Vitamín D byl dlouhou dobu znám jen pro svou roli v kalcium-fosfátovém metabolismu. Nyní se ukazuje, že významně ovlivňuje imunologické, proliferativní a kardiovaskulární funkce. Nedostatek vitamínu D, spojený se zvýšeným rizikem nádorových onemocnění, cukrovky a kardiovaskulárních poruch, nacházíme u velké části populace. Chybějící aktivace receptoru pro vitamín D je spojována s vysokou mortalitou nemocných se selháním ledvin. Aktivátory receptoru pro vitamín D léčí renální kostní chorobu a pravděpodobně zlepšují přežívání dialyzovaných pacientů.
Klíčová slova vitamín D • chronické selhání ledvin • aktivace receptoru pro vitamín D • kardiovaskulární onemocnění • kalcitriol • parikalcitol Summary
Taborsky, P. Vitamin D receptor activation Vitamin D has long been known for its role in calcium-phosphate metabolism. Emerging data suggest its ability to modulate immunological, proliferative and cardiovascular functions. Vitamin D deficiency is widespread in general population, increasing the risk of cancer, diabetes and heart disease. Lack of vitamin D receptor activation is implicated in high mortality rate in chronic kidney disease. Vitamin D receptor activators are considered to be an effective treatment of renal bone disease and may improve survival in dialysis patients.
Key words vitamin D • chronic renal silure • vitamin D receptor activation • cardiovascular diseases • calcitriol • paricalcitol První organismy v průběhu evoluce měly poměrně jednoduchý metabolismus a sluneční energii přeměňovaly pomocí fotosyntézy na jednoduché cukry. S dalším vývojem začaly vytvářet složitější makromolekuly a využívat kalcium jako signální molekulu pro nejrůznější metabolické funkce. Význam kalcia vzrostl v okamžiku, kdy se stalo součástí skeletu. Pevná kostra nejenom umožnila vývoj podstatně větších a složitějších organismů, ale stala se předpokladem pro jejich přechod z moře na pevninu. Na souši nebylo získání vápníku tak jednoduché jako v moři, proto se musel vyvinout účinný mechanismus, který by dostatek vápníku zajistil. Vitamín D se v evoluci poprvé objevil před 750 milióny let a jeho původní funkce pravděpodobně s metabolismem vápníku nesouvisela. Díky své schopnosti zachycovat ultrafialové záření mohl fungovat jako ochrana organismů v době před vznikem ozonu. Vlivem slunečního světla získal i jinou vlastnost, začal měnit prostupnost buněčné stěny pro vápník. Tato jeho schopnost se stala v suchozemském prostředí, chudém na vápník, zcela nepostradatelnou.(1, 2) Vitamín D se vytváří v kůži po expozici slunečnímu záření a jeho množství je stejným způsobem i regulováno. Nadbytečný vitamín D je ještě v kůži přeměňován ultrafialovými (UV) paprsky na neaktivní steroly. Sluneční osvit stimuluje vznik melaninu, který průnik dalšího záření omezuje. Je známo, že ani intenzívní pobyt na slunci nevede k hypervitaminóze D. Stejný mechanismus se pravděpodobně uplatnil i v evoluci barvy kůže. První lidé, kteří se objevili v rovníkové Africe, měli hojnost kožního pigmentu, protože potřebovali ochranu před intenzívním UV zářením. S postupným přechodem dále od rovníku intenzita slunečního osvitu klesala a evoluční tlak vedl ke ztrátě pigmentace. Na sever od 35. rovnoběžky nejen klesá množství slunečního záření, ale šikmý průchod světla ozonovou vrstvou vede ke ztrátě vlnových délek mezi 290 a 315 nm, které jsou zodpovědné za vznik vitamínu D. Tento efekt se ještě dále zvýrazňuje v zimním období, takže např. na 50. stupni severní šířky pět měsíců v roce vitamín D v kůži vůbec nevzniká. Přímý příjem vitamínu D v potravě je u člověka zanedbatelný a pokrývá jen asi 10 % přirozené potřeby. Dostatečné množství zajišťují čtyři porce mořských ryb, jako jsou losos, makrela nebo sardinka za týden.(2–4) V dobách před první průmyslovou revolucí byly tyto mechanismy u člověka v relativní rovnováze a nedostatek vitamínu D byl pravděpodobně vzácný. S postupující urbanizací, dlouhou pracovní dobou v továrnách a vznikem smogu se expozice slunečnímu záření během historicky krátké doby prudce snížila. Důsledkem toho byla epidemie křivice v průmyslové Evropě a Americe v první polovině 19. století. První odborný popis tohoto jevu vznikl v roce 1822. Celých 100 let trvalo, než byla objevena souvislost s UV zářením a objeven vitamín D. Následovalo období úspěšné prevence, která spočívala v preventivním podávání vitamínu D (rybí tuk), pobytu na slunci, ev. UV ozařování („horské slunce“). V 70. letech 20. století byla popsána souvislost mezi expozicí UV záření a vznikem kožních nádorů. Ty postupně vedly k široce rozšířené obavě z opalování, k omezování pobytu na slunci a k používání opalovacích krémů s vysokými ochrannými faktory. Ve stejné době se zlepšila péče o nemocné s chronickými chorobami, kteří nyní přežívají déle, ale mají nejrůznější handicapy, jež omezují pobyt na slunci. V části světa pod vlivem islámu jsou příčinou nedostatku vitamínu D přísné požadavky na zakrývání těla, především u žen. Tyto jevy vedou k tomu, že se dnes oprávněně hovoří o druhé vlně epidemie hypovitaminózy D, tentokrát celosvětové.(1, 5) Nové poznatky o vitamínu D ukazují, že vedle klasických, zjednodušeně řečeno „kostních“ účinků má ještě mnoho účinků dalších, netradičních, mimokostních. V učebnicích se často shrnují do tří hlavních skupin – účinky imunomodulační, antiproliferativní a kardiovaskulární.(1, 2) Jako obvykle je toto třídění umělé a biochemické mechanismy těchto účinků se prolínají. Společným předpokladem pro všechny účinky vitamínu D je široce rozšířený výskyt receptoru pro vitamín D (VDR). Imunomodulačním účinkem ovlivňuje průběh autoimunitních i infekčních onemocnění. Roztroušená skleróza, revmatoidní artritida, Crohnova choroba a inzulín-dependentní diabetes mellitus (DM) mají typické geografické rozšíření. Jejich výskyt stoupá se vzdáleností od rovníku, paralelně s klesající dostupností vitamínu D. Existují i intervenční studie, které spojitost s vitamínem D potvrzují. Finské děti, které dostávaly pravidelně vitamín D, měly po 30 letech o 78 % nižší výskyt diabetu I. typu.(6) Ženy léčené vitamínem D měly o 40 % nižší výskyt revmatoidní artritidy a roztroušené sklerózy.(7, 8) Dostatečná hladina vitamínu D snižuje pravděpodobnost infekce tuberkulózou i chřipkou.(9) V pozadí všech těchto jevů je vliv vitamínu D na činnost imunokompetentních buněk a produkci cytokinů.
