Analgetika a ledviny

Kučera

7. 12. 2001 0:00

II. část

Chronická nefrotoxicita neopioidních analgetik

MUDr. Miroslava Horáčková, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN KV, I. interní klinika

Klíčová slova

analgetika-antipyretika • nesteroidní antirevmatika • chronická nefrotoxicita

Chronické projevy nefrotoxicity jsou pouze na dávce závislé a jsou typické pro dlouhodobé užívání analgetik-antipyretik. O exis tenci chronického, na dávce závislého, nefrotoxického účinku NSA se vedou stále spory. Nekróza ledvinové papily, změna typická pro chronickou analgetickou nefropatii, byla prokázána u nemocných, kteří užili kumulativní dávku 5000 jednotek (tablet, čípků, kapslí) NSA. Toto množství představuje dvě jednotky denně po dobu 7 let(14). Chronická analgetická nefropatie vzniklá v dů sledku nadměrného užívání analgetik- -antipyretik je závislá nejen na celkové dávce užitých analgetických látek, ale rovněž na složení užívaných analgetických směsí.

Na startu etiopatogenetické dráhy, na jejímž konci je chronické analgetické poškození ledvin, stojí chronická bolest. Chronická bolest je spouštěcím impulsem, který má negativní dopad na somatickou, psychickou i sociální integritu postiženého jedince. Z časového hlediska se bolest považuje za chronickou, trvá-li déle než 3–6 měsíců, nebo při kratším trvání, přesahuje-li dobu pro danou poruchu obvyklou. Jedinec postižený chronickou bolestí má snahu ji utlumit a potlačit i její nepříjemné doprovodné jevy – úzkost a depresi. Volí proto taková analgetika, jejichž složení umožňuje ovlivnit nejen bolest jako takovou, ale též příznivě moduluje náladu. Volba zpravidla padá na analgetika multikomponentní, obsahující kromě složky analgetické též komponenty s euforizujícím nebo tlumivým účinkem. Chronické bolesti mohou proto snadno vyvolat návykové užívání analgetik (abúzus). Návykové užívání analgetik usnadňuje dostupnost a složení analgetik. Jsou to modulující faktory úzce korelující s abúzem analgetik. Uplatnění všech těchto nepříznivých etiopatogenetických aspektů může vyústit do klinicky zjevného, chronického lékového poškození ledvin (Obr. 1). Vzhledem k abúzu analgetik, ale i pro další závažné sociální důsledky je významná chronická benigní (neonkologická) bolest. Podle recentních dat v průmyslově vyspělých zemích trpí 25–30 % populace v produktivním věku chronickou bolestí. Z tohoto alarmujícího množství postižených je 50–70 % práce neschopných po různě dlouhou dobu, počínaje několika dny, přes týdny, měsíce až po trvalou pracovní neschopnost(16).

Prevalence a incidence analgetické nefropatie

ve vztahu k abúzu

a spotřebě analgetik

Prevalence analgetické nefropatie je závislá na abúzu analgetik v určité populaci. Abúzus analgetik pak koreluje se spotřebou analgetik v určitém regionu. Těsný vztah mezi spotřebou analgetik, abúzem analgetik a analgetickou nefropatií je obecně akceptován. Dokladem jsou průzkumy spotřeby analgetik ve vztahu k prevalenci abúzu analgetik a analgetické nefropatii v mnoha zemích i regionech(5). Spotřebu analgetik usnadňuje volný prodej (prodej bez lékařského předpisu), složení analgetik a jejich cena. Způsob prodeje a míra spotřeby analgetik je podporována prezentací analgetického přípravku, která úzce souvisí s propagační politikou. Dostupnost volně prodejných analgetik a popularita prodeje multikomponentních analgetik obsahujících psychoaktivní látky (kofein, kodein, barbituráty) hraje důležitou roli při vzniku závislosti a abúzu. U kofeinu je preferován jeho stimulační efekt, experimentálně doložená schopnost této látky zvyšovat fyzickou výkonnost a duševní koncentraci. Kodein je oblíben pro svůj sedativní a analgetický účinek. Rozbor spotřeby analgetik v mnoha zemích ukazuje identický trend, spočívající ve výrazném poklesu až zastavení prodeje analgetik s fenacetinem, zřetelným vzrůstem prodeje paracetamolu, případně směsí s paracetamolem, který postupně nahrazuje kyselinu acetylsalicylovou. Je zaznamenáván ústup od prodeje multikomponentních analgetik. Roste prodej mono komponentních analgetik a NSA(5). Spotřeba fenacetinu byla potlačena legislativními nástroji. Nejprve vazbou prodeje fenacetinových analgetik na předpis a později zastavením jejich výroby v mnoha zemích. K úplnému zákazu prodeje fen acetinových přípravků došlo nejdříve ve Finsku – 1961, v Kanadě – 1973, ve Velké Británii – 1980, v USA – 1983, Nizozemí –1984 a v Německu – 1986(2). Ústup fenacetinu z trhu s analgetiky však nebyl sledován snížením prevalence ledvinového selhání v důsledku analgetické nefropatie(13). Současně prováděné epidemiologické studie v postfenacetinové éře ukazují, že při rozvoji poškození ledvin mohou hrát roli i jiná analgetika, bez ohledu na obsah fenacetinu. V posledních dvou dekádách, ve kterých se zřetelně zvětšil prodej nesteroidních antirevmatik, se objevily poznatky o lékovém poškození ledvin i těmito analgetiky. Pokles spotřeby fenacetinu a kyseliny acetylsalicylové nebyl následován poklesem výskytu uroteliálního karcinomu (především pánvičky ledvinové a močovodu). Živě je diskutována kancerogenita a nefrotoxicita paracetamolu(1). Pečlivá analýza prodeje analgetik je proto velmi důležitým farmakoepidemiologickým indikátorem pro prezentaci analgetiky indukované nefropatie a uroteliálních nádorů.

