V úvodu jsou podány základní předpoklady správné léčby: časná diagnóza specialistou, vyhodnocení prognostických faktorů pro špatný průběh revmatoidní artritidy, posouzení aktivity revmatoidní artritidy a flexibilní změny strategie v průběhu léčby.
Základem léčby revmatoidní artritidy je včasné a kontinuální podávání tzv. chorobu modifikujících léků (DMARDs – Disease Modifyng Antirheumatic Drugs), které se podávají včasně, kontinuálně a velmi často i v kombinacích. Nejčastějším užívaným syntetickým DMARD je metotrexát, alternativou pak leflunomid a sulfasalazin, antimalarika se používají jen u málo aktivní revmatoidní artritidy bez špatných prognostických ukazatelů. V případě selhání alespoň 1 DMARD a přetrvávající vysoké aktivitě (DAS 28 > 5,1) je indikováno podání biologických léků blokujících TNF (infliximab, etanercept, adalimumab).
Léčba je vysoce účinná u 60–75 % pacientů, v případě nedostatečného efektu je možné změnit preparát na jiný anti-TNF či lék biologický s jiným mechanismem účinku (rituximab, abatacept). Biologické léky kromě vysoké klinické účinnosti také zpomalují, až zastavují rentgenovou progresi revmatoidní artritidy. Jejich podávání se řídí v ČR „Doporučeními České revmatologické společnosti“ a nemocní jsou zařazeni do registru a léčeni v centrech biologické léčby. Toto umožňuje monitorování některých řídkých, ale závažných nežádoucích účinků – např. tbc.
Současně s DMARDs je 60–70 % pacientů léčeno systémově malými dávkami (< 7,5 mg) prednizonu a účinná je i jejich i. a. aplikace do kloubů. Nesteroidní antirevmatika se používají jako lék doplňkový s dobrým, ale pouze symptomatickým efektem a nezanedbatelnou toxicitou. Při aplikování doporučených postupů je možné stanovit si i vysoké cíle, ale při léčbě revmatoidní artritidy je prvním
z nich navození remise onemocnění nebo alespoň stavu nízké aktivity. Toto umožňuje udržovat dobrou funkci, zabrání invaliditě a zlepší kvalitu života obecně.
Klíčová slova
Summary
Pavelka, K. Therapy of rheumatoid arthritis with synthetic and biological disease modifying drugs
In this overview article the author presents a review of current status of rheumatoid arthritis modern treatment. The basic assumptions of correct treatment: early diagnosis by a specialist, an evaluation
of prognostic factors for poor course of rheumatoid arthritis, assessment of activity of rheumatoid arthritis and flexible changes of strategy during treatment are listed in its introduction. The basis of rheumatoid arthritis treatment is early and continuous administration of so-called disease-modifying
drugs (DMARDs – Disease Modifying Antirheumatic Drugs), which are administered early, continuously and very often in combinations.
The most commonly used synthetic DMARD is methotrexate, alternatives are leflunomide and sulfasalazine, antimalarics are used only in a low-activity rheumatoid arthritis without poor prognostic indicators. In the event of failure of at least 1 DMARD and continued high activity (DAS 28> 5.1) it is indicated to use biological drugs blocking TNF
(infliximab, etanercept, adalimumab). Treatment is highly effective in 60-75% of patients, in the case of insufficient effect it is possible to change the product to another anti-TNF or a biologic drug with different mechanism of action (rituximab, abatacept). Biological drugs in addition to high clinical efficacy also slow down, or even stop the X-ray progression of RA. Their administration in the Czech Republic is governed by „Recommendations of Czech rheumatological society“ and patients are included in a registry and treated in biological treatment centers. This allows monitoring of some rare but serious side effects, such as TBC. Along with DMARDs 60-70% of patients are treated with systemic administration of low-dose (<7.5 mg) prednisone or its equivalent. Intraarticular application of glucocorticoids is also effective. Non-steroidal antirheumatics are used as a medicine with a good,
but only symptomatic effect and indispensible toxicity. The ultimate goal of RA therapy is to achieve remission or at least state of low disease activity. This makes it possible to maintain good function, prevent disability and improve quality of life in general.
Revmatoidní artritida (RA) je chronické, zánětlivé, systémové, autoimunitní onemocnění. Typickým projevem RA je symetrická polyartritida spojená s ranní ztuhlostí kloubů a postupným vývojem deformací a deformit kloubů. RA značně zhoršuje funkci, vyvolává disabilitu a během 10 let invalidizuje až 50 % svých nositelů.(1) Celkově zkracuje život svým nositelům o 7–10 let. RA postihuje asi 1 %
populace. Při diagnostice každé časné revmatoidní artritidy je nutné ke zvolení optimální léčebné strategie vyhodnotit prognostické ukazatele, které by mohly svědčit pro nepříznivý vývoj, především
pro rozvoj erozívní (destruktivní) formy. Jde zejména o: přítomnost revmatoidních faktorů a/nebo anti-CCP protilátek, sdíleného epitopu, kontinuálně vysokých reaktantů akutní fáze, systémových příznaků a rychlý rozvoj erozí.(2)
Terapie revmatoidní artritidy
Cíle léčby
Protože není zcela známa etiopatogeneze revmatoidní artritidy, není ani dostupná kauzální léčba. V současné době mohou být cíle léčby RA definovány takto:
1. navodit remisi onemocnění,
2. snížit aktivitu nemoci, a tím:
– zmírnit bolesti pacienta,
– uchovat funkční schopnosti,
– zlepšit kvalitu života nemocných,
– zpomalit nebo zastavit progresi destrukce kloubů.
Těchto cílů by pokud možno mělo být dosaženo bez většího rizika závažných nežádoucích účinků pro pacienta za ekonomicky přijatelných podmínek.
Předpoklady správné léčby revmatoidní artritidy
Prvním předpokladem správné léčby revmatoidní artritidy je řádné a časné stanovení diagnózy nemoci. Přes určitou kritiku stále nejsou dostupná jiná kritéria než ACR, sestavená Arnettem a spol. v roce 1988.(3) Velmi důležité je vzdělání praktických lékařů, internistů a ortopedů, v jejichž ordinacích se pacient s časnou RA může objevit, aby ho i při pouhém podezření ihned odeslali ke specialistovi
– revmatologovi. Ten musí pacienta urgentně vyšetřit a vyjádřit se k diagnóze. Pokud je proces od iniciálních symptomů do stanovení diagnózy a zahájení účinné léčby (DMARDs, event. glukokortikoidy)
delší než tři měsíce, výsledky terapie jsou již horší.(4)
Druhým předpokladem správné léčby je iniciální posouzení aktivity RA a již existujícího morfologického postižení. ACR ve svých návodech na léčbu RA(5) doporučuje celou baterii vyšetření, která jsou uvedena v Tab. 1. Principiálně obsahují jak hodnocení subjektivních aspektů nemoci, tak i objektivní kloubní nález, laboratorní testy a rentgenové vyšetření. Kvantifikovat aktivitu nemoci je možné např. i pomocí oficiálních kritérií Evropské ligy proti revmatismu (EULAR), která se nazývají DAS (Disease Activity Score).(6) Funkční stav může být ohodnocen pomocí validizovaných dotazníků, jako je Arthritis Impact Measurement Scale – AIMS(7) nebo Health Assessment Questionnaire (HAQ).(8)
Pro hodnocení účinnosti léčby se používají nejčastěji tzv. ACR-kritéria pro zlepšení, která mohou být definována jako ACR 20 (20% zlepšení 5/7 ukazatelů) a analogicky ACR 50 a ACR 70.(9) Pacient tedy kritéria buď splní (a je tzv. responder), anebo nesplní (non-responder). Účinnost jednotlivých přístupů se pak hodnotí procentem tzv. responderů. Alternativním ukazatelem příznivé odpovědi může být např. změna v DAS > 1,2.
K hodnocení rentgenové progrese se prakticky výhradně užívá tzv. Sharpova skóre nebo jeho modifikace podle van der Heide.(10, 11) Třetím předpokladem správné léčby je vyhodnocení negativních prognostických ukazatelů nemoci. Studie ukazují, že pacienti s aktivní RA a s pozitivními RF mají až 70% pravděpodobnost vzniku erozí v prvních dvou letech(12) a právě tito nemocní by měli být léčeni od začátku agresivnějšími postupy, které jsou schopné destrukci zpomalit či zastavit. Vyšší riziko erozí mají i pacienti s anti-CCP protilátkami.(13) Řádné vyšetření u specialisty by tedy mělo obsahovat všechny komponenty uvedené v Tab. 1.
Nefarmakologická léčba
V terapii revmatoidní artritidy dnes jasně dominuje léčba farmakologická, nicméně léčba nefarmakologická má stále své místo v algoritmu terapie a představuje určitý bazální program pro každou RA. Pacient by měl na začátku své nemoci dostat adekvátní informaci o tomto onemocnění. Součástí vzdělávacích programů může být i informace a instruktáž o pravidelném cvičení, jehož cílem je uchovat maximum kloubního pohybu, posílit svalové skupiny a uchovat funkční schopnost. Pravidelná účast na dynamickém či dokonce aerobním cvičení zlepšuje rozsah pohybů v kloubech, svalovou sílu, celkovou zdatnost a funkční schopnost i psychický stav pacienta a může být důležitá pro prevenci osteoporózy.
Farmakologická léčba revmatoidní artritidy
Farmakologická léčba revmatoidní artritidy se většinou skládá ze současného podávání chorobu modifikujících léků RA, tzv. DMARDs, glukokortikoidů a nesteroidních antirevmatik (NSA).