Některá epidemiologická data ukazují na souvislost zeměpisné polohy a výskytu nádorových onemocnění. Nejčastěji citované typy nádorů jsou karcinomy tlustého střeva, prostaty, prsu a jícnu. Jejich výskyt stoupá se zeměpisnou šířkou a mapa jejich výskytu se podobá rozložení energie slunečního záření dopadajícího na zemský povrch.(2, 3, 10, 11) Experimenty na zvířatech i některé observační studie ukazují na spojitost s hladinou vitamínu D. Použití vitamínu D v onkologické léčbě zatím nemělo očekávaný efekt, protože nádory mají řadu mechanismů, jak se „ubránit“ antiproliferativnímu účinku vitamínu D. Jediné hyperproliferativní onemocnění, kde se dostalo použití vitamínu D do klinické praxe, je psoriáza. Lidské keratinocyty mají VDR a lokálně aplikovaný vitamín D může snížit jejich proliferaci.(12) Podobná data existují i v kardiovaskulární problematice. Výskyt hypertenze na severní polokouli stoupá se zeměpisnou šířkou. Expozice UV záření typu B, které zvyšuje hladinu vitamínu D, snižuje krevní tlak. V případě UVA záření, které nemá vliv na tvorbu vitamínu D, se krevní tlak nemění. Riziko infarktu myokardu se zvyšuje v zimě, zeměpisně ve směru na sever a v nižší nadmořské výšce paralelně s klesající hladinou vitamínu D. Závislost na hladině vitamínu D byla nalezena i pro jiné formy ischemické choroby srdeční, pro cévní mozkové příhody a pro ischemickou chorobu dolních končetin.(13–17) Nabízí se otázka, jak je možné, že se o těchto souvislostech tak dlouho nevědělo. Metabolismus vitamínu D je relativně složitý a dlouho nebylo jasné, která molekula je reprezentativním ukazatelem pro zjištění nedostatku vitamínu D. Při potížích s měřením vitamínu D vznikla jakási myšlenková zkratka dávající rovnítko mezi nedostatek vitamínu D a hypokalcémii. Soudilo se, že pacient s normokalcémií nemůže mít závažný vitamínu D. Teprve větší dostupnost měření vitamínu D a parathormonu (PTH) ukazuje, že deficit vitamínu D u starších lidí je zcela běžný a normokalcémie je udržována zvýšenou sekrecí PTH. V době, kdy začala být dostupná stanovení PTH, se dokonce udávaly různé normy sérové hladiny PTH pro různé věkové kategorie. Dalším důvodem je, že efekt vitamínu D na všechny popsané jevy je jen jedním z mnoha a k jeho zjištění jsou zapotřebí populační studie s velkým počtem pacientů, které bylo možné uskutečnit až v posledních letech. Velký vliv určitě hraje i mezioborová spolupráce. V minulosti byl vitamín D spojován pouze s osteologií a u pacienta bez kostní patologie se s ním žádný problém neočekával. Současný názor ukazuje, že existuje několik stupňů nedostatku vitamínu D. K jejich posouzení je nejvhodnější sérová hladina metabolitu s jednou hydroxylovou skupinou, 25(OH)D3.(18) Za absolutní deficit je označována hladina 25(OH)D3 pod 25 nmol/l, při které se obvykle rozvíjí hypokalcémie a kostní patologie. Za relativní deficit nebo insuficienci vitamínu D je považována hladina 25(OH)D3 mezi 25 a 75 nmol/l. Toto je pravděpodobně často nediagnostikovaná šedá zóna, kde se nevyskytují akutní potíže ani kostní patologie, ale pacient je ve zvýšeném riziku kardiovaskulárních, metabolických nebo imunologických komplikací. Normální hladina je nad 75 nmol/l a je definovaná jako koncentrace vitamínu D postačující k maximální supresi PTH. Skutečností je, že této „normální“ hladiny dosahuje jen menší část populace. Studie z Calgary v Kanadě (52. rovnoběžka, jen o málo severněji, než je Praha) našla hladinu 25(OH)D3 nad 80 nmol/l v létě u necelých 40 % a na podzim jen u 10 % vyšetřených.(19) Ve slunných oblastech kolem rovníku je normální hodnota nad 130 nmol/l, stejné hladiny mají i lidé nadprůměrně exponovaní slunečnímu záření při nejrůznějších outdoorových aktivitách. O toxicitě vitamínu D mluvíme až při hladinách 25(OH)D3 nad 350 nmol/l, to znamená, že terapeutické okno pro případné podávání vitamínu D je velice široké.(18) 25(OH)D3 je pouze zásobní formou vitamínu D s malou metabolickou aktivitou a ke vzniku účinného metabolitu (kalcitriolu) potřebuje ještě hydroxylaci na 1. uhlíkovém atomu. Ta probíhá především v ledvinách, ale podle posledních zpráv i v řadě dalších tkání. Předpokládá se, že lokální, autokrinní nebo parakrinní využití vitamínu D je zodpovědné právě za jeho mimokostní aktivity. Metabolickým podkladem pro výše zmíněné rozdělení deficitu vitamínu D může být rozdílná afinita hydroxyláz v různých
tkáních.(11)
Chronické onemocnění ledvin (CKD) je někdy charakterizováno jako stav se sníženou aktivací VDR.(15, 20) Příčiny jsou zřejmé, k hypovitaminóze D, široce rozšířené i v obecné populaci, se přidává neschopnost hydroxylace v selhaných ledvinách. CKD je onemocnění vyššího věku, do dialýzy vstupuje pacient většinou v 6. dekádě života. Je to typický příklad chronického onemocnění, při kterém pacient přežívá díky vyspělým technologiím déle než v minulosti, ale jeho mobilita je omezená a expozice slunečnímu osvitu minimální. Porucha hydroxylace 25(OH)D3 v selhávajících ledvinách se projevuje poměrně brzy, kompenzatorní vzestup PTH můžeme pozorovat již při hodnotě glomerulární filtrace kolem 1 ml/s, tj. na hranici mezi stadii CKD 2 a 3. Ve stejné době začíná narůstat mortalita nemocných s CKD a těsně před zahájením dialýzy je přibližně 6krát vyšší než ve stadiu CKD 2 a rozdíl se dále zvyšuje po zahájení dialýzy. Rozdíl je nejvíce nápadný v mladších věkových skupinách, kde dialyzovaný pacient ve věku 25–34 let má více než stonásobně vyšší kardiovaskulární mortalitu než jeho vrstevník, který dialýzu nepotřebuje.(21) Kardiovaskulární mortalita se podílí na celkové mortalitě více než 50 %. To není překvapivé číslo v České republice, kde je vysoký výskyt kardiovaskulárních onemocnění a jejich podíl na celkové mortalitě je obdobný i v obecné populaci.(22) Průměr v Evropské unii je ale 36 % a např. ve Velké Británii tvoří kardiovaskulární nemoci jen 30 % celkové mortality, ve Francii dokonce 25 %.
