Souhrn
Hlavním rizikovým faktorem pro mateřskou morbiditu a mortalitu je peripartální krvácení (PPK). Včasné sledování stavu koagulace u pacientů s PPK může mít zásadní význam pro efektivní poskytnutí hemostatické léčby. K rychlému testování hemostázy u pacienta se nyní používají point-of-care systémy pro vyšetření tromboelastogramu (TEG© nebo ROTEM©) nebo koagulační testy (CoaguChek® pro PT nebo Haemonetic® pro ACT, APTT, PT, fibrinogen). Během několika minut také umožní sledovat úspěšnost této léčby.
Klíčová slova
peripartální krvácení * point-of-care testy * tromboelastografie * koagulopatie
Porodní krvácení, zejména závažné peripartální krvácení, je porodníky stále považováno za komplikaci při porodu, která může skončit nečekaně úmrtím rodičky nebo vážným zhoršením jejího zdravotního stavu. Dle WHO každoročně na světě zemře asi 510 000 žen v souvislosti s těhotenstvím a porodem, z čehož u 25 % úmrtí je příčinou poporodní hemoragie. Je to však celosvětová incidence s největším počtem případů v rozvojových zemích. V České republice sice v současné době chybí přesná data o celostátní incidenci úmrtí na porodní krvácení a jeho výskytu, můžeme ale vycházet z odhadu asi 6–10 úmrtí na 100 000 porodů z těchto příčin. Výskyt v České republice tak převyšuje průměr ve vyspělých státech Evropy.(1–3)
Z iniciativy České společnosti pro trombózu a hemostázu ČLS JEP bylo proto v roce 2011 svoláno 22 odborníků z oblasti gynekologie a porodnictví, anesteziologie a resuscitace, hematologie a transfúzního lékařství, kteří se dohodli na společné formulaci „Konsenzuálního doporučení k léčbě a diagnostice tzv. peripartálního život ohrožujícího krvácení“ (dále jen PŽOK), které posléze akceptovalo 10 odborných společností včetně Gynekologicko-porodnické společnosti ČLS JEP.(4)
PŽOK je definováno jako rychle narůstající krevní ztráta, která je klinicky odhadnuta na 1500 ml a více a je spojena s rozvojem klinických a/nebo laboratorních známek tkáňové hypoperfúze. Jeho příčiny se dělí na primárně chirurgické a na primárně nechirurgické (až v 80 % se jedná o hypotonii/atonii dělohy). Krvácení při vyvolaném syndromu diseminované intravaskulární koagulace (DIC syndromu) je zde poměrně vzácné, tvoří asi jen 2 % z celkového počtu PŽOK. Dříve ale převládal názor, že hlavní příčinou krvácení je DIC syndrom, což pak vedlo k některým mylným závěrům a chybám v léčbě peripartálního krvácení, s menším důrazem na léčbu vyvolávající příčiny.
Z hlediska hemostázy je totiž v počátku krvácení při poranění nebo při hypotonii/atonii dělohy na rozdíl od DIC syndromu hladina koagulačních faktorů včetně fibrinogenu a počtu krevních destiček v normě a tvoří se koagula. DIC syndrom pak charakterizuje až komplexní druhotná koagulopatie s konsumpcí koagulačních faktorů a destiček a aktivací fibrinolýzy, která vede k profúznímu krvácení, v případě porodu zejména z rodidel, ale i ze sliznic. V terminálním stadiu DIC syndromu pak dochází až k afibrinogenémii, protože plazmatický fibrinogen je štěpen současně dvěma proteázami – trombinem a plazminem. Léčba krvácení po poranění porodních cest je proto v prvé řadě chirurgická, v případě hypotonie dělohy podání uterotonik a mechanická nebo jiná zástava děložního krvácení, jako jsou ligatura uterinních artérií či jejich katetrizační embolizace. V případě nezvládnutého krvácení je nutná i hysterektomie při záchraně života rodičky. Při masivní ztrátě krve, kdy je třeba zabránit rozvoji hemoragického šoku, je pak ve všech případech PŽOK spolu se substitucí erytrocytové masy (hladinu hemoglobinu je třeba udržovat nad 70 g/l) podávána krevní plazma (v poměru 1 : 1, nebo 2 : 1), antifibrinolytika (kyselina tranexamová ) a koncentráty koagulačních faktorů včetně fibrinogenu (při hladině fibrinogenu pod 1,5–2 g/l). Při poklesu destiček pod 50× 109/l je vhodná i jejich substituce.