Nesteroidní antirevmatika
NSA u revmatoidní artritidy jsou prokazatelně účinná ve smyslu zmenšení bolesti i zlepšení funkčních schopností a celkové kvality života nemocných. Neovlivňují však přitom aktivitu nemoci, nepotlačují reaktanty akutní fáze ani rentgenovou progresi nemoci. Jejich účinek je proto čistě symptomatický.
NSA bohužel mají i nezanedbatelnou toxicitu, přičemž nejdůležitější je gastrointestinální, která znamená především vznik žaludečních vředů a jejich komplikací. Tyto komplikace představují perforace, obstrukce a krvácení (PUB – perforations, ulcerations, bleeding). Riziko vzniku těchto komplikací je u pacientů s revmatoidní artritidou zhruba dvojnásobné oproti pacientům např. s osteoartrózou(OA).(14) Jaké jsou příčiny?
Pacienti s RA oproti pacientům s OA užívají nesteroidní antirevmatika častěji a po delší dobu, ve vyšších dávkách a až o 70 % více současně s glukokortikoidy, což jsou vše rizikové faktory NSA indukované gastropatie. Proto bychom se vždy měli snažit, aby spotřeba NSA u pacientů s RA byla co nejnižší. Rozhodně by nesteroidní antirevmatika neměla být jediným lékem RA, ani by neměla být podávána s určitou samozřejmostí nepřerušovaně a celoživotně. Je-li podávání nesteroidních antirevmatik nutné, je vždy u pacienta s RA důležité zjistit riziko vzniku tzv. NSA indukované gastropatie. Pokud má pacient rizikové faktory, je možné ke klasickým NSA přidat některé léky, které prokazatelně snižují výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků, včetně klinicky závažných komplikací. Jde o vysoké dávky H2-blokátorů,(15) omeprazolu,(16) nebo misoprostolu.(17)
Modernější alternativou je pak podání tzv. COX-2 specifických inhibitorů neboli koxibů. Tyto léky mají oproti neselektivním NSA prokazatelně nižší toxicitu, a to jak ve smyslu subjektivních symptomů a menšího výskytu endoskopicky prokazatelných lézí, tak i redukce PUB. Velké studie byly provedeny u RA především s celekoxibem(18) a etorikoxibem.(19) Důkaz o větší gastrointestinální bezpečnosti koxibů splňuje podle pravidel „medicíny založené na důkazech“ kategorie I.
Toxicita v oblasti renální je však identická jako u neselektivních NSA.(20) Kardiovaskulární toxicita je definitivně vyšší u rofekoxibu, který byl proto stažen z distribuce. Protože se regulační agentury domnívají, že může jít o efekt celé třídy koxibů (tzv. class efekt), je při nasazování koxibů nutné u pacienta zvážit i anamnézu ischemické choroby či její rizikové faktory.(21) Totéž platí i pro neselektivní NSA, protože údaje o jejich kardiovaskulární bezpečnosti při dlouhodobém podávání nejsou dostupné.
Chorobu modifikující léky revmatoidní artritidy
V současné době registrované chorobu modifikující léky (DMARDs – disease modifying drugs) v České republice jsou uvedeny v Tab. 2. Dají se rozdělit na skupinu syntetických DMARDs a na léky biologické povahy.
Z tabulky je patrné, že paleta DMARDs byla v posledních dvou letech obohacena o etanercept, infliximab, leflunomid, adalimumab, rituximab a abatacept. Mezi často používané DMARDs patří z těch klasických hydroxychlorochin, sulfasalazin a metotrexát,(23) podstatně méně se používají azathioprin, cyklofosfamid, soli zlata, D-penicilamin a cyklosporin.
Perzistentně aktivní revmatoidní artritida vede ke vzniku deformit, disabilitě a především časnějšímu úmrtí svých nositelů. Protože bylo prokázáno, že moderní léčba DMARDs zpomaluje rentgenovou destrukci a vznik disability, je možné prohlásit, že léčba DMARDs má být zavedena u každého pacienta s aktivní RA.(23) Optimálním výsledkem léčby DMARDs je docílení remise, což se ovšem v praxi zdaří v méně než 10 % případů. Z uvedeného vyplývá, že určitá míra aktivity přetrvává, a proto je nutné podávat DMARDs kontinuálně, někdy i po celý život.
Je ovšem nutné konstatovat, že doporučení, jak postupovat v případě remise či stavu „velmi nízké aktivity“ (pracovní komise EULAR pracuje na definici tohoto pojmu), stejně nejsou dostupná. V dané situaci jsou tyto alternativy: a) pokračovat v podávání DMARDs v nezměněné dávce, b) redukovat dávku či prodloužit interval aplikace DMARDs, c) DMARDs vysadit. Pro uvedené alternativy neexistují objektivní data.
Výběr jednotlivých DMARDs
Existuje mnoho faktorů, které ovlivňují výběr DMARDs pro jednotlivého pacienta:(22) jejich relativní účinnost, rychlost nástupu účinku, způsob aplikace, nároky na monitorování, výskyt nežádoucích účinků a zvláště výskyt potenciálně závažných nežádoucích účinků, cena léčby a pochopitelně i přání pacienta. Lékař musí samozřejmě zvážit i další faktory: aktivitu nemoci, prognostické faktory, současně přítomné další onemocnění, spolupráci (compliance) pacienta. Odborné znalosti a zkušenosti revmatologa jsou při výběru DMARDs základním pilířem další úspěšné léčby pacienta.
Při zvážení účinnosti, toxicity a nákladů většina revmatologů aplikuje u revmatoidní artritidy s nižší aktivitou a bez rizikových faktorů progrese jako první hydroxychlorochin nebo sulfasalazin (Obr. 1). V případě vyšší aktivity bývá prvním DMARDs metotrexát, v případě jeho kontraindikací či nesnášenlivosti i některé další DMARDs (např. leflunomid). V případě velmi vysoké aktivity RA je možné i v časné fázi použít kombinaci více DMARDs, přičemž součástí této kombinace je zpravidla metotrexát. Aplikace biologických léků jako prvních v pořadí se sice ve studii osvědčila,(22) nicméně aplikace biologických léků jako první v pořadí u nemocných s RA s vysokou aktivitou a špatnou prognózou závisí na vůli plátců (pojišťoven) tuto indikaci hradit.
Hydroxychlorochin (HCQ) – účinnost HCQ u časné mírné RA prokázaly i nové metodologicky kvalitní studie.(24, 25) HCQ má určitý vliv na další průběh revmatoidní artritidy, ale nezpomaluje její rentgenovou progresi.(26) HCQ je bezpečný; nejzávažnější komplikaci – ireverzibilní makulopatii – lze předejít jednak pravidelným oftalmologickým monitorováním, jednak nepřekračováním dávek 6 mg/kg hmotnosti a den.(27) Nástup účinků je opožděný – 3–6 měsíců. HCQ se velmi osvědčil v kombinacích DMARDs, zvláště v kombinaci s MTX a ještě více v trojkombinaci HCQ, SAS a MTX.(28)
Sulfasalazin (SAS) – SAS na rozdíl od HCQ zpomaluje rentgenovou progresi revmatoidní artritidy.(29) Nástup účinku SAS je oproti HCQ také rychlejší – často již za jeden měsíc, a do čtyř měsíců by jeho účinnost měla být jasně průkazná.(30) Snášenlivost SAS je oproti HCQ mírně horší. Většinou jde o gastrointestinální příznaky v prvních týdnech léčby, které lze snížit postupným zvyšováním dávky na začátku léčby. Vliv na krevní obraz se může objevit kdykoliv, a proto léčba SAS vyžaduje pečlivé monitorování. Doporučujeme ho tedy i v situacích, kdy není jednoznačně možné diferenciálně diagnosticky odlišit incipientní RA a spondylartritidu. (Naopak v situaci diagnostických rozpaků mezi RA a SLE je výhodnější HCQ.)
Metotrexát (MTX) – metotrexát prokázal svoji účinnost u časné i pozdní a také u silně aktivní revmatoidní artritidy.(31) Po aplikaci MTX byl prokázán rovněž zpomalující vliv na rentgenovou progresi RA.(32) Nástup účinku po MTX je rychlejší než po tradičních DMARDs. Observační studie také prokázaly, že pacienti léčení MTX zůstávají na léčbě až dvakrát déle než při léčení ostatními DMARDs.(33) Pacienti užívající MTX častěji přerušují léčbu pro nežádoucí účinky než pro nedostatek účinnosti. Hepatotoxicita metotrexátu může být problémem, ale při respektování např. Návodů na monitorování bezpečnosti léčby ACR(34) je výskyt závažných hepatopatií velmi vzácný.
Výskyt některých nežádoucích účinků (hepatotoxicita, nauzea, stomatitida, průjem a možná i alopecie) je možné snížit současnou aplikací kyseliny listové.(35) Plicní toxicita MTX se může objevit kdykoliv a po jakékoliv dávce. Je velmi vzácná, ale je nutné na ni myslet. Po MTX nebyl prokázán vyšší výskyt nádorů; je však teratogenní a u žen ve fertilním věku je nutno požadovat zavedení účinné antikoncepce. Metotrexát má tedy jednoznačně příznivý poměr účinnost/riziko. Když k tomu připočteme nízkou cenu, výhodnou formu aplikace jednou týdně a přijatelné nároky na monitorování, je snadno pochopitelné, proč se stal nejpoužívanějším DMARD dnešní doby. Podíl MTX z celkově používaných DMARDs činí 60–80 %.
Metotrexát je také nejčastější součástí kombinované léčby DMARDs, ať již s léky klasickými či biologickými. Infliximab se dokonce povinně musí podávat s MTX. Touto kombinací se jednak potencuje účinek, jednak MTX snižuje imunogenitu infliximabu.(36) V klinické praxi je často MTX poddávkován.