Vitamín D se podává u nemocných s CKD ze dvou důvodů.(15) Historicky první indikací byla renální osteopatie, resp. sekundární hyperparatyreóza (SHPT). V začátcích dialyzační léčby vedla neléčená SHPT k metabolické osteopatii, která pacienty těžce invalidizovala. Po zavedení kalcitriolu do léčby se zdálo, že kostní léze nebude problém, aktivní forma vitamínu D dokázala ve většině případů dostatečně utlumit aktivitu příštítných tělísek. U některých pacientů bylo nutné podávat vysoké dávky kalcitriolu, které vedly k hyperkalcémii a hyperfosfatémii. Tento problém vedl jednak k terapeutickým režimům s intermitentním podáváním kalcitriolu, jednak k vývoji analog kalcitriolu s menším účinkem na kalcémii a fosfatémii. Protože tyto preparáty už nelze nazývat „vitamín D“, začalo se hovořit o aktivátorech receptoru pro vitamín D (VDRA). Kalcitriol je dnes na rozhraní mezi oběma skupinami. Na jedné straně je to přirozená látka, produkt normálního metabolismu vitamínu D v lidském těle, na druhé straně jde o první známý aktivátor VDR. Většina autorů jej proto řadí mezi VDRA, přestože to terminologicky není úplně přesné. Podávání klasického vitamínu D by teoreticky nemělo mít u nemocných s CKD žádný význam. Poté, co byla prokázána hydroxylace na 1. uhlíkovém atomu i v jiných tkáních než v ledvinách, začal se vitamín D podávat i u nemocných s CKD. Tady mluvíme o suplementaci vitamínu D a očekáváme především jeho mimokostní aktivity. Pokud chceme léčit SHPT, volíme podání VDRA.
Výše popsaná paralela mezi nízkou hladinou vitamínu D, resp. nedostatečnou aktivací VDR a kardiovaskulární mortalitou se stala podnětem k rozsáhlému výzkumu. Studie, které se danou problematikou zabývají, můžeme rozdělit na epidemiologické, experimentální a klinické.
Rostandova studie si všímá rozdílů ve výskytu hypertenze podle zeměpisné polohy a množství UV záření.(23) Průměrný systolický krevní tlak vykazuje nárůst přibližně o 1 mmHg na každém 4° zeměpisné šířky směrem na sever. Stejný způsobem se zvyšuje i prevalence hypertenze, která je jen kolem 5 % v blízkosti rovníku, zatímco ve Skandinávii kolem 40 %. Imigranti z rovníkových zemí žijící v Británii nebo USA mají vyšší krevní tlak než jejich vrstevníci, kteří zůstali v rodné zemi. V další práci stejný autor navrhl hypotézu, která se snaží vysvětlit vyšší výskyt hypertenze a CKD u Afroameričanů.(24) Chronický deficit vitamínu D, způsobený kombinací tmavé barvy kůže a nízkého slunečního osvitu, vede k aktivaci systému renin-angiotenzin (RAS), remodelaci cév a endoteliální dysfunkci. Výsledkem je zvýšený cévní tonus, arteriální hypertenze a mnohem rychlejší progrese CKD do terminálního selhání. Forman dal dohromady data ze tří prospektivních observačních studií a našel 3krát vyšší riziko vzniku hypertenze během 4letého sledování u osob s hladinou 25(OH)D3 < 37,5 nmol/l proti skupině s koncentrací 25(OH)D3 > 75 nmol/l.(25) Zajímavé je, že vztah byl mnohem výraznější u mužů než u žen.
Další studie si všímají souvislosti mezi vitamínem D a diabetem jako rizikovým faktorem pro kardiovaskulární onemocnění. Pittas publikoval metaanalýzu prací na toto téma a našel konzistentní vztah mezi nízkou hladinou vitamínu D a prevalencí DM 2. typu a metabolického syndromu.(26) Chiu pozoroval u 126 nenegativní korelaci mezi hladinou vitamínu D a parametry glukózového metabolismu.(27) Velká americká epidemiologická studie (NHANES) našla významně vyšší prevalenci hypertenze, DM, obezity a hypertriglyceridémie ve skupině s nízkou hladinou vitamínu D (25(OH)D3 < ? ?*?? /? ? ? * 50 l) ve srovnání s normální hladinou (25(OH)D3 > 100 nmol/l).(28) Existuje velké množství epidemiologických studií, které si všímají vztahu mezi hladinou vitamínu D a výskytem kardiovaskulárních komplikací. Dobnig ve velké studii z německého Ludwigshafenu studoval kardiovaskulární mortalitu u 3258 pacientů sledovaných 7,7 roku po koronarografii.(29) Pacienti v nejnižším kvartilu [25(OH)D3 < 25 nmol/l] měli 3,3krát vyšší hrubou úmrtnost a 2krát vyšší úmrtnost korigovanou na další rizikové faktory než pacienti v nejvyšším kvartilu (25(OH)D3 > 60 nmol/l). Studie je velmi dobře dokumentovaná a ukazuje tři další zajímavé skutečnosti: obecně nízkou hladinu vitamínu D v našich zeměpisných šířkách, pacienti byli z Německa, průměrný věk 62 let, pouze čtvrtina měla 25(OH)D3 > 60 nmol/l. Tady se hranice kvartilů nekryje s dolní hranicí normy, tj. můžeme pouze odhadovat, že normální hodnoty měla jen asi pětina sledovaných pacientů. Studie měřila i kalcitriol a závislost mortality na jeho hladině byla statisticky významná, ale nikoliv tak výrazná jako v případě 25(OH)D3. Třetí zajímavostí bylo pozorování, že rozdíly byly výraznější při menším koronarografickém nálezu na začátku studie. U pacientů s minimálním angiografickým nálezem byl rozdíl v mortalitě mezi nejnižším a nejvyšším kvartilem až pětinásobný. U pacientů s těžkým nálezem na koronárních cévách byl rozdíl sotva dvojnásobný. Vitamín D se zřejmě více uplatnil v prevenci dalšího rozvoje koronární léze. Tam, kde byl nález již na začátku pokročilý, se vitamín D uplatnil významně méně.
