Summary
Kožnarová, R. Vildagliptin – a new DPP 4 inhibitor Vildagliptin is a new molecule from the group of dipeptidyl peptidase 4 inhibitors. From a clinical point of view the most important advantages of this preparation are improved diabetes compensation, significant reduction of hypoglycaemia risk compared with sulfonylurea derivatives, neutral weight profile and good GIT tolerance.
Vildagliptin je novou molekulou ze skupiny inhibitorů dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), které jsou využívány pro svůj hypoglykemizující účinek jako perorální antidiabetika u pacientů s diabetem 2. typu. V České republice je registrován pod obchodním názvem Galvus (Novartis) v tabletách s obsahem 50 mg účinné látky.
Z klinického hlediska jsou nejvýznamnějšími výhodami tohoto preparátu zlepšení kompenzace diabetu (snížení glykémie nalačno a po jídle, snížení HbA1c), významné snížení rizika hypoglykémií ve srovnání s deriváty sulfonylurey, neutrální hmotnostní profil a dobrá GIT tolerance.
Mechanismus účinku
Vildagliptin se váže na katalytické podjednotky enzymu dipeptidyl peptidázy 4 (DPP-4), čímž kompetitivně vyvolává jeho reverzibilní inhibici. Existuje několik dalších molekul, strukturně tomuto enzymu podobných (DPP-8 či DPP-9); v preklinických experimentech s nimi však nebyla popsána jakákoliv interakce a udává se, že afinita k DPP-4 je oproti těmto enzymům nejméně 32–250krát vyšší. Inhibice DPP-4 přímo koreluje s velikostí podané dávky vildagliptinu.
DPP-4 je nezbytná pro hydrolýzu inkretinových hormonů GLP-1 (glukagon-like peptidu 1) a GIP (glukózodependentního inzulinotropního peptidu). I inhibice DPP-4 tak vede ke zvýšení plazmatických koncentrací obou těchto látek nalačno i v závislosti na příjmu potravy. V konečném důsledku je v klinických studiích možné pozorovat výrazně nižší hodnoty glykémie nalačno i postprandiálně, s čímž úzce korelují i naměřené hladiny glykovaného hemoglobinu HbA1c. Více než 50 % inhibice aktivity DPP-4 je dosaženo ještě nejméně 10 hodin po podání vildagliptinu. Dokonce bylo popsáno, že s odstupem 24 hodin po aplikaci 100 mg vildagliptinu dosahuje její hodnota pouze 60 ± 5 % fyziologického stavu.
Vyšší koncentrace GLP-1 vedou současně i ke snížení tvorby endogenního glukagonu, čímž klesá i intenzita tvorby glukózy v játrech. Vildagliptin tak vlastně disponuje dvojím účinkem. Na straně jedné zvyšuje tvorbu inzulínu, na straně druhé pak tlumí tvorbu glykogenu. Kromě těchto příznivých účinků je často diskutována i otázka možného ovlivnění inzulínové senzitivity. Ačkoliv mechanismus takového účinku nebyl dosud objasněn, zmiňován je jednak nepřímý účinek daný ovlivněním syntézy inzulínu a glukagonu, a jednak přímý účinek na cílové buňky.
Hormon GLP-1 je rovněž důležitým inhibitorem vyprazdňování žaludku. Ačkoliv se tedy nabízí domněnka, že právě inhibice DPP-4 by mohla vést k analogickému účinku, v klinických studiích nebyl tento účinek ve větší míře potvrzen.
Farmakokinetika
Vildagliptin se po podání rychle absorbuje (tmax 0,5–1,5 hodiny), neindukuje cytochrom P-450, s vysokou selektivitou se váže k DPP-4 a jeho účinek je závislý na dávce. Má vysokou biologickou dostupnost, která není ve více než 80 % ovlivněna potravou, a rovněž jeho vazba na proteiny je velmi nízká (9 %). Vildagliptin je metabolizován hydrolyticky, hlavním produktem je farmakologicky neaktivní molekula LAY151, následně vylučovaná ledvinami. Z 85 % je vylučován močí, a není tedy indikován při závažnějším onemocnění ledvin. U pacientů nad 75 let se doporučuje při jeho indikaci zvýšená opatrnost.