Leflunomid – několik randomizovaných kontrolovaných studií prokázalo účinnost leflunomidu v léčbě revmatoidní artritidy. Ve studiích byl leflunomid stejně účinný jako sulfasalazin(37) nebo metotrexát.(38, 39) Nástup účinku je poměrně rychlý, vliv na funkční schopnosti a kvalitu života nemocných je lepší než u srovnávacích DMARDs. Leflunomid má vliv také na rentgenovou progresi, a to v obdobném rozsahu jako MTX a SAS.(40)
Nejčastějšími důvody pro ukončení léčby jsou průjem, alopecie a změny v krevním obrazu. Hepatotoxicita ve III. fázi klinického zkoušení nebyla vyšší než u srovnávacích DMARDs (MTX a SAS). Leflunomid se stal alternativou monoterapie revmatoidní artritidy k metotrexátu, a to u pacientů, kteří MTX buď nesnášejí, nebo u nich nemá dostatečný účinek. Některé studie ukazují i na přijatelný bezpečnostní profil leflunomidu v kombinacích např. s MTX.(41) Azathioprin, D-penicilamin, cyklosporin a soli zlata se dnes používají výjimečně.
Biologická léčba
Blokátory anti-TNF
Mechanismus účinku, farmakokinetika a farmakologie – blokáda TNF-? je v zásadě možná dvěma základními způsoby. První možností jsou monoklonální protilátky proti TNF-?. Chimerická monoklonální protilátka proti TNF-? se nazývá infliximab a plně humánní monoklonální protilátka proti TNF-? adalimumab. Druhým způsobem blokády TNF-? je podání solubilního receptoru p75, který se nazývá etanercept. Charakteristiky jednotlivých TNF-? blokátorů jsou uvedeny v Tab. 3.
Infliximab – zásadní důkaz o účinnosti infliximabu přinesly randomizované kontrolované studie (Tab. 4).(42, 43, 44) Do studií byli zařazováni pacienti, kteří měli velmi silně aktivní RA, a to i přes stabilizovanou a relativně vysokou dávku metotrexátu. Byli randomizováni do skupin: placebo (monoterapie MTX) a MTX + infliximab 3 mg/kg hmotnosti po 4 či 8 týdnech nebo 10 mg/kg hmotnosti po 4 a 8 týdnech. Primární kritérium bylo splněno v 50 % oproti 20 % po placebu a bylo dosaženo proporcionálně vyššího počtu výraznějších odpovědí (ACR 50, 70).
Nástup účinku je obvykle velmi rychlý a razantní. Dochází k velmi rychlému potlačení reaktantů akutní fáze, snížení počtu aktivních kloubů a ke zlepšení funkce a kvality života. Velice zásadní je však především to, že dochází ke zpomalení až prakticky k zastavení rentgenové progrese onemocnění. To je velmi důležité, protože je známo, že paralelně se zvyšujícím se strukturálním postižením se zhoršují i funkční schopnosti pacienta.
Infliximab se aplikuje současně s metotrexátem. Infliximab je totiž chimerická molekula, obsahuje myší Fab-část imunoglobulinu a může vyvolávat vznik myších protilátek (HACA). Výskyt HACA-protilátek je podstatně nižší u pacientů léčených současně metotrexátem než u pacientů léčených monoterapií (21 % vs. 7 %).(43) Oficiální indikace infliximabu u RA v současné době zní: v kombinaci s MTX je indikován pro redukci příznaků a projevů, inhibici progrese strukturálního poškození a zlepšení funkční schopnosti pacientů se střední až těžkou RA, kteří neměli adekvátní odpověď na metotrexát. Oficiální doporučená dávka je 3 mg/kg s možností titrace dávky do 7,5 mg/kg. Doporučené intervaly jsou v týdnech: 0, 2, 6 a dále po 8 týdnech.
Efekt léčby je doporučeno hodnotit pomocí standardizovaných ukazatelů aktivity RA, jako je např. DAS (disease activity index), který zahrnuje počet citlivých a oteklých kloubů, reaktanty akutní fáze a pacientovo hodnocení.(45) Efekt léčby infliximabem by měl nastoupit mezi 8.–12. týdnem. U pacientů bez efektu je doporučeno v léčbě nepokračovat.
Efekt léčby infliximabem se dosahuje v 70–80 % případů. U pacientů s ne zcela dostatečným efektem terapie je možné buď zvýšit dávku (na 5–6 mg/kg hmotnosti), anebo zkrátit interval aplikace (např. na šest týdnů). V naší vlastní studii se zvýšení dávky infliximabu ze 3 na 5 mg/kg hmotnosti neosvědčilo. Po vysazení léčby část pacientů exacerbuje (obvykle v intervalech několika měsíců) a je nutné opět zahájit léčbu.
Etanercept – nejdůležitější studií s etanerceptem (ETA) v kombinované léčbě s MTX je práce Weinblatta a spol.(46) Do studie byli opět zařazeni pacienti s nedostatečným efektem léčby metotrexátem (15–25 mg týdně). Primárního kritéria (ACR 20) bylo dosaženo u 71 % oproti 27 % po placebu a procentuálně vyšší odpověď byla dosažena i u vyšších ukazatelů (ACR 50, 70) (Tab. 4).
Etanercept byl zkoušen i jako monoterapie proti placebu, tyto studie potvrdily jeho vysokou účinnost (Tab. 5).(47) Ve studii u časné RA byl zkoušen rovněž proti metotrexátu.(48) Etanercept byl z hlediska klinických ukazatelů po šesti měsících účinnější než MTX a rozdíl u ACR 20 byl statisticky významný (p = 0,02). Docházelo i ke statisticky významnému zpomalení rentgenové progrese oproti MTX.
Zkušenosti s aplikací etanerceptu u RA jsou již více než pětileté.(49) Efekt léčby přetrvával u pacientů (n = 2054) i po pěti letech (80 %). Po této době zůstávalo na léčbě 71 % pacientů, což je jistě vynikající (u klasických DMARDs s výjimkou MTX se toto číslo pohybuje kolem 10–20 %). Studie TEMPO prokázala, že kombinace etanercept + MTX je účinnější než monoterapie MTX i ETA. Byly zjištěny negativní změny Sharpova skóre. Diskutuje se o tom, znamená-li to hojení erozí.(50) Významná je studie COMET s etanerceptem u časné RA. Do studie byli zařazeni pacienti s časnou RA (< 2 roky), zatím naivní na léčbu MTX.
Primárním cílem studie bylo dosažení remise, které bylo dosaženo po 12 měsících u pacientů léčených kombinací etanerceptu a MTX v 50 %, oproti MTX samotnému u 28 %. Ve skupině léčené kombinací ETA + MTX byla i signifikantně nižší rentgenová progrese hodnocená pomocí Gennantovy modifikace Sharpova skóre (2,44 vs. 0,27), signifikantně více bylo pacientů bez rentgenové progrese (79,7 % vs. 58,7 %). Pacienti na kombinované léčbě měli i lepší funkci a méně zameškaných pracovních dní. Studie COMET tak jasně podporuje koncept aplikace biologického léku u časné RA. Etanercept se prakticky nejčastěji používá v dávkování 50 mg 1krát týdně a přípravek si pacient aplikuje sám doma subkutánně.
Adalimumab (ADA) – nejdůležitější studie s adalimumabem byla publikována v roce 2003 a nazývá se ARMADA.(51) Šlo opět o kombinovanou léčbu, do které byli zařazeni pacienti s nedostatečným efektem metotrexátu (Tab. 4). Studie trvala 24 týdnů a primárního cíle (ACR 20) dosáhlo 67,2 % pacientů oproti 14,5 % na placebu (dávka 46 mg každý druhý týden). Kritéria ACR 50 docílilo 55 % pacientů na adalimumabu oproti 8,1 % na placebu (respektive na MTX + placebu). Odpověď na léčbu byla rychlá a u většiny pacientů nastala již po první injekci. Adalimumab byl zkoušen paralelně v kombinacích s metotrexátem nebo jako monoterapie. Ve studii Burmestra byl adalimumab podáván bez MTX a odpovědi ACR 20 bylo dosaženo ve 46 % oproti 19 % po placebu (p < 0,001) (Tab. 5).(52)
Rentgenová progrese byla prakticky úplně zastavena. Do studie PREMIER byli zařazeni pacienti s časnou RA (< 2 roky), zatím bez léčby MTX. Pacienti byli randomizováni do skupiny s léčbou adalimumabem, metotrexátem nebo kombinací obou. Primárním cílem bylo ACR 50, kterého bylo dosaženo u 62 % pacientů, což bylo signifikantně více než u terapie samotným MTX. Monoterapie adalimumabem byla stejně účinná jako MTX samotným. Při kombinované léčbě ADA + MTX bylo dosaženo remise po 2 letech ve 49 % při minimální rentgenové progresi (+ 1,3 TSS). Po 5 letech
bylo v remisi 60 % pacientů.
Klinická aplikace TNF blokujích léků u revmatických onemocnění
Česká revmatologická společnost publikovala svoje návody na léčbu revmatoidní artritidy TNF blokujícímí léky, její indikační kritéria jsou uvedena v Tab. 6.
Indikace u revmatoidní artritidy v České republice
Mezinárodní skupina, která připravuje každý rok konsenzus jako oficiální dokument v oficiálním časopise EULAR, konstatovala, že přestože zatím neexistují žádné přímé srovnávací studie, je nutné považovat všechny tři TNF-α blokující léky za rovnocenné. Význam přechoduz jednoho typu preparátu na druhý zatím není znám. Je pravděpodobné, že současné podávání MTX zvyšuje účinnost všech těchto preparátů.
