Souhrn
Velmi důležité použití metforminu je tam, kde pravděpodobně tlumí nežádoucí účinky jiných antidiabetik. Tyto situace jsou pravděpodobně dvě: 1. podáním společně s inzulínem a inzulínovými sekretagogy, kdy metformin normalizuje zvýšené nádorové riziko; 2. u pacientů léčených léky na inkretinovém principu se podle experimentů zdá, že metformin může snižovat riziko pankreatitidy. Protože diabetici žijí ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku, je významné stále připomínat pozitivní kardiovaskulární efekty metforminu.
Summary
Svačina, Š. Systemic effects of metformin
Metformin is currently considered to be the first choice antidiabetic agent in patients with type 2 diabetes, which is also suitable for patients with prediabetec disorders. In addition to the significant antidiabetic effect other systemic effects of metformin are significant too: reducing the incidence of tumors, positive cardiovascular effects, stimulation of immunity, anabolic effect on bone, effects on ovulation and polycystic ovary syndrome, impact on reduction of waist circumference and weight, pancreatoprotective effect (reducing the incidence of cancer and possible impact on reducing the incidence of pancreatitis in incretin therapy), positive effect on liver steatosis. The use of is very important in cases where it probably inhibits the adverse effects of other antidiabetic agents. Such situations are likely to be two: 1. administration together with insulin and insulin secretagogues when metformin normalizes the increased cancer risk; 2. in patients treated with drugs, acting through incretin, experiments show that metformin may reduce the risk of pancreatitis. As patients with diabetes have increased cardiovascular risk, it is always important to remind the positive cardiovascular effects of metformin.
Metformin je dnes považován za antidiabetikum první volby v léčbě diabetu 2. typu. Podle doporučení Americké diabetologické asociace(1) je doporučován již u pacientů s prediabetem, tedy s porušenou glukózovou tolerancí nebo se zvýšenou glykémií na lačno – pokud mají další rizikové faktory (Tab. 1).
U diabetiků 2. typu pak metformin používáme nejen jako antidiabetikum 1. volby, ale zároveň také ve všech dalších kombinacích(2) podle tzv. Nathanova schématu (Obr.), kromě pacientů, u kterých je metformin kontraindikován či není tolerován. Proč je metformin účinným antidiabetikem, bylo donedávna temné. Diskutováno bylo až 10 různých mechanismů působení. Letos byl publikován klíčový objev vysvětlující efekt metforminu. Metformin inaktivuje komplex tzv. mammalian target of rapamycin (mTOR). Tento komplex je u diabetiků 2. typu a starších pacientů nadměrně aktivován a fyziologicky jsou jeho aktivace a inaktivice řízeny jinými mechanismy. Metformin tyto kroky obchází a působí přímo.(3) Metforminem je takto suprimována tvorba glukózy v játrech a zvyšována periferní citlivost tkání na inzulín. Tento efekt se pravděpodobně podílí i na dalších systémových efektech metforminu.
Na jedné straně tak víme, jakým mechanismem toto staré a dodnes velmi účinné antidiabetikum působí. Zároveň je však stále více věnována pozornost výhodným, tzv. systémovým efektům léčby metforminem. Neglykemické (systémové) efekty metforminu uvádí Tab. 2.
Protinádorový efekt metforminu
Retrospektivní studie UK s analýzou přes 60 000 pacientů(4) ukázala, že metformin výrazně snižuje riziko vzniku nádorů, a to dokonce na úroveň nižší než v nediabetické populaci, zatímco inzulín a deriváty sulfonylurey toto riziko zvyšují. Je zajímavé, že kombinace těchto léků s metforminem riziko vrací k normě. Proto je důležité deriváty sulfonylurey i inzulín u diabetiků 2. typu podávat v kombinaci s metforminem. Z konkretních nádorů snižuje v této studii metformin zejména výskyt nádorů pankreatu a tlustého střeva.
Také holandská ZODIAC study(5) prokázala snížený výskyt nádorů při léčbě metforminem. U pacientů léčených metforminem se snížilo riziko vzniku nádoru na 0,43 (95% CI 0,23–0,80). Bylo dokonce možné vypočítat, že s každým 1 g metforminu klesá riziko na 0,58 (95 % CI 0,36–0,93).
V jiné studii(6) byl u pacientů s nově nasazovaným metforminem výskyt nádorů zjištěn u 7,3 % pacientů a u diabetiků bez metforminu 11,6 %. To znamená snížení rizika metforminem na 0,63 při adjustaci na pohlaví, věk, BMI, HbA1C, kouření a ostatní podávané léky. tzv. UK-General Practice Research Database bylo sledováno 22 621 diabetiček starších 40 let.(7) Bylo zjištěno snížení rizika vzniku karcinomu prsu za léčby metforminem na 0,44.