V případě diagnostikovaného DIC syndromu postupujeme při PŽOK dnes podobně s výjimkou paušálního podání antifibrinolytik (zde jen z indikace hematologem při diagnostikované převažující aktivaci plazminu a hyperfibrinolýze). Ke zvýšení prokoagulačního potenciálu lze při PŽOK indikovat i podání koncentrátu rekombinantního lidského aktivovaného FVIIa (NovoSeven®, Novo Nordisk, Dánsko). Jeho optimální účinek však lze očekávat jen při výši fibrinogenu nad 0,5–0,7 g/l a počtu destiček nad 50–70× 109/l. Heparin je dnes ve všech těchto případech PŽOK kontraindikován. Teprve po zvládnutí krvácení je zde doporučena profylaxe hluboké žilní trombózy nízkomolekulárními hepariny, která se zahájí za 24 hodin po dosažení hemostázy.
Pro zhodnocení závažnosti krvácení a poruchy krevní srážlivosti je sice v uvedeném „konsenzu“ doporučeno upřednostňovat klinický stav před výsledky laboratorních vyšetření, ale k ověření hemokoagulační situace pacientky a pro cílenou terapii průvodní nebo vyvolávající příčiny koagulační poruchy je však třeba nakonec provést i vyšetření koagulace.
Mezi doporučená úvodní laboratorní vyšetření při peripartálním krvácení patří podle tohoto doporučení vyšetření hodnot krevního obrazu a také základní koagulační vyšetření APTT, PT a hladina fibrinogenu. Při masivním krvácení je k vyloučení hypo- až afibrinogenémie třeba provést i orientační test s trombinem. Provádíme jej tak, že se do zkumavky s připraveným lyofilizovaným trombinem (připravuje místní laboratoř) odeberou asi 2 ml žilní krve. Pokud je v krvi dostatek fibrinogenu, odebraná krev se ihned srazí. Nesrazí-li se, znamená to významné snížení hladiny fibrinogenu, takže je indikováno jeho podání. Schéma provedení tohoto testu a vyhodnocení výsledku je na Obr. 1. Zachytí však již většinou terminální stav DIC syndromu s afibrinogenémií.
Je samozřejmé, že pokud dostane klinik potřebné údaje o stavu koagulace co nejdříve, může při léčbě peripartálního krvácení a úpravě hemostásy postupovat již cíleně.
K tomu dnes přispívají nové postupy, zejména vyšetření koagulace testy typu point-of-care. O jaké metody se jedná? V prvé řadě je to vyšetření tromboelastogramu (TEG), kterým se zjišťuje tvorba koagula a eventuálně i jeho rychlé rozpouštění (fibrinolýza). Výhodou nových přístrojů k provedení tromboelastografického vyšetření je zejména možnost monitorovat hemostázu přímo na porodním sále. Proces hemokoagulace je zde za účasti plazmatických faktorů a destiček snímán a zaznamenán elektronicky. Dnes je již TEG v rámci intenzívní péče o pacienty doporučovaným vyšetřením krvácivých stavů přímo u lůžka nemocného v traumatologii, kardiovaskulární chirurgii a je dobře, že již proniká i na porodnická pracoviště.
TEG metoda měří nejen elastické vlastnosti koagula, ale zachycuje i dynamiku tvorby koagula od počátku hemokoagulace a její akceleraci. Zachytí i následnou retrakci vyvolanou destičkami, která vytvořené koagulum zpevňuje, a může zaznamenat i urychlenou aktivaci fibrinolýzy. Klinikovi sice nepodává přesnou informaci o počtu destiček a jejich funkci, nebo o koncentraci koagulačních faktorů (včetně fibrinogenu) či zvýšené tvorbě plazminu, jak je to možné při vyšetření v laboratoři, ale v případě krvácení jej zase rychleji informuje o celkových patologických změnách hemokoagulace. Zachytí defekt primární hemostázy při nedostatku destiček, prodloužení doby tvorby koagula při nedostatku koagulačních faktorů a také patologickou aktivaci fibrinolýzy, či naopak hyperkoagulaci. Po vyhodnocení záznamu tromboelastogramu (vyšetření většinou trvá jen 10 min) může pak lékař s předstihem reagovat na poruchu koagulace a cíleně indikovat příslušnou léčbu (převody plazmy, koagulačních koncentrátů, destiček nebo použít antifibrinolytika). Výhodou je i to, že se může při dalším vyšetření TEG a úpravě křivky rychle přesvědčit, zda byla zvolená léčba úspěšná, a dochází tak k úspoře hemostatik.