Pro indikaci TNF blokujících léků u revmatoidní artritidy platí následující základní pravidla:
1. Léky blokující TNF jsou indikovány u pacientů s RA, kteří nedostatečně odpovídají na léčbu minimálně jedním lékem modifikujícím průběh choroby. Měl by jim být metotrexát. DMARDs musí být podávány po dostatečně dlouhou dobu (6 měsíců) a, pokud jsou tolerovány, v dostatečné dávce
(např. u dospělých sulfasalazin 3 g denně, metotrexát 20–25 mg týdně, leflunomid 20 mg denně; u dětí ekvivalentní dávky).
Indikace se týká i polyartikulární juvenilní idiopatické artritidy (JIA) po 18. roce věku. Pro dětské pacienty (4–17 let) s polyartikulární JIA je indikován zatím pouze etanercept. U pacientů, u nichž jsou
DMARDs kontraindikovány, může být za výjimečných okolností zvážena terapie TNF blokující látkou jako první léčba.
2. Aktivita choroby musí být hodnocena jako vysoká (pomocí DAS 28 skóre ≥ 5,1).(45)
3. Látky blokující TNF mohou být přidány k metotrexátu, případně jinému léku modifikujícímu průběh choroby, či použity samostatně. Kombinace jsou klinicky účinnější.
4. Zatím nebylo prokázáno, že by některý z léků blokujících TNF byl účinnější než jiný preparát z této skupiny a neexistuje tedy důvod k doporučení látky, která by měla být používána prioritně. Byly však
popsány individuální rozdíly mezi pacienty v reaktivitě na různé TNF-inhibitory, takže není vyloučeno, že pacient nereagující na jeden lék blokující TNF bude mít dobrou odpověď na léčbu jiným přípravkem.
5. Pacienti s relapsem, u kterých byla v minulosti ukončena léčba určitým preparátem, jenž vedl k remisi, by nejdříve měli být léčeni tímto přípravkem.
Léčebné použití
Léčba biologickými léky by měla vést k významnému zlepšení. To by mělo být dokumentováno poklesem aktivity (pokles DAS 28 alespoň o ≥ 1,2) během 8 až 12 týdnů léčby a toto zlepšení by mělo být udržováno během následující terapie s kontrolami v intervalu osmi týdnů. Pokud je odpověď na léčbu jen částečná, je možné, že zvýšení dávky či zkrácení intervalu přinese další zlepšení. To se týká především infliximabu.(53) Údaje o použití biologických látek v těhotenství nejsou dostatečné, aby bylo možné výslovně doporučovat pokračování léčby. U pacientek, které otěhotněly a pokračovaly v podávání TNF blokujících látek, nebyly nalezeny odchylky v počtu porodů ani spontánních či terapeutických potratů proti normální populaci.
Postup v případě chirurgického výkonu u pacienta s anti-TNF léčbou není jasný pro absenci dostatečného množství prospektivně sbíraných údajů. Podle ústního doporučení lékařů s největší zkušeností s touto terapií je vhodné plánovaný chirurgický zákrok směrovat do období mezi infúzemi infliximabu, tedy asi měsíc po poslední infúzi, či v případě etanereptu a adalimumabu vynechat na krátkou dobu před zákrokem léčbu a započít znovu v odstupu 1–2 týdnů.
Ukončení léčby
Pacienti nereagující na léčbu TNF blokujícími léky by měli léčbu ukončit. Kritériem je pokles DAS alespoň o 1,2 během tří měsíců léčby. Většina pacientů by měla odpovědět na terapii během tohoto období, i když občas se vyskytnou nemocní, u nichž nastane významné zlepšení až po delším časovém
intervalu. Braun navrhuje interval alespoň dva měsíce,(54) nicméně křivky ukazující počet nemocných splňujících kritéria zlepšení většinou jasně stoupají do třetího měsíce podávání a oplošťují se až po tomto intervalu.
Proto volíme tento interval. Zlepšení by mělo být udržováno i v následujícím období, a pokud pacient nesplní kritérium zlepšení ve dvou po sobě následujících návštěvách v odstupu jednoho až dvou měsíců, léčba by měla být ukončena.
Vyšetření a kontraindikace
Pro vyšetření a kontraindikace pacientů podstupujících TNF blokující léčbu platí tato základní pravidla:
1. Všichni pacienti by měli být před začátkem léčby komplexně klinicky vyšetřeni, měli by mít proveden rtg plic a rtg rukou a nohou. Měla by být provedena také základní laboratorní vyšetření.
2. Nemocní s akutní či chronickou infekcí, zvláště tuberkulózou, by neměli být těmito preparáty léčeni, pokud není infekce potlačena (postup u tbc určuje speciální oddíl textu). Podobně jsou kontraindikováni i pacienti s demyelizačním onemocněním, případně s malignitou. Opatrnost je nutná u pacientů se sklonem k cytopeniím. Léky by neměly být podávány též nemocným s městnavou srdeční nedostatečností NYHA III, IV. Všechny tyto stavy by měly být před podáváním TNF blokující léčby vyšetřeny a posouzeny.
3. Kontraindikace je nutno sledovat podle příbalových letáků jednotlivých přípravků a je nutné je striktně dodržovat (kontraindikace a především upozornění se mohou v příbalových letácích měnit v souvislosti s tím, jak se rozšiřují znalosti o účinnosti těchto preparátů!).
Další sledování
Zařazení pacientů do registru léčených TNF blokujícími léky je nedílnou součástí terapie. Sledování krátkodobých i dlouhodobých účinků léčby a jejích případných toxických dopadů je jednoznačně doporučeno revmatologickými asociacemi i v evropských zemích a v USA, včetně ACR, EULAR, FDA i EMEA. Formují se celoevropské registry a registr v USA. Jen tak bude možné z dlouhodobého hlediska ohodnotit přínos a rizika této nákladné léčby. Česká revmatologická společnost (ČRS) reagovala na tyto pochopitelné požadavky a iniciovala vytvoření českého registru pacientů léčených TNF blokujícími léky.
Bezpečnost TNF blokující léčby
Nejdůležitější potenciální rizika, která jsou asociována s TNF blokující terapií, zahrnují infúzní reakce nebo reakce v místech vpichu, infekce, autoimunitní projevy, neurologické projevy, a to zejména typu
demyelizačních onemocnění, malignity, hematologické komplikace s pancytopenií a městnavé srdeční selhání.
Infúzní reakce a reakce v místech vpichu
Infúzní reakce a reakce v místech vpichu jsou asociovány s imunogenitou preparátů a jsou většinou jen mírné. Vzácně se mohou vyskytnout závažné reakce, především při intravenózní aplikaci infliximabu, které vyžadují intenzívní terapii a jsou absolutní kontraindikací dalšího podávání. Tyto příhody jsou způsobeny hlavně hypersenzitivní reakcí na myší protein, jenž je obsažen v imunoglobulinové molekule infliximabu. Myší část chimerické molekuly infliximabu je zodpovědná za možnou indukci tvorby protilátek (HACA – human antichimeric antibodies), která může vést ke snížení účinnosti léčby. Z tohoto důvodu je při léčbě infliximabem indikovaná současná aplikace metotrexátu, který tvorbu protilátek proti infliximabu tlumí.(42, 43) Toto platí pro revmatoidní artritidu.
U plně humánní monoklonální protilátky TNF-α – adalimumabu – je problém imunogenity redukován, nicméně může dojít k tvorbě idiotypových protilátek, které mohou mít minimální vliv na snížení účinnosti (celková frekvence protilátek proti adalimumabu byla 5,5 % při monoterapii a prakticky 0 % v kombinaci s metotrexátem; ACR 20 byla redukována při monoterapii na 41,9 % oproti 45,3 % při kombinaci). Při terapii etanerceptem je nejčastěji udáván vznik lokální reakce v místě aplikace. Vzácně byl popsán vývoj akutní difúzní erytematózní reakce kůže s vývojem papulárních lézí po podání několika dávek etanerceptu. Histologicky byly prokázány změny typické pro akutní diskoidní lupus. Dále bylo popsáno několik případů leukocytoklastické nekrotizující vaskulitidy, která se objevila na kůži pacientů
v místech, kde dosud nebyl etanercept aplikován. V několika případech byl po podávání etanerceptu popsán výskyt urtikariální reakce na extenzorové ploše horních končetin.
Autoimunitní projevy
Při blokádě TNF byl popsán vznik antinukleárních protilátek (11–62 %) a pozitivita dsDNA protilátek (6–15 %), zcela výjimečně s vyvoláním lupus-like syndromu. Z hlediska četnosti a závažnosti není vznik
autoimunitní reakce problém. Pacienti, u kterých se projeví známky lupus-like syndromu, ukončí léčbu. U ostatních, kteří mají pouze autoimunitní laboratorní fenomén, léčba pokračuje.
Neurologické komplikace
Mezi závažné neurologické komplikace této terapie lze zařadit výskyt demyelinizačních chorob typu roztroušené sklerózy a záchvatových onemocnění. Vzácně byla popsána i neuritida optiku, retrobulbární neuritida a periferní neuropatie. Proto je doporučováno neaplikovat TNF blokující
léčbu nemocných s anamnézou demyelizačního onemocnění, zejména roztroušené sklerózy, a u rizikových pacientů průběžně sledovat MR mozku. Pokud se taková komplikace vyskytne, je nutné TNF blokující léčbu ukončit.
Hematologické komplikace
Bylo popsáno několik případů pancytopenie a aplastické anémie. Vztah k TNF blokující léčbě je nejasný, nicméně dokud nebudou přesně známy souvislosti mezi těmito stavy a blokádou TNF, doporučuje se léčbu při výskytu cytopenie raději ukončit.