Metformin(8) inhibuje pravděpodobně jednak aromatázu, ale zároveň také inhibuje nukleární translokace RTC2 a CREB zvyšující expresi aromatázy. Podle americké studie(9) metformin snižuje riziko karcinomu prostaty o 44 %. Je zajímavé, že efekt nebyl prokázán v podskupině Afroameričanů. To, že karcinom prostaty je méně častý u diabetiků, bylo známo již dříve (podrobně v(10)), a je možné, že jde zejména o efekt metforminu. V poslední době se dokonce zdá, že metformin má efekt nejen v prevenci vzniku nádorů, ale i v protinádorově léčbě.(11) Je testován jako adjuvantní látka v chemoterapii nádorů, zejména nádorů prsu.
Kardiovaskulární účinky metforminu
Metformin snižuje kardiovaskulární riziko podle řady studií.(12) Ve studii UKPDS snížil metformin riziko infarktu myokardu více než jiné léky při srovnatelném efektu na glykémii. Vazoprotektivní efekt je nezávislý na glykémii, lipidech, zánětu, hemostáze, endoteliální a destičkové funkci.(12) Efekt na snížení progrese aterosklerózy karotid byl prokázán dokonce i u nediabetiků,(13) nemůže tedy jít o efekt vázaný na antidiabetický účinek. Ve dvouleté studii (s podáním 500–850 mg/ den) metformin snížil progresi intimomediální šířky na karotidách. Tento efekt nesouvisel se změnou kardiovaskulárních rizikových faktorů ani s poklesem glykémie v rámci normy.
Podle experimentů na zvířatech se zdá, že metformin přímo inhibuje glykaci kolagenu a snižuje tak výskyt tzv. diabetické kardiomyopatie, která se projevuje především chronickým srdečním selháním.(14) Některá nová i starší antidiabetika (inzulínové senzitizéry, gliptiny, inkretinová analoga) snižují krevní tlak. U metforminu to není prokazováno, vyskytlo se však sdělení prokazující u metforminu efekt na tzv. hypertenzi z bílého pláště.(15) Metformin je u nás i v dalších zemích kontraindikován u chronického srdečního selhání a dalších stavů s rizikem hypoxie.
Dnes však existuje řada studií, které ukazují, že podání metforminu u těchto pacientů je velmi výhodné. Řada studií (podrobně v(16)) ukazuje, že mortalita na chronické srdeční selhání je za léčby metforminem až o 50 % nižší než při léčbě sulfonylureou a výrazně klesá i počet opakovaných hospitalizací.
Metformin, imunita a infekce
Metformin podporuje proliferaci a stimulaci lymfocytů T i B.(17) Infekce nejsou po podání metforminu častější. Byl popsán větší efekt při experimentálním protinádorovém očkování(18) i při běžném očkování pacientů na metforminu. U metforminu existovaly rovněž obavy z vyššího výskytu laktátové acidózy u sepse. V experimentální těžké sepsi u zvířat nebyly však prokázány žádné negativní účinky metforminu vůči kontrolní skupině.(19)
Diabetická osteopatie a metformin
Diabetická osteopatie je onemocnění, kterému je zatím stále věnována malá pozornost (podrobně v(20)). Je přitom zřejmé, že diabetici 2. typu nemají sníženou kostní denzitu, ale mají přitom zvýšenou tendenci k frakturám. Je přitom zajímavé, že diabetickou osteopatii ovlivňují antidiabetika(21) – negativně inzulínové pozitivně pak metformin a léky působící na inkretinovém principu.
Meformin snižuje výskyt faktur pravděpodobně jiným mechanismem, než je antidiabetický efekt. V experimentu je prokázán jeho pozitivní vliv na osteoblasty, a tedy efekt osteoanabolický (podrobně v(22,23)).
Ovulace a metformin
V jiné než diabetologické indikaci je metformin dnes nejčastěji podáván u syndromu polycystických ovarií. Cochranova databáze eviduje 27 studií s metforminem celkem u 2150 žen.
Metformin evidentně zvyšuje počet ovulací a počet za léčby vzniklých těhotenství. Nemá přitom na průběh gravidity negativní vliv. Ve Spojených státech je – na rozdíl od Evropy – možno podávat metformin i v graviditě.