Giovannuci sledoval 18 225 mužů ve věku 40–75 let, kteří na začátku studie neměli známky kardiovaskulárního onemocnění.(30) Během 10 let sledování 454 z nich prodělalo infarkt myokardu. Při analýze podle hladiny vitamínu D se ukázalo, že muži v nejnižším kvartilu (25(OH)D3 < ? ? /? ? ? ? ? * 37,5 l) měli 2krát vyšší riziko infarktu než jejich kolegové v nejvyšším kvartilu (25(OH)D3 > 75 nmol/l). Podobný výsledek našel Wang v pokračování známé Framinghamské studie, kdy opět mezi 1739 sledovanými měly osoby s 25(OH)D3 < 37,5 nmol/l 2krát vyšší riziko infarktu, srdečního selhání nebo mozkové mrtvice.(31) V již zmíněné studii NHANES měly sledované osoby (n = 13 331) s nejnižší hladinou vitamínu D 1,78krát vyšší celkovou úmrtnost a 1,7krát vyšší kardiovaskulární úmrtnost než lidé ve skupině s nejvyšší (v tomto případě normální) hodnotou vitamínu D.(32) Jelikož v rizikové skupině byl i vyšší výskyt dalších rizikových faktorů, nepřekvapí, že se po adjustaci dat rozdíly zmenšily. Přesto zůstaly statisticky významné a představují 1,26krát vyšší celkovou úmrtnost a 1,2krát vyšší kardiovaskulární mortalitu ve skupině s nízkým vitamínem D. Autoři opět pozorovali podobný jev, jaký byl popsán v německé studii z Ludwigshafenu: vliv vitamínu D byl větší u osob s menším počtem rizik (bez diabetu, bez hypertenze).
Epidemiologická data ukazují relativně silnou spojitost mezi hladinami vitamínu D a mortalitou v obecné populaci. Vzhledem k tomu, že počty sledovaných byly velké, zahrnují i pacienty s CKD. Pokud se o tom autoři zmiňují, nebyl rozdíl mezi osobami s normální a sníženou funkcí ledvin. Dalším poznatkem je, že jen malá část populace, obvykle kolem 20 %, má normální hladinu vitamínu D. Třetí závěr je, že význam vitamínu D leží někde na začátku patologického procesu. Jeho vliv se nejvíce projeví u těch, kteří ještě komplikace nemají. Tam, kde jsou tyto komplikace již přítomny, ani normální hladina vitamínu D příliš nepomůže.
Podobné epidemiologické studie byly provedeny i u nemocných se selháním ledvin, v predialyzačním stadiu nebo na dialýze. Z poslední doby je známa práce Wolfa, který analyzoval 825 nemocných začínajících dialýzu.(33) Normální hladinu vitamínu D mělo 22 % z nich, 18 % bylo těžce deficitních (25(OH)D3 < 25 nmol/l), zbylých 60 % se pohybovalo v intervalu 25–75 nmol/l. Vyšetřen byl také kalcitriol, distribuce normálních hodnot byla podobná. Sedmdesát pět pacientů zemřelo během prvních 90 dnů po zahájení dialyzační léčby, ostatní přežívali déle. Skupina s nejnižšími hodnotami 25(OH)D3 měla 1,6krát a „prostřední“ skupina 1,3krát vyšší riziko úmrtí než kontrolní skupina s normální hodnotou vitamínu D, vše opět po korekci dat na nejrůznější rizikové faktory. Hladina kalcitriolu korelovala s mortalitou obdobně, pouze méně výrazně. Pozoruhodné je, že hladiny vitamínu D, kalcitriolu a PTH spolu nijak nesouvisely. Zjednodušený pohled na patogenezi sekundární hyperparatyreózy (SHPT) předpokládá, že hlavní příčinou vzestupu PTH je nedostatek vitamínu D, resp. jeho aktivní formy kalcitriolu. Obecně je to jistě pravda, ale u jednotlivých pacientů nelze chápat zvýšenou hodnotu PTH jako ekvivalent hypovitaminózy D. Studie přinesla ještě jednu zajímavou informaci. Ještě před znalostí hladiny vitamínu D byla u některých pacientů zahájena léčba SHPT podáváním VDRA, kritériem pro léčbu byla pouze vysoká hodnota PTH společně s normální hodnotou fosforu. Při stratifikaci podle výchozí hladiny vitamínu D se ukázalo, že podávání VDRA nejvíce pomohlo nemocným, kteří měli nejnižší výchozí hodnotu 25(OH)D3. V této skupině se celková mortalita po podání aktivního vitamínu D snížila na šestinu, kardiovaskulární mortalita na osminu. Podávání aktivního vitamínu D pomohlo i nemocným s normální hladinou 25(OH)D3, ale mortalita se u nich proti neléčeným snížila jen na polovinu.
Prakticky stejné výsledky přinesla holandská studie NECOSAD.(34) Tři roky od zahájení dialýzy bylo sledováno 762 pacientů, dělící hladiny 25(OH)D3 byly stanoveny stejně jako v předchozí studii. Porovnávána byla mortalita skupiny s 25(OH)D3 < 25 nmol/l proti všem ostatním pacientům. Po 6 měsících byla úmrtnost při těžkém deficitu vitamínu D 1,45krát a po třech letech 1,37krát vyšší než u pacientů s 25(OH)D3 > 25 nmol/l.
Výše zmíněné studie s vitamínem D u obecné populace (NHANES, Ludwigshafen) mají své „CKD verze“.(20, 35) Separovaně byli analyzováni pacienti s poruchou funkce ledvin, obě studie potvrdily riziko nízké hladiny vitamínu D. Výsledky z NHANES publikoval Mehrotra a ukázal, že z 3011 pacientů s CKD 1–4 po 9 letech sledování měli ti s hladinou 25(OH)D3 < 37,5 nmol/l 1,5krát větší riziko úmrtí než stejní pacienti s normální hladinou vitamínu D. Pilz sledoval 9 let po koronarografii 444 pacientů s CKD 2–5 ze studie Ludwigshafen, žádný z nich nebyl dialyzován. Pacienti s 25(OH)D3 < 25 nmol/l měli 3,79krát vyšší riziko smrti než skupina s normálním vitamínem D, riziko úmrtí na kardiovaskulární příčiny bylo dokonce 5,61krát vyšší.