Lékové interakce
Při léčbě vildagliptinem v dávce 100 mg/den bylo zkoumáno 6 možných lékových interakcí (s ramiprilem, digoxinem, warfarinem, simvastatinem, valsartanem a amlodipinem). S žádným z těchto léčiv interakce nebyly pozorovány. Významné interakce nebyly zjištěny ani při současném užívání perorálních antidiabetik (zkoušen byl glyburid, metformin, pioglitazon).
Klinický efekt vildagliptinu
Účinek přípravku na snížení hladiny glykovaného hemoglobinu (HbA1c) je závislý na dávce. Největšího přínosu bylo dosaženo podáním vildagliptinu v dávce 50 mg 2krát denně anebo 100 mg 1krát denně. Ve studii, která srovnávala monoterapii vildagliptinem s léčbou metforminem, byla prokázána velmi podobná účinnost obou léčiv. U pacientů s výchozí hodnotou HbA1c pod 8 % snížil vildagliptin ve 24. týdnu léčby glykovaný hemoglobin o 0,6 % a metformin o 0,7 %. Účinek vildagliptinu byl dále sledován v prodloužení této studie a bylo zjištěno, že je trvalý i po dvou letech léčby, kdy došlo ke snížení HbA1c o 1,0 %.
Vildagliptin ani v monoterapii, ani v kombinované léčbě nevedl k významnému přírůstku hmotnosti. Vildagliptin má lepší gastrointestinální snášenlivost a na rozdíl od ostatních léků typu metforminu neovlivňuje vyprazdňování žaludku. Nejčastějším gastrointestinálním nežádoucím příznakem byl průjem, avšak oproti léčbě metforminem byl zaznamenán jen u zlomku pacientů. Z provedených klinických studií vyplývá, že vildagliptin je účinný jak u pacientů s dobrou kompenzací diabetu, tak i při nedostatečné kompenzaci nemoci.
Kombinovaná léčba vildagliptinem a metforminem podávanými 2krát denně významně snižuje hladinu HbA1c, a to o 1,1 % ve 24. týdnu léčby, a dále upravuje postprandiální glykémii. Jiná studie, srovnávající přidání vildagliptinu anebo pioglitazonu k metforminu, prokázala, že je vildagliptin v redukci hladiny HbA1c stejně účinný jako pioglitazon. U pacientů s výchozími hodnotami HbA1c nad 9 % bylo dosaženo redukce o 1,5 % v obou léčebných ramenech. U vildagliptinu ovšem na rozdíl od pioglitazonu nedošlo ke zvýšení hmotnosti pacientů. U vildagliptinu a metforminu byl prokázán synergický účinek na zvýšení hladin intaktního GLP-1. Podílí se na tom inhibice DPP-4 vildagliptinem a zvýšení syntézy GLP-1 metforminem.
Kombinovaná terapie vildagliptinem a sulfonylureou významně snižuje hladinu HbA1c. Studie testující dávku vildagliptinu prokázala, že v této kombinaci plně postačí podat vildagliptin 1krát denně 50 mg, kdy je dosaženo snížení HbA1c o 0,6 %. Srovnání léčby kombinací vildagliptinu s metforminem a glimepiridu s metforminem ukazuje, že vildagliptin je přinejmenším stejně účinný jako glimepirid. Z hlediska rizika hypoglykémie při užívání derivátů sulfonylurey je tento poznatek pro klinickou praxi velmi důležitý. Vildagliptin je přípravek, který má ve srovnání s glimepiridem lepší bezpečnostní profil, charakterizovaný nižší frekvencí a závažností epizod hypoglykémie, a nezvyšuje tělesnou hmotnost.