V klinické praxi se dnes k tromboelastografickému vyšetření používají hlavně dva systémy: Thromboelastograph/TEG© (Haemonetics, Braintree, MA, USA)(5) a ROTEM© (Tem International GmbH, Mnichov, SRN).(6) Principy obou systémů znázorňuje Obr. 2.
Tromboelastograf zde zaznamenává proces koagulace vyšetřované krve v kyvetě ohřívané na 37 °C, do které je ponořen signální trn. Kyveta se při vyšetření otáčí kývavým pohybem sem a tam v 10vteřinových intervalech v oblouku o 4o 45 min. U ROTEM© zase dochází k oscilaci signálního trnu v úhlu 4,75°. Srážením krve dochází k tvorbě fibrinových vláken mezi kyvetou a trnem. V případě TEG© se srážením začne rotace kyvety přenášet na trn, přístroj ROTEM© zase měří změnu rotačního odporu trnu. Změny jsou pak v obou systémech elektronicky zaznamenávány a dochází k vytváření záznamu tzv. tromboelastografické křivky, jejíž parametry se pak i automaticky vyhodnocují. Obě křivky jsou uvedeny na Obr. 3.
Záznam tromboelastografické křivky se zde znázorňuje rychlostí 2 mm/min a vytváří pak charakteristické obrazy, podle kterých lze rychle usoudit i na různé poruchy hemokoagulace, jak je uvedeno na Obr. 4.
Z průběhu záznamu procesu hemokoagulace a vytvořených křivek tromboelastogramu jsou pak vyhodnocovány další parametry, které se však liší podle použitého přístroje. Jsou uvedeny v Tab.
Prvním parametrem je reakční čas ® anebo coagulation time (CT) – což je doba od začátku měření do tvorby koagula (rozestup ramen na 2 mm). Druhým parametrem je hodnota K (vytvoření koagula) nebo clot formativ time (CFT), která se počítá od času R (CT) do rozestupu ramen 20 mm. Určuje rychlost zpevnění koagula. Třetí parametr – úhel alfa – měří rovněž rychlost tvorby koagula. Je to úhel mezi horizontální středovou osou záznamu a tangentou ve 20mm amplitudě. Parametr maximální amplituda MA neboli MCF ukazuje na maximální dosaženou pevnost koagula a je závislý na funkci destiček a jejich interakci s fibrinem. Po dosažení maximální amplitudy (MA/MCF) dochází k postupnému poklesu pevnosti vytvořeného koagula, přičemž pokles o více než 7,5 % za 30 min (LY 30) se již považuje za hyperfibrinolýzu. Trombelastografie zachytí také hyperkoagulační stav, což běžné koagulační metody neumožňují. Pro tento stav svědčí krátký interval R/CT, rychlý růst koagula (úhel alfa nad 55o) a maximální amplituda (MA) vyšší než 60 mm.
Pokud to vše shrneme, má tromboelastografie v případě PŽOK pro rychlou diagnostiku koagulopatie nesporné přednosti před vyšetřením v laboratoři. Je to zejména čas nutný k vyšetření. Zatímco u požadovaného hemokoagulačního vyšetření (INR, APTT, hladina fibrinogenu) lze očekávat výsledky za více než 30 minut, může vyšetření TE přinést první výsledky do 10 minut, takže zařazení vyšetření TEG do algoritmu diagnostiky peripartálního krvácení může přispět k rychlé orientaci, zda se jedná o krvácení při koagulopatii, nebo z jiných příčin (hypotonie dělohy, poranění porodních cest aj.). TEG vyšetření však pomůže snižovat spotřebu i krevních derivátů, když rychle upozorní na postupnou kompenzaci hemokoagulace.(7) Je však třeba připomenout, že toto vyšetření musí provádět proškolený personál, nemůže tedy na pracovišti záviset jen na jednotlivci, který tento proces ovládá. Jedná se také o vyšetření orientační, které zatím není standardizováno a je třeba jej podle dosavadního „konsenzu“ v případě život ohrožujícího peripartálního krvácení doplnit i o výše uvedené laboratorní koagulační testy APTT, PT, koncentrace fibrinogenu a vyšetření hemogramu (počet trombocytů). Při podezření na afibrinogenémii pomáhá i rychlý orientační test s trombinem.
