melfalanem či předoperační hypertermie v kombinaci s chemoterapií. Obě modality je možné provádět pouze na akreditovaných pracovištích. V ostatních případech by měla být tato léčba podávána pouze v rámci klinických studií. V současné době neexistuje jednoznačné doporučení pro podání adjuvantní chemoterapie u NRSTS dospělých pacientů. Data o dlouhodobém léčebném benefitu jsou kontroverzní. Výsledky studií prokázaly prodloužení bezpříznakového období (event free survival, EFS), bez zásadní změny celkového přežití (overall survival, OS). V minulosti bylo provedeno mnoho studií s podáním adjuvantní chemoterapie na bázi antracyklinů. Tyto studie obvykle zahrnovaly malá množství pacientů s rozlišnými histologickými typy, navíc používané režimy byly rozdílné a výsledky studií tudíž obtížně interpretovatelné. Počáteční studie navíc nezahrnovaly použití kombinačních režimů s ifosfamidem. V roce 2008 publikovaná metaanalýza 18 studií zahrnujících 1953 pacientů ukázala 11% zlepšení celkového přežití při užití pouze kombinačního režimu doxorubicin/ ifosfamid v adjuvantní léčbě.(10) Krátce poté však analýza dat dvou velkých evropských studií fáze III naopak neprokázala žádný benefit ve vztahu k celkovému přežití u radikálně resekovaných nádorů,(11) podobně jako studie při užití adjuvantní kombinované léčby proti adjuvantní radioterapii samotné.(12) Multicentrická randomizovaná studie EORTC 62931(13) hodnotila vliv podání adjuvantní chemoterapie po makroskopicky radikální resekci high risk STS na celkové přežití. Pětileté přežití se nelišilo v rameni s chemoterapií (66,5 %) proti rameni bez podání adjuvantní chemoterapie (67,8 %). Podání adjuvantní chemoterapie doxorubin/ifosfamid tedy nepřineslo benefit v DFS či OS u resekovaných vysoce maligních STS. Byla identifikována podskupina končetinových STS, vyžadující další klinické studie.
Lokalizace primárního nádoru a jeho histologický subtyp jsou důležitými faktory při individuálním posuzování podání adjuvantní chemoterapie. Z léčby mohou profitovat pacienti s končetinovými sarkomy, pouze velmi limitovaný efekt byl popsán u pacientů s nádory hlavy, krku a se sarkomy dělohy i retroperitonea. Indikace adjuvantní chemoterapie by měla probíhat v režii multioborového týmu, u každého pacienta přísně individuálně. U vhodně vybraných pacientů s vysokým rizikem může mít neo- a/nebo adjuvantní chemoterapie signifikantní klinický přínos za použití přípravků, o nichž je známo, že jsou u příslušného histologického subtypu účinné. Kandidátem k podání léčby může být pacient ve výborném celkovém stavu, mladšího věku, bez komorbidit, s high grade končetinovým nebo rekurentním sarkomem nad 10 cm (5 cm), s vědomím limitovaného efektu, a především s vědomím rizik akutních i pozdních nežádoucích účinků léčby, tedy po podrobné diskusi lékaře s pacientem.
V léčbě neresekabilního metastatického postižení (plíce, skelet, játra, vzácněji uzliny) má podání systémové chemoterapie paliativní charakter a je metodou volby. Asi 15 % pacientů má detekovány vzdálené metastázy v době stanovení diagnózy, jejich pětileté přežití se pohybuje kolem 16 %. U téměř poloviny pacientů dochází k rozvoji metastáz do pěti let od stanovení diagnózy, medián přežití se pohybuje u generalizovaného onemocnění mezi 8-12 měsíci. Výjimku představují pacienti s výskytem limitovaného plicního postižení s možností radikální resekce, u kterých může být takto dosaženo i dlouhodobého přežívání bez známek onemocnění. Nejčastějším místem metastáz je plicní lokalizace u sarkomů trupu a končetin, jaterní lokalizace u sarkomů dutiny břišní. Metastázy v lymfatických uzlinách jsou poměrně vzácné a z NRMST se vyskytují především u světlobuněčných, epiteloidních sarkomů či synovialosarkomů. Angiosarkom a světlobuněčný sarkom mohou metastazovat do mozku, liposarkom, vzácněji i jiné formy STS, do skeletu.