Epidemiologické studie u pacientů se selháním ledvin ukazují stejný trend jako studie v obecné populaci. Vyšší hladina vitamínu D je spojena s nižší mortalitou, a to zejména kardiovaskulární. Jako všechny podobné studie nemohou odpovědět na otázku, zda je toto spojení skutečně kauzální, nebo jen náhodné. Opakovaně stejné výsledky, neexistence studie, která by zjistila opačný výsledek, různorodost studovaných populací vzbuzují dojem, že jde o souvislost příčinnou. Najít mechanismy této souvislosti se snaží nepřehledné množství studií, nejzajímavější z nich pracují s účinkem vitamínu D na kardiovaskulární systém. Data z poslední doby jsou podrobně uvedena v přehledných článcích Artazy, Bouillona a Valdivielsa, kam je možné zájemce o podrobnosti odkázat, zde je uveden jen stručný výtah.(14, 36, 37) Ovlivnění kardiovaskulárního systému vitamínem D je možné sledovat ve třech oblastech: vliv na krevní tlak, na myokard a na cévní stěnu. Vitamín D se podílí na regulaci krevního tlaku cestou ovlivnění systému RAS. Aktivace VDR přímo suprimuje expresi genu pro renin a působí synergisticky s blokátory tohoto systému, jako jsou inhibitory angiotenzin-konvertujícího enzymu nebo blokátory receptoru pro angiotenzin II. Vedle efektu na krevní tlak dokázal vitamín D v několika pokusech napodobit i jiný efekt těchto léků, snižoval proteinurii. Blokádu systému RAS lze využít i v léčbě srdečního selhání a podávání vitamínu D vedlo v experimentu také k regresi srdeční hypertrofie. Kromě snížení tlakového přetížení se uplatnil i antiproliferativní efekt vitamínu D na buňky srdeční svaloviny. Vitamín D v experimentu prokazuje přímý efekt na proliferaci kardiomyocytů, na vznik intersticiální fibrózy, zasahuje do řízení buněčného cyklu a má ochranný vliv proti apoptóze.
Aktivace VDR různými mechanismy brání vzniku aterosklerózy. Pozitivně zasahuje do imunitních dějů, které jsou spojovány se vznikem aterosklerotické léze. Poškození cévní stěny je následováno imunitní odpovědí, při které T-lymfocyty a makrofágy působí ztluštění intimy a tvorbu aterosklerotického plátu v tepnách. Průběh zánětu je určován poměrem mezi dvěma skupinami pomocných T-lymfocytů (TH1 a TH2). Diferenciaci prekurzorových buněk CD4+ směrem k jednotlivým typům TH –buněk určují cytokiny. Převaha interferonu gamma (IFN?) a interleukinu 12 (IL-12) vede k aktivaci TH1-buněk, které mají proaterogenní vlastnosti. TH2-buňky s opačnými vlastnostmi jsou aktivovány interleukinem 4 a 10 (IL-4, IL-10). Aktivace VDR má přímý vliv na CD4+ a stimuluje jejich aktivaci směrem k TH2. Dále ovlivňuje produkci cytokinů směrem k převaze „kladných“ molekul IL-4 a IL-10. Aktivace VDR zároveň tlumí tvorbu škodlivých mediátorů, jako je IFN?. Ze systémových rizikových faktorů aterosklerózy ovlivňuje vitamín D systém RAS, který ve své lokální podobě stojí na začátku poškození endotelu. Sklerotický plát může prasknout a jeho obsah se dostává do kontaktu s krví. Vnitřek plátu je silně trombogenní a aktivuje zevní koagulační kaskádu. Vitamín D má příznivý efekt na rovnováhu přirozených prokoagulačních a antikoagulačních faktorů. Aktivace VDR má antitrombotický efekt, snižuje agregaci destiček a expresi tkáňového faktoru, zvyšuje koncentraci antitrombinu.
V poslední době se jako rizikový faktor pro přežívání pacientů s CKD ukazují cévní kalcifikace. Kalcifikovat může již rozvinutá aterosklerotická léze, v klinice potom mluvíme o intimálních kalcifikacích, které se v rtg obraze jeví jako ložiska kalcifikační sytosti v průběhu velkých cév. Tento obraz můžeme vidět i u pacientů s normální funkcí ledvin jako projev pokročilé aterosklerózy. Vedle toho existuje mediokalcinóza, která je typická pro selhání ledvin a projevuje se jako kalcifikované linie kopírující cévní stěnu. Cévy mohou obsahovat mikroskopické kalcifikace, které nejsou viditelné na rentgenu, ale negativně ovlivňují elasticitu cévní stěny. Rigidita cév vede ke zrychlení pulzové vlny, zvýšení pulzního tlaku a zvýšené zátěži myokardu. Mechanický pohled vycházející ze základních fyziologických poznatků by řekl, že vitamín D přispívá ke vzniku kalcifikací zvýšením hladiny sérového kalcia. Cévní kalcifikace ale nevznikají jen pasivní precipitací vápníku ve jedná se o složitý, částečně aktivní děj, který má velmi komplikovanou patogenezi. Svalové buňky cévní stěny podstupují fenotypickou přeměnu na buňky podobné kostním elementům, osteoblastům. Tato přeměna je indukována vysokou hladinou fosfátů, zánětlivými cytokiny, uremickými toxiny, oxidativním stresem a dnes již téměř nekonečnou řadou dalších faktorů. Byly nalezeny i antikalcifikační faktory, jako jsou fetuin A, inzulín, vitamín K a systém FGF 23/Klotho. Přeměněné buňky cévní stěny se chovají jako skutečné kostní elementy, produkují kostní bílkoviny a vytvářejí ve svém okolí tkáň podobnou kosti. Vliv vitamínu D má obousměrný charakter. Při použití nízkých dávek kalcitriolu nebo po podání analoga kalcitriolu, parikalcitolu, převládnou antikalcifikační mechanismy. Vysoké dávky kalcitriolu zvyšují hladinu kalcia i fosfátů a stimulují kalcifikaci.