Kardiovaskulární komplikace
Zvláštní situace se týká městnavého srdečního selhání. Při těchto stavech byly nalezeny vyšší hladiny TNF, které přispívají k celkové i srdeční kachexii, únavě, dysfunkci myocytů a změnám základních
myokardiálních bílkovin. Léčba pomocí blokády TNF se však ukázala jako neúčinná a byla v případě etanerceptu předčasně ukončena, s nevýznamnou tendencí ke zhoršení. Vysoké dávky infliximabu
(10 mg/kg) byly asociovány se zvýšeným rizikem zhoršení městnavého srdečního selhání a se zvýšenou mortalitou u takovýchto nemocných.
Pro zvýšené riziko zhoršení městnavého srdečního selhání v souvislosti s dávkami infliximabu 5 mg/kg a etanerceptu 50 mg 1krát týdně nejsou žádné důkazy. V randomizovaných kontrolovaných studiích s blokátory TNF (infliximab, etanercept, adalimumab) nebyla nalezena zvýšená frekvence městnavého srdečního selhání ve srovnání s placebem. FDA doporučuje při podávání látek blokujících TNF u městnavého srdečního selhání opatrnost, zejména jsou-li dosahovány dávky infliximabu větší než 5 mg/kg.
Karcinogenita
Výskyt malignit jiných než lymfomů nepřevyšuje u nemocných s revmatoidní artritidou léčených TNF-inhibitory frekvenci u srovnatelné populace. Výskyt lymfomů je u nemocných s revmatoidní artritidou obecně asi dvakrát až třikrát vyšší. Incidence se liší podle aktivity. Beacklund a spol.(55) nalezli OR (odds ratio) = 1,0 u pacientů s RA s nízkou aktivitou; OR = 5,4 u pacientů se střední, OR = 25,8 u pacientů s vysokou aktivitou RA. Analýza pacientů s RA dostávajících inhibitory TNF
ukazuje 2,3–6,3násobně zvýšené SIR (standard incidence ratio). To je tedy více než u běžné populace, ale nejspíše stejně jako pacientů s RA, kteří jsou kandidáty pro tuto léčbu z hlediska aktivity.(56)
Infekční komplikace
TNF blokující léčbu často doprovázejí infekce. Jsou většinou mírné, nicméně mohou se vyskytnout i závažné bakteriální, virové či mykotické infekce. Není však jasné, zda je jejich frekvence vyšší než u srovnatelné populace pacientů s revmatoidní artritidou, kteří jsou léčeni pouze běžnými DMARDs a/nebo glukokortikoidy. Mezi infekční komplikace se řadí hlavně infekce horních cest dýchacích a sinusitida. Méně časté infekční komplikace jsou pyelonefritida, pneumonie, celulitida a sepse. Vzácněji byly zjištěny histoplazmóza, listerióza, aspergilóza, kryptokoková infekce a kokcidiomykóza.
K rizikovým faktorům pro vznik infekce patří pobyt v endemické oblasti, dlouhodobá terapie glukokortikoidy, zejména při dávkách větších než 15 mg denně, a terapie imunosupresivy. Vyšší riziko vzniku infekce je také u pacientů s některou ze závažných chorob, které se u nemocných případně
vyskytují souběžně a nezávisle s revmatickou chorobou, jako jsou diabetes mellitus, chronická renální insuficience, pozitivita na HIV, silikóza plic a malignita. U pacientů, kteří trpí akutní nebo chronickou infekcí (sinusitida, pyelonefritida, bronchiektázie, recidivující septické stavy, osteomyelitida, infekce endoprotézy atd.), se nedoporučuje TNF blokující léčbu zahajovat nebo je nutné ji přerušit, dokud se nepodaří infekci eradikovat.
Tuberkulóza
Nejzávažnější infekční komplikací, která je současně i nejzávažnějším nežádoucím účinkem TNF blokující léčby, a to zejména terapie infliximabem, je výskyt tuberkulózy.(57) TNF-α se u myších modelů podílí
na normální protizánětlivé imunitní reakci na infekci tbc, což vede k aktivaci makrofágů a vzniku granulomu. Blokádou efektu TNF-α při léčbě infliximabem dojde tudíž i k blokádě zmíněného fyziologického obranného účinku TNF-α, a tím i ke zvýšení rizika manifestace latentní infekce tbc.
Výskyt tbc u nemocných léčených anti- TNF se zvyšuje 2–10krát. Riziko je pravděpodobně vyšší u monoklonálních protilátek než u etanerceptu. V ČR registru je výskyt tbc 140/100 000 pac./roků.
Screening na latentní tbc výskyt tbc efektivně snižuje.(58)
Dále se ukazuje, že značná část případů je tbc mimoplicní, v různých lokalizacích – hepatobiliární systém, kosti, CNS a další. Zjištěné případy byly často závažné, např. publikované údaje ze Španělska (kde jsou údaje asi mimořádně nepříznivé jak z hlediska frekvence, tak závažnosti) ukazují, že až 65 % nemocných mělo tbc v mimoplicní lokalizaci (ve srovnání s 15–25 % v běžné populaci). Dva pacienti (12 %) zemřeli, ve srovnání s mortalitou na tbc kolem 5 % v běžné populaci. Evropské návody na prevenci tbc před TNF blokující léčbou jsou k dispozici z Francie(59, 60) a Španělska.(57) Problematikou se široce zabývá nedávný přehledný redakční článek.(56)
Jak bude uvedeno dále, nemocní s latentní tuberkulózou by měli být léčeni před zahájením TNF blokující léčby antituberkulotiky. Jsou navrhována různá schémata, nejčastěji devítiměsíční podávání izoniazidu (INH) v dávce 5 mg/kg, maximálně 300 mg denně. TNF blokující léčbu lze zahájit jeden měsíc po zavedení INH, především pro zjištění tolerance léku a zjištění případné toxicity. Je pravděpodobné, že po dokončení podávání izoniazidu není nutno tuto léčbu protahovat, i když podávání anti-TNF léků pokračuje. Podávání izoniazidu je asociováno s 10% výskytem léky indukované hepatitidy. Riziko jaterního poškození je větší u alkoholiků nebo u pacientů s virovou hepatitidou a u nemocných ve vyšším věku.
Pravděpodobně se riziko zvyšuje při současném podávání metotrexátu, ale situace není jasná; není vyloučeno, že současná imunosupresivní léčba toto riziko může naopak snižovat. Jsou navrhovány i jiné režimy pro chemoprofylaxi, jako např. kombinace rifampicinu a pyrazinamidu či rifampicinu a izoniazidu.(59, 60) Důvodem je častější přítomnost rezistentních kmenů BK u imigrantů z Asie a Afriky v některých zemích.
Postup preventivního opatření k zamezení tuberkulózní infekce u pacientů léčených TNF blokujícími
léky v České republice
Používané termíny – definice
Normální nález – negativní tuberkulinový test, negativní rtg plic, negativní anamnéza tbc infekce.
Aktivní tbc infekce – jasně prokázaná tbc infekce na podkladě pozitivního tuberkulinového testu, rtg změn v případě plicní formy, pozitivního nálezu mikroskopického, kultivačního nebo LCR atd.
Latentní tbc infekce – latentní tuberkulózu diagnostikujeme v případě přítomnosti některé z následujících podmínek:
– pacienti s pozitivitou tuberkulinového testu,
– pacienti, kteří nemají jasné známky tbc infekce, ale mají rentgenové změny suspektní z možné prodělané infekce tbc (např. primární komplex, kalcifikace v uzlinách, fibrotické změny hlavně v oblasti
plicních vrcholů),
– pacienti s pozitivním testem s quantiferonem.
Vyšetření před zahájením terapie
Podrobná anamnéza – anamnéza se zaměřuje na následující body:
– přítomnost tuberkulózy, a to včetně možnosti onemocnění v minulosti, typu léčby, kontaktu s TBC v nedávné době či minulosti,
– datum BCG-vakcinace, výsledky případných předcházejících vyšetření tuberkulinového testu,
– zjištění imunosupresivní terapie,
– zjištění přídatných rizikových faktorů (infekce HIV, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice, jaterní
cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti).
Podrobné objektivní vyšetření
Základní laboratorní vyšetření – při podezření na tbc indikovat podrobné vyšetření:
– barvení na acidorezistentní tyčinky,
– kultivace ze sputa nebo materiálu z po dezřelé lokalizace,
– molekulárněbiologické metody,
– v případě potřeby vyšetření z forsírovaného sputa.
Provedení rtg plic v předozadní projekci
– snímek by neměl být starší než tří měsíce.
Provedení tuberkulinového kožního testu.
Postup v jednotlivých situacích
Normální nález – TNF blokující léčba je možná.
Aktivní tbc – zahájení TNF blokující léčby je kontraindikováno. Pacienti s podezřením na aktivní tbc musí být bez odkladu vyšetřeni specialistou a léčeni adekvátní antituberkulotickou terapií, kterou indikuje a vede specialista TRN. Po plném vyléčení
tbc infekce je možno znovu zvážit nasazení TNF blokující léčby. Přístup je individuální a je možné zvážit současné podání profylaktické terapie.
Latentní tbc – profylaktická terapie INH, 9 měsíců v dávce 5 mg/kg (maximálně 300 mg denně).
Uvedená terapie je indikována v těchto případech:
– tuberkulinový test ≥ 10 mm a negativní nález na plicním snímku,
– tuberkulinový test ≥ 5 mm a negativní nález na plicním snímku; při současné přítomnosti nedávného styku s aktivní tbc, anamnéze nedostatečně léčené tuberkulózy v minulosti nebo některého z přídatných rizikových faktorů (infekce HIV, diabetes mellitus, závažnější renální onemocnění, silikóza, závažné střevní onemocnění, maligní onemocnění, malnutrice, profesionální expozice BK, jaterní cirhóza, osoba pocházející z endemické oblasti),
– tuberkulinový test < 5 mm a suspektní nález na plicním snímku; v tomto případě je nevyhnutelná konzultace specialisty TRN.