Sarkomy představují heterogenní skupinu nádorů s odlišným biologickým chováním, na rozdíl od epiteliálních nádorů mohou být primární léze či metastázy dlouhodobě asymptomatické. Vzhledem k faktu, že nejsou jednoznačná data o tom, že léčebná odpověď (RR) či zpomalení nádorového růstu (PFS) vedou ke zlepšení celkového přežití,(14) je otázkou sama indikace, stejně jako timing započetí paliativní chemoterapie. Reálným cílem léčby je uspokojivá kvalita života bez výrazného či pouze limitovaného efektu na celkové přežití. U starších polymorbidních pacientů s histologicky chemorezistentním typem nádoru je na místě i volba taktiky watch and wait. Velké observační analýzy vyhodnotily, že z podání paliativní chemoterapie by mohli profitovat pacienti mladšího věku, pacienti s high grade nádory, histologickým typem liposarkomu, leiomyosarkomu či synovialosarkomu bez přítomnosti kostních či jaterních metastáz.(15-17) Za nejúčinnější cytostatikum pro léčbu sarkomů měkkých tkání je nadále považován doxorubicin, který je „zlatým standardem“ již od roku 1972 (RR 16-27 %). Použití je limitováno výskytem kumulativní toxicity. Žádný z dalších antracyklinových derivátů vyšší účinnost neprokázal. Liposomální doxorubicin je v našich podmínkách registrován pouze pro léčbu Kaposiho sarkomu při současné HIV infekci.
Ifosfamid je druhé nejúčinnější cytostatikum pro léčbu STS (RR 10-25 %), odpověď je závislá na dávce (RR 25-38 % při high dose). Nicméně studie fáze II i III srovnávající podání vysokodávkovaného ifosfamidu proti doxorubicinu v I. linii nezaznamenaly benefit v ORR, PFS i OS, pouze navýšení toxicity.(18) Kontinuální podání ifosfamidu je spojováno s vyšším výskytem neurologické toxicity.
Dakarbazin je užíván v léčbě sarkomů více než 30 let (v historických studiích dosahoval RR 17-18 % v monoterapii). Po letech minimálního klinického použití se nyní dostává opět i do kombinačních schémat u leiomyosarkomů, kde je možné použití v I. linii.
Předpokladem použití kombinačních režimů v léčbě STS bylo zvýšení léčebné odpovědi, a tím i celkového přežití. Nicméně analýza 8 randomizovaných klinických studií zahrnujících 2281 pacientů zaznamenala trend příznivější léčebné odpovědi pro kombinační režimy (p = 0,10), avšak bez statisticky signifikantního vlivu na celkové přežití (p = 0,13) proti monoterapii doxorubicinem,(19) podobně jako další studie s kombinačními režimy.(20)

V roce 2012 byly publikovány výsledky randomizované studie fáze III EORTC 62012,(21) srovnávající podání monoterapie doxorubicinem proti kombinačnímu režimu v I. linii. Při mediánu sledování 56 měsíců nebyl shledán signifikantní rozdíl v celkovém přežití, který činil 14,3 měsíce u kombinačního režimu proti 12,8 měsíce u monoterapie doxorubicinem (HR 0,83; 95% CI: 0,67-1,03, p = 0,076) a OS ve 12 měsících činil 60 % u kombinačního režimu a 51 % u monoterapie. Přesto byl kombinační režim spojen s delším PFS (medián 7,4 měsíce vs. 4,6 měsíce, HR 0,74; 95% CI: 0,60-0,90, p = 0,003) i vyšší léčebnou odpovědí (ORR 26,5 % vs. 13,6 %), vše za cenu vyšší toxicity. Na základě výše uvedených dat byl v rámci ESMO kongresu v říjnu 2012 doporučen jako standardní režim pro paliativní podání v I. linii doxorubicin v monoterapii. Kombinační režim může být metodou volby pro selektovanou skupinu pacientů v dobrém celkovém stavu, například u pacientů s život ohrožujícím onemocněním či před plánovanou metastazektomií. Kombinační režim gemcitabin/docetaxel může být variantou II. či III. linie paliativní léčby metastatických sarkomů. Tento režim byl iniciálně studován u pacientek s leiomyosarkomy dělohy, u kterých může být použit v I. linii paliativní léčby.(22, 23) Kombinační režim má lepší výsledky v léčebné odpovědi, PFS i OS proti gemcitabinu v monoterapii.