Optimistické výsledky epidemiologických studií a podpora experimentálních dat vedly k řadě klinických studií zkoumajících efekt léčebně podávaného vitamínu D na kardiovaskulární komplikace a přežívání nemocných. Pro úplnost je třeba říci, že často nešlo o takto cílené prospektivní studie, ale o vedlejší výsledky studií zaměřených na jiný problém. Opět můžeme najít studie v obecné populaci i mezi pacienty s CKD. Liší se i důvody pro podávání vitamínu D, v některých studiích šlo o „pouhou“ substituci chybějícího vitamínu, v jiných studiích byl vitamín D podáván jako léčebná látka, ale nikoliv s cílem ovlivnit kardiovaskulární komplikace. Problémem řady studií je, že pracovaly s fixní dávkou vitamínu D a neměly za cíl dosáhnout jeho „normální“ hladiny. Typickou studií je práce publikovaná Wangem, který sledoval téměř 29
000 000 000 000
žen ve věku nad 45 let po dobu 10 let.(38) Příjem vitamínu D byl odhadován pomocí dotazníků a rozborem diety a dělil se na příjem vitamínu D v potravinách a v suplementech. Analyzovala se frekvence nově vzniklé hypertenze v jednotlivých podskupinách. Se stoupajícím příjmem vitamínu D v potravě klesala vysoce statisticky významně pravděpodobnost hypertenze, pro vitamín D v suplementech tato závislost nalezena nebyla. Forman analyzoval stejný soubor jako v již zmíněné studii, tentokrát z hlediska příjmu vitamínu D (nikoliv hladin).(39) Opět vzal do úvahy vitamín D v dietě a v suplementech, data získával z dotazníků – protože všichni účastníci studie byli zdravotníci, považoval tento způsob sběru informací za spolehlivý. Zatímco závislost výskytu hypertenze na hladině vitamínu D byla významná, závislost na příjmu vitamínu D významná nebyla. Rozdíl mezi oběma studiemi ukazuje pravděpodobnou podstatu problému, stejný příjem nemusí vést k dosažení stejných hladin, příjem v potravě zajišťuje jen 10 % potřeby vitamínu D, sluneční osvit jako zdroj vitamínu D sledován nebyl.
K dalším rizikovým faktorům kardiovaskulárních komplikací patří DM. Existuje několik studií zabývajících se spojitostí mezi příjmem vitamínu D a vznikem diabetu. Zatímco u inzulíndependentního DM se zdá efekt podávání vitamínu D prokázaný, u DM nezávislého na inzulínu je situace složitější.(40) Ve velkých retrospektivních studiích bylo prokázáno spojení mezi podáváním vitamínu D a incidencí nebo prevalencí DM. Rozdíly mezi skupinami ale nejsou tak veliké jako u DM 1. typu. Ve Women Health Study dávka vitamínu D > 511 IU/den ve srovnání s dávkou < 159 IU/den vedla ke snížení incidence DM zhruba na polovinu (2,7 vs. 5,6 %).(26) Opět nebyla měřena hladina vitamínu D a je třeba si uvědomit, že hranice pro „vyšší” dávkování odpovídá v našich podmínkách méně než jedné kapce Vigantolu denně; přitom běžná zkušenost je, že k dosažení normálních hladin vitamínu D je třeba dávka mnohem vyšší. Pittas v přehledném článku opatrně konstatuje, že preventivní vliv na vznik DM 2. typu má spíše kombinovaná suplementace vitamínu D a kalcia, a to ještě jen v rizikových populacích (u pacientů s poruchou glukózové tolerance).(26) Autier dal dohromady výsledky 18 randomizovaných studií, které se zabývaly vlivem podávaného vitamínu D na mortalitu v obecné populaci.(41) Dohromady bylo studováno více než 57
000 000
pacientů, průměrná doba sledování byla 5,7 roku. Primárním cílem studií byla většinou redukce osteoporotických fraktur, jen v jednom případě ovlivnění srdeční insuficience. Souhrnný rozdíl v mortalitě byl 7 % ve prospěch intervenované skupiny. Opět je nápadná velmi nízká dávka vitamínu D, průměr ze všech studií byl 528 IU/den, většina dávek se pohybovala v rozmezí 400 –833 IU/den. Jen 9 studií měřilo hladiny vitamínu D, průměrná hodnota byla nad 75 nmol/l jen ve čtyřech případech, a to jen velmi těsně. Znamená to, že všechny léčené pacienty v normálním rozmezí neměla žádná studie. Autoři uzavírají, že podávání vitamínu D pravděpodobně má vliv na mortalitu, ale je třeba lépe definovat podmínky, za kterých se může uplatnit.
Zdánlivě lepší situace je u pacientů s CKD. První velkou studií byla práce Tenga z roku 200 3, která srovnávala mortalitu mezi skupinami dialyzovaných pacientů léčených kalcitriolem nebo parikalcitolem, kde byl rozdíl 16 % ve prospěch parikalcitolu.(42) O dva roky později publikovala stejná skupina autorů srovnání mezi pacienty léčenými a neléčenými VDRA.(43) Studie zahrnovala přes 51
000 000
pacientů, přibližně 3 byly léčené, 1 pacientů léčbu nedostávala. V úvahu se braly pouze injekční preparáty, více než 95 % byl parikalcitol nebo kalcitriol. Dvouleté přežívání léčených pacientů bylo po korekci na všechny možné vlivy o 20 % vyšší než u neléčených osob. Při použití jiného statistického modelu dosáhl rozdíl dokonce 26 %. Zajímavé je, že efekt se projevil ve všech studovaných podskupinách, nezávisle na hodnotě kalcémie, fosfatémie, PTH, přítomnosti DM, rase, věku, cévním přístupu a dalších parametrech.
Podobné výsledky přinesla Wolfova studie, která navíc zdůraznila interakci mezi rasou a léčbou aktivátory VDR u dialyzovaných pacientů.(44) V obecné populaci v USA mají vyšší mortalitu Afroameričané ve srovnání s bělochy, u dialyzovaných pacientů je tomu na první pohled naopak. Wolf ukázal, že na zdánlivém paradoxu se podílí právě léčba vitamínem D. Pokud srovnal neléčené podskupiny, mortalita podle rasy byla stejná jako v obecné populaci. Lepší přežívání dialyzovaných Afroameričanů vysvětluje častějším podáváním VDRA při vyšším výskytu SHPT. Tento názor je ve shodě s Rostandovou teorií vzniku hypertenze u Afroameričanů zmíněnou výše. Wu-wong dal dohromady ještě dalších 10 studií založených na léčbě vitamínem D u nemocných s různým stadiem CKD, výsledky jsou velmi podobné.(45) Na druhé straně existuje i opačný názor, reprezentovaný metaanalýzou Palmerové.(46) Ta se zabývá 76 randomizovanými studiemi publikovanými v letech 1966–200 7 na téma podávání vitamínu D u nemocných s CKD. Hodnotí rizika hyperkalcémie a hyperfosfatémie, efekt na PTH, kostní bolest, riziko paratyroidektomie, cévních kalcifikací a úmrtí. Uzavírá, že vitamín D nejenže nemá efekt na snížení PTH (cíl, pro který je nejčastěji předepisován), ale nelze prokázat ani pozitivní vliv na ostatní parametry včetně mortality. Shodný názor projevil Tonelli v editorialu k článku Palmerové, ale zároveň se ozvali i oponenti.(47) Převládající názory shrnul Olgaard.(48) Podivuje se nad tím, že do studie byly zahrnuty práce ze 60. let 20. století, tedy z doby, kdy o vitamínu D bylo známo velice málo, srovnává pochybnosti o vitamínu D s kontroverzními stutkáních, diemi o léčbě erytropoetinem. S Palmerovou se shoduje pouze v jediném, neexistuje jediná, dobře postavená randomizovaná studie, která by pochybnosti o léčbě vitamínem D definitivně vyvrátila. K tomuto tématu se vrátil po dvou letech Vervloet, který se snaží posoudit dostupné práce z pohledu statistika.(49) Ukazuje, že observační studie ukazující pozitivní efekt aktivace VDR jsou dostatečně silné a spolehlivé. Výsledky studií jsou konzistentní a podepřené experimentálními pracemi. Podobně jako jeho předchůdci požaduje randomizovanou kontrolovanou studii k potvrzení předpokládaného efektu vitamínu D. Úplně čerstvá metaanalýza na stejné téma potvrzuje kladný vliv VDRA na přežívání nemocných s CKD.(50) Poslední otázkou, která se v odborné literatuře často řeší, je volba preparátu u nemocných s CKD – vitamín D, nebo VDRA. Informace na toto téma shrnují dva články z poslední doby. Kandula shromáždil výsledky studií s vitamínem D a uzavírá, že podávání vitamínu D při CKD zlepšuje některé laboratorní parametry, normalizuje hladinu vitamínu D, částečně i snižuje PTH a nemá žádný vliv na sérové kalcium a fosfor.(51) Ovlivnění klinických parametrů nebo přežívání pacientů nebylo prokázáno. Kalantar-Zadeh v přehledné práci přímo srovnává oba typy, opět konstatuje, že nejsou dostupné informace o klinickém efektu vitamínu D a připomíná observační studie s VDRA, které ukázaly lepší přežívání léčených pacientů.(52) Používá i málo uváděný argument – VDRA snižují aktivitu alkalické fosfatázy, která se v poslední době zdá jako nepřímý ukazatel cévních kalcifikací. Ideální preparát by měl ovlivňovat klinické výstupy, především mortalitu.