Terapie antagonistou TNF může být započata jeden měsíc po zahájení profylaktické antituberkulotické terapie. Důvodem odkladu o jeden měsíc je zjištění případných nežádoucích účinků léčby antituberkulotikem. Ve všech případech doporučujeme vést případnou profylaktickou antituberkulotickou terapii ve spolupráci se specialistou TRN.
Návrh nových Doporučení České revmatologické společnosti ČLS JEP pro screening latentní tbc
V současné době se široce diskutuje o nových screeningových doporučeních.
Test s quantiferonem má pravděpodobně větší senzitivitu než tuberkulinový test. Vencovský a spol. navrhují tato nová doporučení pro prevenci latentní tbc, která pojímá jako minimální. Před zahájením
terapie – tuberkulinový test, Q-TB Gold, rtg S+P, ohodnocení rizika. Q-TB Gold opakovat po 3 měsících a pak 1krát ročně. Ostatní podle stavu, doporučuje se maximální opatrnost. Konzultace odborníka na tbc v každém případě, který je jiný než vše negativní. Z analýzy nežádoucích účinků TNF-α blokujících léků vyplývají vylučující kritéria, která jsou uvedena v Tab. 7.
Biologické léky s jiným mechanismem účinku
Blokátory TNF přinesly novou kvalitu do léčby revmatoidní artritidy (RA). Působí u RA klinicky velmi mohutně, s rychlým nástupem účinku. Nicméně u 30–40 % pacientů nedochází k dostatečné klinické
odpovědi (tzv. primární non-respondeři), u části nemocných se pak po iniciální odpovědi odpověď ztratí (tzv. sekundární non-respondeři). Část pacientů pak přeruší léčbu pro nežádoucí účinky. Hledají
se proto i další biologické léky s odlišným mechanismem účinku u RA. Z látek již registrovaných
lze jmenovat antagonistu pro receptor pro IL-1 (anakinra),(61) monoklonální protilátky proti receptoru pro interleukin 6 (MRA, tocilizumab),(62) kostimulační molekulu aktivace T-buněk (CTL4Ig, abatacept)(63) či monoklonální protilátky proti CD 20 pozitivním B-buňkám (rituximab).(64)
V této chvíli jsou v České republice kategorizovány pro použití v léčbě RA právě poslední jmenované preparáty – rituximab (MabTera®) a blokátor kostimulace T-buněk abatacept (Orencia®).
Důvody pro aplikaci cílené anti B buněčné terapie u revmatoidní artritidy
Naše znalosti o tom, že B-buňky hrají důležitou úlohu v patogenezi RA, se v posledních letech značně zvětšily. B-buňky jednak působí jako antigen prezentující buňky a poskytují důležitý kostimulační signál nutný pro CD4+ T-buněčnou klonální expanzi a efektivní funkci.(65) B-buňky v synoviální membráně také sekretují prozánětlivé cytokiny, jako jsou TNF-α a chemokiny. Revmatoidní synoviální membrána také obsahuje množství B-buněk, které produkují revmatoidní faktory (RF). RF mohou vést k aktivaci
Th-buněk, které dále produkují RF faktory.
Takže RF imunitními komplexy zprostředkovaná aktivace komplementu, ve spojení s vazbou Fc gama receptoru, může dohromady přispívat k propagaci zánětlivé kaskády.(66) CD 20 je téměř ideální cílovou terapeutickou strukturou. Jde o povrchový antigen, který je téměř výlučně a vysoce exprimován na B-buňkách. CD 20 je membránově vázaný fosfoprotein o molekulové velikosti 33–37 kDA. Nenachází se ve všech vývojových stadiích B-buněk. Je přítomen na tzv. pre-B-buňkách a zralých B-buňkách.
CD 20 není přítomen na kmenových buňkách, dále na dendritických a plazmatických buňkách.(67) Tento fakt činí CD 20 obzvláště atraktivním pro terapeutickou intervenci. Na jedné straně ani dlouhotrvající deplece B-buněk nevedla k významnému poklesu produkce imunoglobulinů (protože plazmatické buňky přežívají), na druhé straně kmenové buňky zajistí po určité době (individuálně, ale převážně po 4–8 měsících) návrat periferních buněk.
Rituximab
Rituximab je genetickým inženýrstvím připravená chimerická (části myší, části lidské) monoklonální protilátka proti antigenu CD 20. Je složen z variabilních částí myších antihumáních protilátek CD 20 B
buněčného hybridomu a lidské IgG1K konstantní oblasti. Deplece B-buněk je vyvolávána jejich lýzou na základě komplement dependentní cytotoxicity, na protilátkách závislé buněčné cytotoxicitě
nebo apoptóze.(64, 68)
Rituximab v léčbě revmatoidní artritidy (Tab. 8)
První zkušenosti s rituximabem u RA pocházely od pacientů s koexistencí revmatoidní artritidy a NHL, u kterých bylo dosaženo po aplikaci rituximabu remise revmatoidní artritidy.(70) Následovala malá, exploratorní, otevřená studie s 5 pacienty, kterou provedl Edwards ve Velké Británii,(71) kdy kombinoval rituximab a cyklofosfamid. Všichni pacienti odpověděli na léčbu ve smyslu odpovědi ACR 50
a tři z pěti pacientů dokonce ACR 70. Ačkoliv výsledky byly vysoce pozitivní, interpretace byla složitá, protože efekt mohl být přičítán efektu cyklofosfamidu nebo kortikosteroidů. Proto bylo nutné
provést dvojslepou studii. Do randomizované, kontrolované studie bylo zařazeno celkem 161 pacientů,
všichni měli aktivní RA, měli pozitivní revmatoidní faktory a byli refrakterní na předcházející léčbu včetně současně probíhající nedostatečně účinné léčby metotrexátem (MTX).(72) Pacienti byli zařazeni do následujících skupin:
a) monoterapie MTX;
b) monoterapie rituximabem (1000 mg i. v., den 2 a 15);
c) kombinace rituximab (1000 mg i. v., den 2 a 15) a cyklofosfamid (2krát 750 mg);
d) kombinace rituximab (2krát 1000 mg) a kontinuální MTX.
Pacienti dostávali také 17 dní kortikosteroidy per os (iniciálně 60 mg, celkem 910 mg). Zásadními výsledky této fáze II bylo, že všechny režimy obsahující rituximab byly účinnější než monoterapie
metotrexátem. Zároveň se ukázalo, že cyklofosfamid není esenciálně nutný a že kombinace rituximab + MTX je stejně účinná při lepší toleranci. Tato studie také potvrdila očekávaný fakt, že došlo k hluboké depleci CD 19 pozitivních B-buněk. Přes tuto eliminaci B-lymfocytů zůstávaly hladiny imunoglobulinů v mezích normy. Tolerance léčby rituximabem byla dobrá. Infúzní reakce se vyskytly v 36 % případů a většinou nevedly k přerušení léčby.
Závažnější infúzní reakce se vyskytovaly v méně než 1 % a fatální reakce se nevyskytovaly
vůbec. Výskyt běžných infekcí ve skupinách byl identický (29–31 %), závažné infekce se vyskytovaly ve skupinách s rituximabem ve 2,5 %, u MTX pak ve 3,3 %. Další klíčovou studií fáze II. B byla studie
DANCER.(64)
Zásadní cíle studie byly dva:
a) ověřit účinnost různých dávek rituximabu v léčbě RA,
b) ověřit účinnost kortikosteroidů v průběhu léčebné série.
Do studie bylo zařazeno 465 pacientů se silně aktivní RA, přes léčbu DMARDs v minulosti,
včetně biologik. Všichni pacienti dostávali perorálně MTX (10–25 mg týdně). Design studie byl poměrně komplikovaný.
V zásadě byli pacienti rozděleni do 3 skupin: rituximab 2krát 500 mg i. v. (den 1,15), rituximab 2krát 1000 mg i. v. (den 1 a 15) a placebo i. v. (samotný MTX). Navíc se každá z těchto skupin dělila na
3 podle použití glukokortikoidů: buď bez kortikoidů, pouze i. v. premedikace před infúzí, u skupiny s premedikací kortikoidy i. v. a perorálními kortikosteroidy.
Signifikantně více pacientů, kteří obdrželi 2krát 500 mg nebo 2krát 1000 mg rituximabu v infúzi oproti placebu, docílilo odpovědi ACR 20 (55 %, 54 % vs. 28 %, p < 0,001), přičemž nebyl rozdíl mezi oběma dávkami. V silnějším ukazateli ACR 50 a ACR 70 byl trend pro větší účinnost dávky 1000 mg. Pokud se použil ukazatel DAS 28, byly změny ve prospěch dávky 1000 mg (-1,79, -2,05 vs. -0,67,
p < 0,0001). Perorální bolus kortikosteroidů neměl na výsledky ve 24. týdnu žádný vliv. Naopak intravenózní kortikosteroidy podávané s infúzí se ukázaly výhodné, protože snižovaly výskyt infúzních reakcí.
Závěr z této práce: 1. rituximab je účinný v léčbě RA v kombinaci s MTX; 2. dávka 1000 mg je účinnější v některých náročnějších kritériích než 500 mg; 3. 14denní perioda s perorálně podávanými kortikosteroidy není nutná. Byla sledována i bezpečnost. Aktivní infúzní reakce se vyskytly u 31–38 %
pacientů, kteří dostávali jednu z dávek rituximabu, a v 18 % po placebu. Počet pacientů, kteří měli infúzní reakci, byl nižší při podání 2. série infúzí. Infekce se vyskytly ve 28 % po placebu a v 35 %
u rituximabu (v obou skupinách). Zároveň se infekce vyskytly v 1 % po placebu a ve 2 % po rituximabu. Ačkoliv B-buňky byly efektivně odstraněny, hladiny IgG, IgA a IgM zůstaly nad dolním limitem normy.