(24) Použití tohoto režimu lze zvažovat i u jiných typů STS.(25) Lékem volby druhé linie paliativní chemoterapie pouze u angiosarkomu je paclitaxel v týdenním podání.(26) Relativně novou a nadějnou látkou je trabectedin, cytotoxická alkylační látka s vazbou na DNA s léčebnou odpovědí mezi 7-41 %, resp. až 51% léčebná odpověď byla zaznamenána v léčbě pacientů s myxoidními liposarkomy. Více než dva roky přežívalo nad 29 % pacientů.(27) Analýza studie fáze II prokázala klinický benefit trabectedinu (1,5 mg/m2 ve 24hodinové kontinuální infúzi každé tři týdny) v léčbě pacientů s liposarkomy nebo leiomyosarkomy po selhání standardní chemoterapie ve srovnání s dřívějšími léčebnými výsledky.(28) Při příznivém profilu toxicity je stejně účinný i u starších pacientů. Tato látka má signifikantní aktivitu minimálně v léčbě liposarkomů, leiomyosarkomů a synovialosarkomů. Stále více se však hovoří o aktivitě u všech tzv. translocation related sarcomas.(29) Cílená systémová léčba malými molekulami je intenzívně studována. Pazopanib je perorálně podávaný multikinázový inhibitor tyrozinkinázy II. generace s působením na receptory vaskulárního endoteliálního růstového faktoru (VEGF) typu 1-3, receptory pro destičkový růstový faktor ? i ß (PDGF), receptory pro stem cell factor (STC), c-KIT. Pazopanib vykazuje signifikantní klinický přínos u různých typů nádorů. Ve studii III. fáze u skupiny chemoterapií předléčených pacientů s non-liposarkomy (PS 0-1) prokázal trojnásobné prodloužení doby do progrese (primární cíl studie) proti placebu.(30, 31) Tendence k prodloužení celkového přežití však nedosáhla statistické významnosti (0,25).
Další tyrozinkinázový inhibitor sorafenib prokázal účinnost ve studii fáze II pouze u angiosarkomu. Na základě některých dat lze zvažovat podání sunitinibu u alveolárních sarkomů, crizotinibu u zánětlivých myoblastických tumorů s translokací ALP, inhibitorů mTOR u maligních perivaskulárních epiteloidních tumorů (PECOM), imanitibu u rekurentních/diseminovaných protuberujících dermatofibrosarkomů s průkazem translokace t17/22 či podání imanitibu/sorafenibu v léčbě progredující agresivní fibromatózy.
Antracykliny, dakarbazin, ifosfamid, trabectedin a pazopanib jsou látky pro léčbu sarkomů vyjma GIST registrované a s výjimkou pazopanibu, u něhož úhrada dosud stanovena nebyla, také hrazené plátcem léčebné péče v našich podmínkách. Všechna ostatní zmiňovaná léčiva jsou nadále indikací off label a k jejich podání je nutné schválení úhrady léčebné péče.

Závěr

Sarkomy měkkých tkání patří mezi vzácná onemocnění, jde o heterogenní skupinu nádorů s obtížně predikovatelným biologickým chováním. Bohužel je třeba konstatovat, že výsledky léčby především dospělých pacientů se sarkomy měkkých tkání se za posledních 15-20 let výrazně nezměnily. Klíčový význam má léčba poskytovaná specializovanými centry, neboť nezbytnou podmínkou správné terapie je především dostatečná zkušenost týmu ve všech oblastech diagnostiky i léčby. Nedílnou součástí by měla být možnost zařazení nemocných k léčbě v rámci mezinárodních klinických studií, které jsou cestou ke zkvalitnění léčby těchto vzácných nádorů.

Práce byla vypracována za institucionální podpory výzkumné organizace poskytnuté Ministerstvem zdravotnictví ČR Masarykovu onkologickému ústavu v roce 2013. Prohlášení: v souvislosti s tématem práce autorka nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.

Literatura

1. FLETCHER, CDM., BRIDGE, JA., HOGENDOORN, PCW., et al. World Health Organization classification of tumours of soft tissue and bone. 4th ed, Lyon : IARC Press, 2013.
2. GORTZAK, E., AZZARELLI, A., BUEAS, J., et al. A randomized phase II study on neo-adjuvant chemotherapy for „high risk“ adult soft-tissue sarcoma. Eur J Cancer, 2001, 37, p. 1096-1103.