Hladina fibrinogenu je však také velmi důležitým znakem zvýšené tendence ke krvácení. Normální hodnoty hladiny fibrinogenu u dospělých zdravých osob se pohybují mezi 2,0–4,0 g/l. V těhotenství je na jeho konci ale fyziologická hranice kolem 4–6 g/l. Znamená to, že již nález hodnoty fibrinogenu 2,0 g/l při peripartálním krvácení může znamenat jeho patologický pokles, který zvyšuje riziko zvýšeného krvácení s prediktivní hodnotou až 100 %. Pokles fibrinogenu o 1 g/l totiž zvyšuje riziko peripartálního krvácení 2,6krát.
Přesné laboratorní vyšetření určení výše fibrinogenu s donáškou vzorků krve do laboratoře však trvá v nejkratší době většinou 30 minut a více. Zde je výsledek do 10 minut. Podstatné zlepšení v této době přináší modifikace tromboelastografického vyšetření se systémem ROTEM® s použitím kitu fib-tem® (Tem Innovations GmbH, SRN), kdy se ke vzorku vyšetřované citrátové krve přidává činidlo s tkáňovým faktorem (tromboplastinem), ale inaktivující destičky ( Cytochalasin D). Získaná křivka s odečtenou maximální amplitudou (výše jako C) je poté závislá jen na výši fibrinogenu, jak ukazuje dobrá korelace v provedené studii C. Huissoudem a spol.(8)
K rychlé orientaci o koagulaci mohou také posloužit přenosné přístroje typu CoaguChek® XS a CoaguChek® XS Pro (Roche, Švýcarsko), které jsou určeny ke stanovení hodnot INR ze vzorku kapilární nebo venózní krve. Nabízí take velmi rychlé a spolehlivé stanovení hodnot protrombinového času v sekundách nebo %. Dokázala to i studie organizovaná Referenční laboratoří pro automatizaci v hematologii při Centrální hematologické laboratoři, ÚLBLD VFN, v roce 2002. Shodu vyšetření INR s kalibrovanými a kontrolovanými koagulačními analyzátory v sedmi centrech dokazuje silná korelace mezi vyšetřením vzorků citrátové krve analyzátory a nebo CoaguChek® (n = 654, r = 0,917) v rozsahu od INR 1,0– 10,0 – Obr. 5. Tyto přístroje jsou již dnes běžným vybavením řady ordinací praktických lékařů, angiologů a kardiologů, kteří tak mohou kontrolovat vyši účinku warfarinu.
Další point-of-care přístroje, které mohou mít využití v porodnictví při testování stavu hemokagulace z plné nebo citrátové žilní krve, jsou systémy HEMOCHROM® Whole Blood Coagulation Systems (International Technidyne Corporation, ITC,USA) provádějící s příslušnými reagenciemi umístěnými v náběrovkách testy: aktivovaný koagulační čas (ACT+), aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a opět i protrombinový čas (PT). Mohou však stanovit i hladinu fibrinogenu s použitím náběrovek HEMOCHRON FIB® tubes. Výhodou je, že zde využívají i možnosti kontroly kvality vyšetření, například v případě stanovení fibrinogenu s QC (FIB)® Human Plasma. Tyto point-of-care přístroje jsou již dnes běžně používány v kardiochirurgii, při hemodialýze nebo na koronárních jednotkách, většinou ke kontrole účinku heparinizace.
Závěrem lze konstatovat, že vzhledem k možnosti rychlého terapeutického zásahu při peripartálním život ohrožujícím krvácení, zejména při dostupnosti koncentrátů fibrinogenu (například vysoce čištěného přípravku připraveného z lidské krevní plazmy Haemocomplettanu P®, CSL Behring GmbH, SRN) je dnes zvládnutí život ohrožujícího krvácení mnohem snažší než dříve. Mění se také taktika v načasování použití substituce chybějících koagulačních faktorů koncentráty fibrinogenu. Nečeká se již na pokles fibrinogenu pod 1,0 g/l, ale v případě jasného manifestního krvácení během porodu jsou podávány koncentráty fibrinogenu již v době, kdy hodnoty hladiny fibrinogenu u rodičky klesly v její krvi pod 2,0–1,5 g/l. Další terapeutické možnosti při PŽOK skýtá podání tranexamové kyseliny či koncentrátu rekombinantního lidského aktivovaného faktoru VIIa.(9) Podpořeno výzkumným projektem RVO-VFN 64165. Prohlášení: autor působí jako konzultant firem Bayer, Boehringer Ingelheim, GlaxoSmithKline, Sanofi, CSL Behring, Pfizer.