Nežádoucí účinky
Výskyt nežádoucích účinků při léčbě vildagliptinem podávaným jednou nebo dvakrát denně byl srovnatelný jak s placebem, tak s léčbou rosiglitazonem, akarbózou a metforminem, u kterého byl ale zaznamenán 8krát vyšší výskyt průjmu. Riziko hypoglykémie je u vildagliptinu rovněž srovnatelné jako u těchto preparátů (0,3 %).
Zvláštní upozornění a opatření pro užití (viz SPC) 1. U pacientů se středně závažným až závažným zhoršením funkce ledvin nebo u pacientů s ESRD, kteří jsou léčeni dialýzou, jsou pouze omezené zkušenosti s podáním vildagliptinu. Z tohoto důvodu se jeho podávání těmto pacientům nedoporučuje. 2. Byla zaznamenána možnost zvýšení jaterních transamináz (a vzácně až obrazu hepatitidy). Podávání vildagliptinu se nedoporučuje pacientům se zhoršenou funkcí jater, včetně pacientů se zvýšením AST, ALT nad trojnásobek normální hodnoty před zahájením léčby. S tím souvisí nutnost kontroly jaterních testů před započetím terapie, následovně každé 3 měsíce v prvním roce léčby a dále pravidelně, a to u každého pacienta.
3. Dle SPC se doporučuje opatrnost při podávání preparátu pacientům se srdečním selháváním NYHA I–II a nepodávat preparát pacientům se srdečním selháváním NYHA III–IV; v obou případech z důvodu nedostatku dat.
4. Ve studiích toxicity byly u opic zaznamenány kožní léze až ulcerace na končetinách. Ačkoli podobné léze nebyly ve zvýšené míře zaznamenány v klinických studiích, jsou v podávání vildagliptinu omezené zkušenosti u pacientů s diabetickými kožními defekty. Tablety obsahují laktózu, proto by přípravek neměli užívat pacienti, kterým by její přítomnost mohla způsobit problémy.
Fixní kombinace vildagliptin/metformin
Obě látky jsou nyní dostupné v tabletách pod obchodním označením Eucreas (Novartis), a to vždy s obsahem 50 mg vildagliptinu a 850 nebo 1000 mg metforminu. Od fixní kombinace vildagliptin/metformin očekáváme zejména zlepšení compliance pacientů a větší pokles hladiny HbA1c, než jakého je dosahováno monoterapií. Přechod na kombinované přípravky tedy zlepšuje kvalitu léčby. V nedávno publikované studii, ve které byla podávána iniciální kombinovaná léčba vildagliptinem v dávce 50 mg 2krát denně s metforminem 1000 mg 2krát denně dosud neléčeným pacientům s průměrnou výchozí hodnotou HbA1c 8,6 %, byl zaznamenán pokles HbA1c o 1,8 % ve 24. týdnu studie. Tato kombinační léčba byla navíc velmi dobře snášena, s mírným poklesem váhy, se stejným anebo mírně nižším výskytem gastrointestinálních nežádoucích účinků ve srovnání s monoterapií metforminem a s velmi nízkou incidencí hypoglykemických příhod. Ve skupině pacientů s výše uvedenou kombinační dávkou nebyla dokonce hlášena žádná hypoglykemická příhoda.
Indikace léčby vildagliptinem
Vildagliptin je v léčbě diabetes mellitus 2. typu v současné době v ČR indikován výhradně v kombinaci s metforminem, deriváty sulfonylurey a nebo thiazolidindiony. Není schválen pro použití v kombinaci s inzulínem.
Inhibitory DPP-4 jsou slibnou třídou PAD a uplatní se jako přídatný lék. Jejich váhový a bezpečnostní profil z nich činí výhodný způsob terapie pro všechny pacienty s diabetem 2. typu.
Práce podporována: MZO: 00023001.
O autorovi: MUDr. Radomíra Kožnarová, Institut klinické a experimentální medicíny, Centrum diabetologie, Praha
e-mail: radomira.koznarova@ikem.cz