Hmotnost a metformin
Ve studii UKPDS došlo u diabetiků 2. typu k nejmenšímu vzestupu hmotnosti ze všech užívaných antidiabetik právě po metforminu. Ve studii DPP zaměřené na prevenci diabetu pacienti s prediabetem po metforminu redukovali hmotnost (podrobně v(24)). Metformin byl proto sledován i ve svém účinku na léčbu obezity u nediabetiků. Podle systematického přehledu(25) bylo provedeno 57 studií. Plně relevantních jich bylo jen 9. Jen dvě snížily obvod pasu a žádná nezjistila snížení BMI. Metformin tedy pravděpodobně redukuje obvod pasu. BMI redukuje jen u pacientů s prediabetickými poruchami a nikoli tedy u opravdových diabetiků 2. typu či u obézních bez diabetu.
Pankreas a metformin
Na diabetes působí metformin extrapankreatickým efektem. Mimo jiné je i mírným inhibitorem DPP-4 a vedle hlavního antidiabetického efektu(3) je přítomen i efekt blízký gliptinům. Bylo rovněž zmíněno, že metformin snižuje výskyt karcinomu pankreatu.(4) To je nádor, který často vzniká těsně před nebo těsně po manifestaci diabetu 2. typu. Po exenatidu a sitagliptinu byl popsán častější výskyt pankreatitidy. Mírná pankreatitida vzniká podle některých hypotéz prakticky u všech pacientů léčených gliptiny či inkretinovými analogy (podrobně v(26)). Po žádném z inkretinových analog a po žádném z gliptinů nebyl prokázán vznik nádorů včetně nádorů pankreatu. Určitá proliferace pankraetických vývodů existuje však vždy pravděpodobně po obou těchto lékových skupinách. V experimentu na zvířeti bylo prokázáno, že metformin tuto proliferaci zastavuje (podrobně v(26)). Je tedy významné, že metformin je dnes prakticky vždy podáván v kombinaci s gliptiny a s inkretinovými analogy. Tento způsob podání je u nás doporučen v SPC i v preskripčním omezení pojišťovny jak pro gliptiny, tak pro inkretinová analoga.
Jaterní steatóza a metformin
Opakovaně existují obavy z hepatotoxicity metforminu. Rozsáhlý systematický přehled(27) však uvádí, že pacienti s jaterní steatózou nepochybně výrazně profitují z léčby metforminem. Tito pacienti často mají mírnou elevaci jaterních testů a lékaři se někdy bojí metformin podávat.
Historicky existovaly obavy, že biguanidy mohou v kombinaci s hepatopatií působit laktátovou acidózu. Toto nebezpečí u metforminu nehrozí a pokud ano, pak jen u pacientů s cirhózou a jaV terní encefalopatií. Lékař by si při indikaci metforminu měl být jist, že pacient nemá známky jaterní cirhózy. Rutinní vyšetřování jaterních testů před nasazením metforminu dnes není nutné. Je naopak třeba zdůraznit, že odmítání nasazení metforminu u pacientů s mírnou elevací jaterních testů poškozuje pacienty s nealkoholickou steatohepatitidou, kteří z léčby metforminem nepochybně výrazně profitují.
Závěr
Metformin je účiné antidiabetikum, bez kterého si dnes léčbu diabetu 2. typu neumíme představit. Snad žádné z antidiabetik nemá tolik pozitivních vedlejších účinků na celou řadu orgánových systémů jako metformin. Je proto významné, že metformin je v tzv. Nathanově schématu, podle kterého dnes diabetes 2. typu léčíme, podáván prakticky u všech pacientů. Jedinou výjimkou jsou tak bohužel pacienti, kteří obvykle pro gastrointestinální vedlejší účinky metformin nemohou užívat nebo ho nemohou mít pro zhoršené renální funkce.
Tito pacienti tak přicházejí o mnoho benefitů léčby. Nejdůležitější použití metforminu je tam, kde pravděpodobně tlumí nežádoucí účinky jiných antidiabetik. Tyto situace jsou dvě. Jednou je podání společně s inzulínem a inzulínovými sekretagogy, kdy metformin normalizuje zvýšené nádorové riziko. Dále u pacientů léčených léky působícími na inkretinovém principu se podle experimentů zdá, že metformin může snižovat riziko pankreatitidy. To je však třeba prokázat ještě v klinických studiích. Protože diabetici buď již mají cévní postižení, nebo žijí ve zvýšeném kardiovaskulárním riziku, je významné stále připomínat i dobře doložené pozitivní kardiovaskulární efekty metforminu.
O autorovi: Prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, 3. interní klinika endokrinologie a metabolismu
e-mail: svacinas@lf1.cuni.cz