Velké množství observačních studií z posledních 20 let ukázalo spojitost mezi hladinou vitamínu D a průběhem nejrůznějších onemocnění včetně kardiovaskulárních. Experimentální studie ukazují perspektivu širokého využití vitamínu D v prevenci degenerativních cévních změn a možná samotného procesu stárnutí. Nabízí se provokativní otázka: nemůže být nedostatek vitamínu D nebo lépe řečeno nedostatečná aktivace receptoru pro vitamín D společným jmenovatelem většiny civilizačních chorob? To, že si vitamín D udržel své postavení ve fyziologii po téměř miliardu let, ukazuje, že jeho funkce je zakotvena hodně hluboko v základech života na Zemi. Nemocní se selháním ledvin, kteří dnes díky přístrojové náhradě funkce ledvin přežívají dlouhé roky, jsou extrémním příkladem významu vitamínu D a aktivace jeho receptoru.
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. BIKLE, DD. Vitamin D: an ancient hormone. Exp Dermatol, 2011, 20, p. 7–13.
2. HOLICK, MF. Vitamin D: importance in the prevention of cancers, type 1 diabetes, heart disease, and osteoporosis. Am J Clin Nutr, 2004, 79, p. 362–371.
3. HOLICK, MF. Sunlight and vitamin D for bone health and prevention of autoimmune diseases, cancers, and cardiovascular disease. Am J Clin Nutr, 2004, 80(Suppl. 6), p. S1678–S1688.
4. HOLICK, MF., CHEN, TC. Vitamin D deficiency: a worldwide problem with health consequences. Am J Clin Nutr, 2008, 87, p. S1080–S1086.
5. HOLICK, MF. Resurrection of vitamin D deficiency and rickets. J Clin Invest, 2006, 116, p. 2062–2072.
6. HYPPÖNEN, E., LÄÄRÄ, E., REUNANEN, A., et al. Intake of vitamin D and risk of type 1 diabetes: a birth-cohort study. Lancet, 2001, 358, p. 1500–1503.
7. MUNGER, KL., ZHANG, SM., O‘REILLY, E., et al. Vitamin D intake and incidence of multiple sclerosis. Neurology, 2004, 62, p. 60–65.
8. MERLINO, LA., CURTIS, J., MIKULS, TR., el al. Vitamin D intake is inversely associated with rheumatoid arthritis: results from the Iowa Women‘s Health Study. Arthritis Rheum, 2004, 50, p. 72–77.
9. KHOO, AL., CHAI, L., KOENEN, H., et al. Translating the role of vitamin D3 in infectious diseases. Crit Rev Microbiol, 2012, 38, p. 122–135.
10. HOLICK, MF. The vitamin D deficiency pandemic and consequences for nonskeletal health: mechanisms of action. Mol Aspects Med, 2008, 29, p. 361–368.
11. PETERLIK, M., GRANT, WB., CROSS, HS. Calcium, vitamin D and cancer. Anticancer Res, 2009, 29, p. 3687–3698.
12. FU, LW., VENDER, R. Systemic role for vitamin d in the treatment of psoriasis and metabolic syndrome. Dermatol Res Pract, 2011, 27, p. 60–79.
13. HEANEY, RP. Vitamin D in health and disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2008, 3, p. 1535–1541.
14. ARTAZA, JN., MEHROTRA, R., NORRIS, KC. Vitamin D and the cardiovascular system. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4, p. 1515–1522.
15. COZZOLINO, M., MALINDRETOS, P. The role of vitamin D receptor activation in chronic kidney disease. Hippokratia, 2010, 14, p. 7–9.
16. VERHAVE, G., SIEGERT, CE. Role of vitamin D in cardiovascular disease. Neth J Med, 2010, 68, p. 113–118.
17. LEE, JH., O‘KEEFE, JH., BELL, D., HENSRUD, DD., HOLICK, MF. Vitamin D deficiency an important, common, and easily treatable cardiovascular risk factor? J Am Coll Cardiol, 2008, 52, p. 1949–1956.
18. GRANT, WB., HOLICK, MF. Benefits and requirements of vitamin D for optimal health: a review. Altern Med Rev, 2005, 10, p. 94–111.
19. HANLEY, DA., DAVISON, KS. Vitamin D insufficiency in North America. J Nutr, 2005, 135, p. 332–337.
20. PILZ, S., TOMASCHITZ, A., FRIEDL, C., et al. Vitamin D status and mortality in chronic kidney disease. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26, p. 3603–3609.
21. SARNAK, MJ., LEVEY, AS., SCHOOLWERTH, AC., et al. Kidney disease as a risk factor for development of cardiovascular disease: a statement from the American Heart Association Councils on Kidney in Cardiovascular Disease, High Blood Pressure Research, Clinical Cardiology, and Epidemiology and Prevention. Circulation, 2003, 108, p. 2154–2169.