Účinnost rituximabu u pacientů, u kterých selhala léčba alespoň jedním anti-TNF blokujícím lékem, byla ověřena ve studii REFLEX.(73) Byla to randomizovaná, kontrolovaná, dvojslepá, placebem kontrolovaná
studie fáze III klinického zkoušení. Pacienti byli randomizováni do skupiny, která obdržela 2 infúze po 1000 mg rituximabu i. v. den 1 a 15 a současně metotrexát, a do skupiny kontrolní, která dostávala pouze metotrexát. Všichni pacienti dále dostávali metylprednizolon (100 mg i. v. před infúzí) a dále perorálně prednizon (60 mg den 2–7 a 30 mg den 8–14). Do studie bylo zařazeno celkem 311 pacientů do skupiny s rituximabem a 209 s placebem. Primárním cílem byla odpověď podle ACR 20 v týdnu 24. Rozdíl byl signifikantní ve prospěch rituximabu oproti placebu (51 % vs. 18 %) a rozdíl
byl patrný i v silnější odpovědi ACR 50 (27 % vs. 5 %) a v ACR 70 (12 % vs. 18 %) a dále v odpovědi podle EULAR (DAS) (65 % vs. 22 %).
Kromě toho byly zlepšeny signifikantně i ukazatele kvality života (SF-36, HAQ) a únavnost (FACIT). Dále byla hodnocena rentgenová progrese RA pomocí modifikovaného Sharpova skóre, která ukázala signifikantní zpomalení progrese po rituximabu. Léčba byla účinná pro revmatoidní faktor pozitivní i negativní pacienty. Léčba byla spojena s rychlou a kompletní deplecí CD 19+ pozitivních B-buněk, přičemž návrat B-buněk do periferie nastával mezi 16.–20. týdnem. U rituximabem léčených pacientů docházelo k poklesu RF (55 %). Přes selektivní B-depleci průměrné hladiny imunoglobulinů zůstávaly v normálních hladinách, IgM hladiny byly v rituximabové skupině sníženy u 5,5 % pacientů, IgG a IgM v méně než 1 %. Bezpečnost léčby rituximabem v této studii byla dobrá. Infúzní reakce (v průběhu a během 24 hodin) byly častější po rituximabu než po placebu (2,3 % vs. 18 %). Většina z těchto reakcí byla mírné či lehké intenzity, závažnější reakce (považované za „závažné nežádoucí účinky“ podle definice) se vyskytly ve dvou případech.
Výskyt infúzních reakcí se snižoval v průběhu dalších infúzí. Infekce byly méně časté po léčbě rituximabem než placebem (samotný MTX), a to 41 % vs. 38 %. Závažnější infekce se vyskytly
u 5,2 % v rituximabové a u 3,7 % v placebové skupině. Nevyskytly se žádné případy oportunních infekcí ani tuberkulózy. Dlouhodobá účinnost a bezpečnost rituximabu byla zkoušena v otevřených
extenzích fáze II a III(74, 75) Nejprve byla ověřena účinnost 2. infúzní kúry, která ukázala dokonce lepší efekt opakování léčby (72 % vs. 65 %) v odpovědi podle ACR. V letošním roce byly prezentovány již výsledky s pacienty, kteří absolvovali 7 infúzních sérií. Efekt podaných infúzí
zůstává na stejné úrovni, výskyt infúzních reakcí se zmenšuje. Otázkou zůstává, kdy se má nová série 2 infúzí aplikovat. Nemělo by to být dříve než ve 24. týdnu.
Většina dosavadních prací ukazuje, že k opakované léčbě dochází ve 32.–35. týdnu, s poměrně širokým rozptylem. Indikací k nové léčbě je vzrůst klinické aktivity. Bylo sice prokázáno, že riziko
vzplanutí je 2krát vyšší u pacientů, u kterých došlo k návratu B-buněk, ale zatím není nutné stav periferních buněk monitorovat a toto používat jako rozhodovací kritéria pro opakování léčby.(76)
Zajímavý příspěvek do diskuse o délce klinického efektu 1 série (2 infúzí) rituximabu přinesli švýcarští autoři na základě analýzy Švýcarského národního registru.
Medián času do nutnosti nasadit 2. sérii byl 12,7 měsíce a po druhém cyklu 12,6 měsíce. Predikujícími fakty pro délku odpovědi byla aktivita RA před zahájením léčby. Autoři upozorňují na fakt, že není účelné čekat s aplikací 2. cyklu, než aktivita RA dosáhne úrovně před aplikací 1. cyklu rituximabu.(77)
Důkaz o tom, že léčba rituximabem u RA u pacientů, u kterých selhala léčba anti-TNF lékem v běžné klinické praxi, může být účinnější než switch u další anti-TNF, přinesla kohortová studie ze švýcarského registru biologické léčby.(78)
Pacienti se selháním anti-TNF léků byli v otevřené studii randomizováni buď na léčbu rituximabem, nebo alternativou na další anti-TNF. Vývoj DAS byl příznivější ve skupině léčené rituximabem než druhým anti-TNF, když po 6 měsících byl pokles DAS 28 ve skupině s rituximabem -1,61 (95 % CI -1,97, -1,25) a ve skupině s dalším anti-TNF byl -0,98 (95 % CI -1,33, -0,62) (p = 0,08).
Mezinárodní konsenzus o léčbě rituximabem
Skupina vedoucích akademických revmatologů publikovala nedávno „konsenzus o léčbě rituximabem u RA“.(79) Indikací k léčbě je podle licence EU pacient, který je silně aktivní, aby splňoval indikační kritéria pro biologickou léčbu, který je současně léčen metotrexátem a u kterého v minulosti selhala anti-TNF léčba. (Pozn. autora: Podle českých doporučení musí být aktivita vyšší než 5,1.) Screening před léčbou obsahuje pečlivou anamnézu a rentgen plic, rutinní biochemické vyšetření, hladiny imunoglobulinů a vyloučení hepatitidy B.
Vlastní léčba
Dvě i. v. infúze po 1000 mg rituximabu a v intervalu dvou týdnů. 100 mg i. v. metylprednizolonu
před infúzí. Týdenní aplikace MTX.
Hodnocení odpovědi
Podle DAS 28 do dokončeného 16. týdne po léčbě.
Indikace k opakování léčby
Opakovaná léčba je indikována u pacientů, kteří měli v první sérii odpověď (pokles DAS 28 > 1,2). Indikací je dále reziduální vysoká/střední aktivita RA a reaktivace RA z nízké na vyšší aktivitu (DAS 28 > 0,6).
Monitorování bezpečnosti
Monitorování bezpečnosti léčby rituximabem je obdobné jako u ostatních DMARDs/biologik. Navíc se doporučuje provádět vyšetření imunoglobulinů, a to v intervalech 3 měsíců. Monitorování B-buněk není rutinně nutné. Protože je rituximab chimerická monoklonální protilátka, byl popsán výskyt
antichimerických protilátek (HACA), a to v 9,2 %. Ačkoliv jsou alergické nežádoucí příhody ve vztahu k HACA protilátkám vzácné, byl popsán případ závažné alergické reakce u pacienta, kde HACA protilátky evidentně bránily depleci B-buněk.
V onkologické literatuře byla popsána pozdní neutrocytopenie až u 8 % pacientů v rámci kombinované léčby. Proto se doporučuje monitorování krevního obrazu. Zatím nebyly získány žádné bezpečnostní signály, pokud se týká malignit po léčbě rituximabem, ale je nutné získat další data
z registrů biologické léčby.
Abatacept
Mechanismus účinku abataceptu
Centrální role aktivovaných T-buněk u RA dělá z procesu aktivace T-buněk ideální cíl pro terapeutickou intervenci.(80) T-buňky vyžadují dva signály pro plnou aktivaci: antigen specifický signál (signál 1) a kostimulační signál (signál 2). Jeden z nejlépe charakterizovaných kostimulačních
signálů je interakce CD 80 a CD 86 na antigenprezentujících buňkách s CD 28 na T-buňkách.(81) V přítomnosti optimálního T-buněčného receptoru a CD 28 T-buňky proliferují a produkují cytokiny,
které aktivují další zánětlivé buňky jako makrofágy. Bez CD 28 signálu není T-buněčná aktivace optimální a T-buňky špatně odpovídají na následující stimulační signály a mohou propadnout apoptóze.
CTLA-4 (cytotoxic T – lymphocyte associated antigen) je přítomen na povrchu T-buněčné membrány vždy před jejich aktivací. Snižuje aktivaci T-buněk tím, že má mnohem vyšší afinitu k CD 80/CD 86,
než má CD 28.
Abatacept (CTLA-4Ig) je solubilní, rekombinantní fúzovaný protein, složený z extracelulární části lidského CTLA-4 a fragmentu Fe části lidského IgG1, který byl modifikován, aby se předešlo fixaci komplementu. Abatacept využívá vysoké avidní kapacity CTLA-4 pro CD 80/CD 86 na antigen prezentujících buňkách a kompetitivně váže CD 80/CD 86, čímž zabraňuje těmto molekulám vazbu CD 28, a tak inhibuje tuto kostimulační aktivační cestu, a tím i celou aktivaci T-buněk.