Literatura
1. VELEBIL, P. Mateřská úmrtnost v České republice. Kritické stavy v porodnictví. Praha, 2010.
2. KHAN, SK., WOJDYLA, D., SAY, L., et al. WHO analysis of causes of maternal death: a systematic review. Lancet, 2006, 367, p. 1066–1074.
3. KUMAR, S., DADHWAL, V., SHARMA, J., MITTAL, S. WHO recommendations for the prevention and treatment of postpartum haemorrhage: RHL commentary (last revised: 1 February 2013). The WHO Reproductive Health Library; Geneva : World Health Organization. 4. KVASNIČKA, J., BALÍK, M., BINDER, T., et al. Peripartální život ohrožující krvácení – mezioborové konsenzuální stanovisko. Vnitř Lék, 2012, 58, p. 661–664. 5. http://www.haemonetics.com 6. http://www.rotem.de 7. WEBER, CHF., GÖRLINGER, K., MEININGER, D., et al. Point-of-care testing : a prospective, randomized clinical trial of efficacy in coagulopathic cardiac surgery patients. Anesthesiology, 2012, 117, p. 531–547.
8. HUISSOUD, C., CARRABIN, N., AUDIBERT, F., et al. Bedside assessment of fibrinogen level in postpartum haemorrhage by thrombelastometry. BJOG, 2009, 116, p. 1097–1102.
9. KADIR, RA., DAVIES, J. Hemostatic disorders in women. J Thromb Haemostas, 2013, 11 (Suppl. 1), p. 170–179.
e-mail: kvasnicka.jan@vfn.cz
Tab. Parametry tromboelastogramu s přístroji TEG® a ROTEM®
Parametr TEG® ROTEM®
doba měření – ReactionTime [RT]
doba od začátku měření do okamžiku tvorby koagula R Clotting Time [CT]
(amplituda 2 mm) – reakční čas
doba do dosažení pevnosti koagula
(z 2 mm na 20 mm) – čas tvorby koagula K Clot Formation Time [CFT]
úhel ? [°] – rychlost tvorby koagula ? ?
maximální úhel – CRF
maximální pevnost koagula Maximal Amplitude [MA] Maximal Clot Firmness [MCF]
čas do max. pevnosti koagula – MCF-t
amplituda v čase (min) A30, A60 A5, A10…
elasticita koagula G MCE
maximální lýza fibrinového koagula – CLF
lýza koagula v čase [minuty] CL30, CL60 LY30, LY45, LY60
čas fibrinolýzy koagula 2 mm od MA CLT [10% rozdíl MCF]
Summary
Kvasnicka, J. Early examination of coagulation with poin- of-care diagnostic devices during peripartum hemorrhage Peritpartum haemorrhage (PPH) is a major risk factor for maternal morbidity and mortality. Early monitoring of the coagulation status in patients with PPH may be crucial for effective haemostatic management. The point-of-care systems for thromboelastography ( TEG© or ROTEM©) and for coagulation testing (CoaguChek® for PT or Haemonetic® for ACT, APTT, PT, fibrinogen) are used for rapid haemostasis testing in whole blood near the patient now. They also monitor the treatment success within minutes and enables individualized and effective therapy.
Key words
peripartum haemorrhage * point-of-care tests * thromboelastography * coagulopathies
O autorovi| Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. Univerzita Karlova v Praze, 1. lékařská fakulta a Všeobecná fakultní nemocnice, Ústav lékařské biochemie a laboratorní diagnostiky, Centrální hematologické laboratoře
Obr. 1 Orientační test ke stanovení afibrinogenémie s trombinem
Obr. 2 Princip tromboelastografie TEG® a ROTEM®
Obr. 3 Tromboelastografické křivky TEG® a ROTEM®
Obr. 4 Normální a patologické křivky tromboelastogramů Vysvětlivky: A – normální křivka (v případě krvácení je jeho příčina chirurgická, nejedná se o koagulopatii), B – prodloužená doba tvorby koagula (většinou vlivem antikoagulační léčby nebo při deficitu koagulačních faktorů), C – snížená maximální amplituda – pevnost koagula (trombocytopenie nebo dysfunkce trombocytů, kterou mohou vyvolat i protidestičkové léky nebo hypofibrinogenémie), D – aktivovaná fibrinolýza, E – hyperkoagulační stav, F – diseminovaná intravaskulární koagulace (DIC), G – konsumpce koagulačních faktorů, hypofibrinogenémie a trombocytopenie v posledním stadiu DIC
Obr. 5 Studie 2002. Korelace mezi stanovením INR přístroji CoaguChek a laboratorními analyzátory v sedmi centrech v ČR.
R