22. Ústav zdravotnických informací a statistiky České republiky. http://www. uzis.cz/katalog/ zdravotnicka-statistika/zemreli.
23. ROSTAND, SG. Ultraviolet light may contribute to geographic and racial blood pressure differences. Hypertension, 1997, 30, p. 150–156.
24. ROSTAND, SG. Vitamin D, blood pressure, and African Americans: toward a unifying hypothesis. Clin J Am Soc Nephrol, 2010, 5, p. 1697–1703.
25. FORMAN, JP., GIOVANNUCCI, E., HOLMES, MD., et al. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels and risk of incident hypertension. Hypertension, 2007, 49, p. 1063–1069.
26. PITTAS, AG., LAU, J., HU, FB., et al. The role of vitamin D and calcium in type 2 diabetes. A systematic review and meta-analysis. J Clin Endocrinol Metab, 2007, 92, p. 2017–2029.
27. CHIU, KC., CHU, A., GO, VL., et al. Hypovitaminosis D is associated with insulin resistance and beta cell dysfunction. Am J Clin Nutr, 2004, 79, p. 820–825.
28. MARTINS, D., WOLF, M., PAN, D., et al. Prevalence of cardiovascular risk factors and the serum levels of 25-hydroxyvitamin D in the United States: data from the Third National Health and Nutrition Examination Survey. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 1159–1165.
29. DOBNIG, H., PILZ, S., SCHARNAGL, H., et al. Independent association of low serum 25-hydroxyvitamin D and 1,25-dihydroxyvitamin D levels with all-cause and cardiovascular mortality. Arch Intern Med, 2008, 168, p. 1340–1349.
30. GIOVANNUCCI, E., LIU, Y., HOLLIS, BW., et al. 25-hydroxyvitamin D and risk of myocardial infarction in men: a prospective study. Arch Intern Med, 2008, 168, p. 1174–1180.
31. WANG, TJ., PENCINA, MJ., BOOTH, SL., et al. Vitamin D deficiency and risk of cardiovascular disease. Circulation, 2008, 117, p. 503–511.
32. MELAMED, ML., MICHOS, ED., Post, W., et al. 25-hydroxyvitamin D levels and the risk of mortality in the general population. Arch Intern Med, 2008, 168, p. 1629–1637.
33. WOLF, M., SHAH, A., GUTIERREZ, O., et al. Vitamin D levels and early mortality among incident hemodialysis patients. Kidney Int, 2007, 72, p. 1004–1013.
34. DRECHSLER, C., VERDUIJN, M., PILZ, S., et al. Vitamin D status and clinical outcomes in incident dialysis patients: results from the NECOSAD study. Nephrol Dial Transplant, 2011, 26, p. 1024–1032.
35. MEHROTRA, R., KERMAH, DA., SALUSKY, IB., et al. Chronic kidney disease, hypovitaminosis D, and mortality in the United States. Kidney Int, 2009, 76, p. 977–983. 36. BOUILLON, R., CARMELIET, G., VERLINDEN, L., et al. Vitamin D and human health: lessons from vitamin D receptor null mice. Endocr Rev, 2008, 29, p. 726–776.
37. VALDIVIELSO, JM., CANNATA-ANDÍA, J., COLL, B., et al. A new role for vitamin D receptor activation in chronic kidney disease. Am J Physiol Renal Physiol, 2009, 297, p. F1502–F1509.
38. WANG, L., MANSON, JE., BURING, JE., et al. Dietary intake of dairy products, calcium, and vitamin D and the risk of hypertension in middle-aged and older women. Hypertension, 2008, 51, p. 1073–1079.
39. FORMAN, JP., BISCHOFF-FERRARI, HA., WILLETT, WC., et al. Vitamin D intake and risk of incident hypertension: results from three large prospective cohort studies. Hypertension, 2005, 46, p. 676–682. 40. ZIPITIS, CS., AKOBENG, AK. Vitamin D supplementation in early childhood and risk of type 1 diabetes: a systematic review and meta-analysis. Arch Dis Child, 2008, 93, p. 512–517.
41. AUTIER, P., GANDINI, S. Vitamin D supplementation and total mortality: a meta-analysis of randomized controlled trials. Arch Intern Med, 2007, 167, p. 1730–1737. 42. TENG, M., WOLF, M., LOWRIE, E., et al. Survival of patients undergoing hemodialysis with paricalcitol or calcitriol therapy. N Engl J Med, 2003, 349, p. 446–456. 43. TENG, M., WOLF, M., OFSTHUN, MN., et al. Activated injectable vitamin D and hemodialysis survival: a historical cohort study. J Am Soc Nephrol, 2005, 16, p. 1115–1125.
44. WOLF, M., BETANCOURT, J., CHANG, Y., et al. Impact of activated vitamin D and race on survival among hemodialysis patients. J Am Soc Nephrol, 2008, 19, p. 1379–1388.
45. WU-WONG, JR. Potential for vitamin D receptor agonists in the treatment of cardiovascular disease. Br J Pharmacol, 2009, 158, p. 395–412.
46. PALMER, SC., MCGREGOR, DO., MACASKILL, P., et al. Meta-analysis: vitamin D compounds in chronic kidney disease. Ann Intern Med, 2007, 147, p. 840–853.
47. TONELLI, M. Vitamin D in patients with chronic kidney disease: nothing new under the sun. Ann Intern Med, 2007, 147, p. 880–881.
48. OLGAARD, K., LEWIN, E. Use (or misuse) of vitamin D treatment in CKD and dialysis patients. Nephrol Dial Transplant, 2008, 23, p. 1786–1789; discussion p. 1789–1793.
49. VERVLOET, MG. Twisk JW. Mortality reduction by vitamin D receptor activation in end-stage renal disease: a commentary on the robustness of current data. Nephrol Dial Transplant, 2009, 24, p. 703–706.
50. DURANTON, F., RODRIGUEZ-ORTIZ, ME., DUNY, Y., et al. Vitamin D treatment and mortality in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis. Am J Nephrol, 2013, 37, p. 239–248.
51. KANDULA, P., DOBŘE, M., SCHOLD, JD., et al. Vitamin D supplementation in chronic kidney disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies and randomized controlled trials. Clin J Am Soc Nephrol, 2011, 6, p. 50–62.
52. KALANTAR-ZADEH, K., KOVESDY, CP. Clinical outcomes with active versus nutritional vitamin D compounds in chronic kidney disease. Clin J Am Soc Nephrol, 2009, 4, p. 1529–1539.
e-mail: petr.taborsky@fmc-ag.com
O autorovi| MUDr. Petr Táborský, Dialyzační středisko Fresenius Medical Care – DS, s. r. o.