3. GROBMYER, SR., MAKI, RG., DEMETRI, GD., et al. Neo-adjuvant chemotherapy for primary high-grade extremity soft tissue sarcoma. Ann Oncol, 2004, 15, p. 1667-1672.
4. FAYETTE, J., PENEL, N., CHEVREAU, C., et al. Phase III trial of standard versus dose-intensified doxorubicin, ifosfamide and dacarbazine (MAID) in the first-line treatment of metastatic and locally advanced soft tissue sarcoma. Invest New Drugs, 2009, 27, p. 482-489.
5. GRONCHI, A., FRUSTACI, S., MERCURI, M., et al. Short, full-dose adjuvant chemotherapy in high-risk adult soft tissue sarcomas. A randomized clinical trial from the Italian Sarcoma Group and the Spanish Sarcoma Group. J Clin Oncol, 2012, 30, p. 850-856.
6. ISSELS, RD., LINDNER, LH., VERWEIJ, J., et al. Neo-adjuvant chemotherapy alone or with regional hypertermia for localised high-risk soft-tissue sarcoma: a randomised phase 3 multicentre study. Lancet Oncol 2010, 11, p. 561-570.
7. WRAY, CJ., BENJAMIN, RS., HUNT, KK., et al. Isolated limb perfusion for unresectable extremity sarcoma: Results of 2 single-institution phase 2 trials. Cancer, 2011, 117, p. 3235-3241.
8. DEROOSE, JP., EGGERMONT, AM., van GEEL, AN., et al. Long-term results of tumor necrosis factor alfa and melphalan-based isolated limb perfusion in loccaly advanced extrermity soft tissue sarcomas. J Clin Oncol, 2011, 29, p. 4036-4044.
9. GRONCHI, A., BUI, BN., BONVALOT, S., et al. Phase II clinical trial of neoadjuvant trabectedin in patients with advanced localized myxoid liposarcoma. Ann Oncol, 2012, 3, p. 771-776.
10. PERVAIZ, N., COLTERJOHN, N., FARROKHYAR, F., et al. A systematic meta-analysis of randomized controlled trials of adjuvant chemotherapy for localized resectable soft-tissue sarcoma. Cancer, 2008, 113, p. 573-581.
11. Le CESNE, A., Van GLABBEKE, M., WOLL, PJ., et al. The end of adjuvant chemotherapy (adCT) era with doxorubicin-based regimen in resected high-grade soft tissue sarcoma (STS): pooled analysis of the two STBSG-EORTC phase III clinical trials. Program and abstracts of the 44th American Society of Clinical Oncology Annual Meeting, May 30-June 3, 2008, Chicago, Illinois, No 10525.
12. FAKHRAI, N., EBM, C., KOSTLER, WJ., et al. Intensified adjuvant IFADIC chemotherapy in combination with radiotherapy versus radiotherapy alone for soft tissue sarcoma: long-term follow-up of a prospective randomized feasibility trial. Wien Klin Wochenschr, 2010, 122, p. 614-619.
13. WOLL, PJ., REICHARDT, P., LE CESNE, A., et al. Adjuvant chemotherapy with doxorubicin, ifosfamide, and lenograstin for resected soft-tissue sarcoma (EORTC 62931): a multicentre randomised controlled trial. Lancet Oncol, 2012, 13, p. 1045-1054.
14. VERMA, S., YOUNUS, J., STYS-NORMAN, D., et al. Meta-analysis of ifosfamide-based combination chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma. Cancer Treat Rev, 2008, 34, p. 339-347.
15. KARAVASILIS, V., SEDDON, BM., ASHLEY, S., et al. Significant clinical benefit of first-line palliative chemotherapy in advanced soft-tissue sarcoma: retrospective analysis and identification of prognostic factors in 488 patients. Cancer, 2008, 112, p. 1585-1591.
16. Van GLABBEKE, M., van OOSTEROM, AT., OOSTERHUIS, JW., et al. Prognostic factors for the outcome of chemotherapy in advanced soft tissue sarcoma: an analysis of 2,185 patients treated with anthracycline-containing first-line regimens: a European Organization for Research and Treatment of Cancer Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol, 1999, 17, p. 150-157.
17. SLEIJFER, S., OUALI, M., van GLABBEKE, M., et al. Prognostic and predictive factors for outcome to first-line ifosfamide-containing chemotherapy for adult patients with advanced soft tissue sarcomas: an exploratory, retrospective analysis on large series from the European Organization for Research and Treatment of Cancer-Soft Tissue and Bone Sarcoma Group (EORTC-STBSG). Eur J Cancer, 2010, 46, p. 72-83.