Účinnost abataceptu byla nejprve ověřena na preklinických modelech autoimunitních onemocnění(82, 83) a rejekci alograftu.(84)
Abatacept prošel úspěšně fází II klinického zkoušení(85, 86, 87, 88, 89)
Studie fáze III klinického zkoušení se nazývala AIM a šlo o roční studii, která srovnávala abatacept a placebo u pacientů s nedostatečnou odpovědí na léčbu metotrexátem, která u pacientů normálně
pokračovala.(90) Primárním cílem bylo určit klinickou účinnost (ACR 20) za 6 a 12 měsíců kombinované léčby abatacept + MTX oproti MTX. Abatacept byl podáván v dávce 10 mg/kg v měsíčních infúzích, MTX ve stabilizované dávce > 15 mg týdně. Zařazeno bylo 431 pacientů do skupiny s abataceptem a 219 pacientů do skupiny s placebem. ACR 20 po 6 měsících bylo po abataceptu 67,9 % oproti 39,7 % po placebu. Rozdíly dále narůstaly po 1 roce léčby (abatacept vs. placebo pro ACR 20 73,1 % vs. 39,7 % placebo). Fyzická funkce byla zlepšena v 63,7 % po abataceptu oproti 39,3 % po placebu (p < 0,001). Po jednom roce léčby abatacept signifikantně zpomaloval oproti placebu rentgenovou progresi RA hodnocenou pomocí Gennantem modifikovaného rentgenového skóre. Výskyt nežádoucích účinků ve skupině s abataceptem byl stejný jako ve skupině placebové (pouze MTX). Výskyt závažných infekcí byl vyšší ve skupině léčené abataceptem oproti placebu (2,5 % vs. 0,9 %) a rovněž tak výskyt akutních infúzních reakcí (8,8 % vs. 4,1 %) a perinfúzních reakcí (24,5 % vs. 16,9 %). Jeden případ tuberkulózy se vyskytl v obou léčených skupinách. Incidence nádorů byla stejná v obou skupinách. Nebyly pozorovány žádné autoimunitní projevy. Protilátky proti abataceptu vyvinulo 1,4 % pacientů a neměly žádný vztah k nežádoucím účinkům. Ve III. fázi klinického zkoušení byl abatacept podáván nemocným, u kterých selhala léčba nejméně jedním anti-TNF(91) (nejméně 3měsíční podávání etanerceptu či infliximabu, adalimumab nebyl v té době ještě dostupný). Do studie bylo zařazeno celkem 391 pacientů, kteří byli randomizováni buď do skupiny s abataceptem (10 mg/kg), nebo placebem. Léčba etanerceptem byla přerušena nejméně 28 dní a infliximabem nejméně 60 dní před zahájením léčby. V léčbě MTX či jiným DMARDs bylo pokračováno. Šlo o pacienty s dlouhotrvající nemocí (průměr 11,4 roku), vysokou aktivitou (DAS 28 6,5) a významným funkčním postižením (HAQ 1,8). V této studii bylo odpovědí ACR 20, 50, a to bylo dosaženo u 50,4 %, 20,3 % a 10,2 % po abataceptu a u 19,8 %, 3,8 % a 1,5 % po placebu, p < 0,001. Po 6 měsících léčby bylo 10 % pacientů ve skupině s abataceptem v remisi, zatímco ve skupině s placebem pouze 0,8 %. Zlepšení funkce hodnocené pomocí HAQ bylo patrné již po 15 dnech a zvyšovalo se až ke 47 % vs. 23 % po placebu po 6 měsících. Pacienti byli po 6 či 12 měsících léčby v dvojslepých studiích převedeni do otevřených extenzí a léčeni až do doby 2 let. Efekt léčby hodnocený pomocí DAS či frekvencí remise se nadále ještě zvyšoval.(92) Ačkoliv všechny klinické studie potvrzují robustní klinický efekt abataceptu, dalším důležitým faktorem je průkaz zpomalení rentgenové progrese. Rentgenová data byla sledována po studii AIM (viz výše). Nově byla referována data ze studie prodloužené na 2 roky, která ukázala, že 50 % pacientů po 2 letech léčby nemá žádnou rentgenovou progresi.(93) Studie ATTAIN ukazuje, že abatacept je účinný u nemocných, u kterých selhala léčba anti-TNF a tento důkaz je podán ve dvojslepé, randomizované studii, tedy v intencích medicíny založené na důkazech. (Pozn. autora: Na této úrovni důkaz o účinnosti tzv. switchů než 2. anti-TNF chybí.) Nicméně i tato studie má své limitace. Definice selhání anti-TNF léčby nebyla přesně podána, takže není možné rozlišit pacienty, u kterých anti-TNF léčba primárně neúčinkovala (primární non-respondeři) od pacientů s účinností anti-TNF iniciálně, ale s její ztrátou (tzv. sekundární non-respondeři) a od pacientů s nežádoucími účinky. Bezpečnost abataceptu v kombinované léčbě byla studována především ve studii ASSURE.(94) Do studie byli zařazeni pacienti, kteří užívali neméně 3 měsíce alespoň jedno klasické DMARD (bylo možné i více) nebo biologický lék (anti-TNF). Tito pacienti byli randomizováni do skupiny s abataceptem 10 mg/kg měsíčně nebo placebem. Publikovány byly výsledky po 12 měsících, studie však stále pokračuje (Pozn.: Pracoviště autora se studie zúčastní.) Výskyt všech nežádoucích účinků byl stejný ve skupině s abataceptem i placebem (90 % vs. 87 %) a stejné lze říci o závažných nežádoucích účincích (13 % vs. 12 %), především léčby pro nežádoucí účinky (5 % vs. 4 %). Závažné infekce byly častější ve skupině s abataceptem než v placebové skupině (2,9 % vs. 1,9 %). Když se však udělala subanalýza podle souběžné terapie, byl výskyt závažných nežádoucích účinků vyšší v kombinaci abatacept + biologický lék než u kombinace abatacept + nebiologický lék (22,3 % vs. 11,7–12,5 %). Výskyt závažných infekcí byl podstatně zvýšený u kombinace biologický lék + abatacept oproti kombinaci biologický lék + placebo (5,8 % vs. 1,6 %). Potvrdily se tedy negativní zkušenosti z kombinace abatacept + etanercept(13) nebo dřívější práce s kombinací anakinry + etanerceptu.(95) Srovnání účinnosti a bezpečnosti abataceptu a infliximabu v dvojslepé, randomizované studii v délce 1 roku u pacientů se selháním MTX bylo prezentováno v roce 2006.(20) Abatacept byl podáván v dávce 10 mg/kg/4 týdny a infliximab v dávce 3 mg/kg/8 týdnů. Účinnost byla po 6 měsících stejná, ale po 12 měsících byl abatacept účinnější než infliximab, hodnocení pomocí HAQ. Výskyt závažných nežádoucích účinků byl po abataceptu nižší než po infliximabu. Dále byla prezentována studie, do které byli zařazováni pacienti se selháním biologické léčby (především anti-TNF).(96) Abatacept byl aplikován bez časového odstupu, tedy bezprostředně po ukončení biologické léčby. Toto podání bylo bezpečné a nevyvolávalo vyšší počet infekcí.
Závěry o aplikaci abataceptu
Abatacept (Orencia®) je nový biologický lék s odlišným mechanismem účinku. Jde o fúzovaný protein, který kombinuje extracelulární část lidského CTLA 4 a Fc fragment lidského IgG1. Tato látka se ukázala být účinnou v léčbě klinických příznaků RA v dávce 10 mg/kg v měsíčních intervalech, a to zvláště u pacientů se současnou léčbou metotrexátem. Účinnost abataceptu byla prokázána jak u pacientů s nedostatečnou odpovědí na metotrexát, tak s nedostatečnou odpovědí na anti-TNF terapii. V první skupině bylo také prokázáno zpomalení rentgenové progrese. Snášenlivost abataceptu byla dobrá a ne horší než u placeba, s výjimkou kombinací abataceptu s biologickými léky, kdy je vyšší výskyt závažných infekcí, a proto tato kombinace není doporučována. Imunogenecita abataceptu se zdá nízká a infúzní reakce jsou nepříliš časté. Zatím nebyl zjištěn vyšší výskyt nádorů. Obecně řečeno je však pro přesnější znalosti o bezpečnosti abataceptu nutno provést delší studie s větším počtem pacientů.( 97, 98) Abatacept je zatím v Evropě a v ČR určen jako biologický lék druhé linie při selhání alespoň jednoho anti-TNF. V případě kontraindikace anti-TNF by mohl být použit jako první lék. Alternativou při selhání jednoho anti-TNF může být buď záměna za jiný anti-TNF, nebo použití abataceptu či rituximabu. Česká revmatologická společnost ve svých doporučeních vyjmenovává okolnosti, které mohou být při změně preparátu zvažovány.(99) Přímé srovnání účinnosti obou postupů (tzv. head to head studie) zatím provedeny nebyly.
Regulatorní aspekty
EMEA schválila abatacept pro léčbu středně těžké až těžké aktivní revmatoidní artritidy v kombinaci s MTX u dospělých pacientů, kteří neměli dostatečnou odpověď nebo netolerovali alespoň 1 anti-TNF lék. Česká revmatologická společnost v současné době připravuje „Doporučení pro podávání abataceptu“. Základními pilíři indikace budou: a) selhání alespoň 1 anti-TNF, b) vysoká aktivita (DAS < 5,1).
Závěr
Terapie RA se v posledních 15 letech dramaticky změnila. Jednak se rozšířilo spektrum syntetických DMARDs (leflunomid), jednak začaly být dostupné nové léky biologické povahy, které přinášejí do léčby RA zcela novou kvalitu. Změnily se proto i cíle léčby, když optimální efekt léčby u pacienta znamená: remise klinická, rentgenová non-progrese a udržení normální funkce. Změnily se i léčebné strategie. Důležité je periodické hodnocení aktivity pomocí validizovaných, numerických skórovacích systémů (např. DAS 28) a při nedostatečném efektu ihned flexibilní změna terapie. Léky se podávají většinou kontinuálně. Kromě klinického účinku zpomalují až zastavují rentgenovou progresi.
Tato publikace vznikla za podpory Výzkumných záměrů MZO 00023728.