18. LORIGAN, P., VERWEIJ, J., PAPAI, Z., et al. Phase III trial of two investigational schedules of ifosfamide compared with standard-dose doxorubicin in advanced or metastatic soft tissue sarcomas: a European Organisation for Research and Treatments of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group Study. J Clin Oncol, 2007, 25, p. 3144-3150.
19. BRAMWELL, VH., ANDERSON, D., CHARETTE, MI., et al. Doxorubicin-based chemotherapy for the palliative treatment of adult patients with locally advanced or metastatic soft tissue sarcoma. Cochrane Database Syst Rev, 2003, CD 003293.
20. Le CESNE, AM., JUDSON, I., CROWTHER, D., et al. Randomized phase III study comparing conventional-dose doxorubicin plus ifosfamide versus high-dose doxorubicin plus ifosfamide plus recombinant human granulocyte-macrophage colony-stimulating factor in advanced soft tissue sarcomas: a trial of the European Organization for Research and Treatment of Cancer/Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. J Clin Oncol, 2000, 18, p. 2676-2684.
21. JUDSON, I., VERWEIJ, J., GELDERBLOM, H., et al. Results of a randomised phase III trial (EORTC 62012) of single agent doxorubicin versus doxorubicin plus ifosfamide as first line chemotherapy for patients with advanced, metastatic, high grade soft tissue sarcoma: a survival study by the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Ann Oncol, 2012, 23(Suppl 9), ixe28.
22. LEU, KM., OSTRUSZKA, LJ., SHEWACH, D., et al. Laboratory and clinical evidence of synergistic cytotoxicity of sequential treatment with gemcitabine followed by docetaxel in the treatment of sarcoma. J Clin Oncol, 2004, 22, p. 1706-1712.
23. HENSLEY, ML., BLESSING, JA., MANNEL, R. Fixed-dose rate gemcitabine plus docetaxel as first-line therapy for metastatic uterine leiomyosarcoma: a Gynecologic Oncology Group phase II trial. Gynecol Oncol, 2008, 109, p. 329-334.
24. HENSLEY, ML. Update of gemcitabine and docetaxel combination therapy for primary and metastatic sarcomas. Curr Opin Oncol, 2010, 22, p. 356-361.
25. BAY, JO., RAY-COQUARD, I., FAYETTE, J., et al. Docetaxel and gemcitabine combination in 133 advanced soft-tissue sarcomas: a retrospective analysis. Int J Cancer, 2006, 119, p. 706-711.
26. SCHLEMMER, M., REICHARDT, P., VERWEIJ, J., et al. Paclitaxel in patients with advanced angiosarcomas of soft tissue: a retrospective study of the EORTC Soft Tissue and Bone Sarcoma Group. Eur J Cancer, 2008, 44, p. 2433-2436.
27. GROSSO, F., JONES, RL., DEMETRI, GD., et al. Efficacy of trabectedin (ectein-ascidin-743) in advanced pretreated myxoid liposarcomas: a retrospective study. Lancet Oncol, 2007, 8, p. 595-602,
28. DEMETRI, GD., CHAWLA, SP., von MEHREN, M., et al. Efficacy and safety of trabectedin in patients with advanced or metastatic liposarcoma or leiomyosarcoma after failure of prior anthracyclines and ifosfamide: results of a randomized phase II study of two different schedules. J Clin Oncol, 2009, 27, p. 4188-4196.
29. LE CESNE, AM., CRESTA, S., MAKI, RG., et al. A retrospective analysis of antitumour activity in translocation-related sarcomas with trabectedin. Eur J Cancer, 2012, 48, p. 3036-3044.
30. Van der GRAAF, WT., BLAY, JY., CHAWLA, S., et al. Pazopanib for metastatic soft-tissue sarcoma (PALETTE): a randomised, double-blind,placebo-controlled phase 3 trial. Lancet, 2012, 379, p. 1879-1886.
31. WILKY, BA., MEYER, CF., TRENT, JC. Pazopanib in sarcoma: expanding the PALETTE. Curr Opin Oncol, 2013, 25, p. 373-378.
32. JUDSON, J. Role of expert centres in the management of sarcomas. Eur J Cancer, 2013, Suppl. II, p. 310-311.