Data o spotřebě analgetik v bývalé ČSR a ČSSR byla dostupná v naší odborné literatuře od počátku 70. let. Nejspíše však nebyla klinickou obcí dostatečně reflektována. Výskytu analgetické nefropatie byla přitom věnována pozornost již od počátku 60. let. Význam lékového poškození ledvin byl však patrně podceněn. Prevalence ne zvratného selhání ledvin v důsledku abúzu analgetik a analgetické nefropatie, zjišťovaná v 80. letech, byla nízká. Je však nejvýše pravděpodobné, že výsledky epidemio logických studií 80. let byly ovlivněny omezeným přístupem nemocných k léčbě hemodialýzou. V roce 1980 byla provedena 401 hemodialýza na 100 000 obyvatel, v roce 1985 pak 722 hemodialýzy. V roce 1992 počet hemodialýz narostl na 1710 a v roce 1997, kdy lze hovořit o zcela liberálním přístupu k této léčbě, na 4548 hemodialýz na 100 000 obyvatel (Zdravotnictví České republiky 1997 ve statistických údajích, ÚZIS, 1998). Teprve studie provedené v době rostoucí kapacity hemodialyzačních středisek na počátku 90. let přinesly věrohodnější údaje(11).

Spotřeba analgetik-antipyretik narůstala postupně od 50. let. Ve spotřebě převažovala analgetika multikomponentní nad monokomponentními. Tento trend se udržel v průběhu následujících let. Prodej multikomponentních a monokomponentních analgetik se téměř vyrovnal až v druhé polovině 90. let. Spotřeba analgetik-antipyretik hodnocená podle počtu tablet na 1000 obyvatel a den kulminovala v 70. a 80. letech. Jejich prodej zřetelně poklesl až v 90. le tech, přestože přetrval bohatý sortiment těchto léků na trhu (Obr. 2). Od poloviny 80. let trvale stoupá prodej NSA. Nejvíce oblíbenými preparáty jsou ibuprofen ze skupiny propionových NSA a indometacin a diklofenak, které jsou představiteli derivátů kyseliny octové (Obr. 3). Při porovnání sumární spotřeby skupin multikomponentních analgetik 2+1, 1+1 a monokomponentních analgetik s obsahem paracetamolu nebo kyseliny acetylsalicylové v dekádě 1980–1990 a v období 1991–1997 je patrný nejvyšší růst spotřeby u paracetamolu, která vzrostla čtyřnásobně. Následují NSA, jejichž spotřeba vzrostla dvakrát. Naopak spotřeba monokomponentních analgetik s kyselinou acetylsalicylovou a analgetik 1+1 klesla na polovinu, analgetik 2+1 na čtvrtinu (Obr. 4). V 80. letech se začal uplatňovat tlak, vedený především ze strany farmakoepidemiologů, na omezení dostupnosti analgetik, která se dle soudobých poznatků jevila jako nejvíce nefrotoxická. V trendech spotřeby byl patrný prudký pokles prodeje multikomponentních analgetik obsahujících toxické kombinace s fenacetinem a aminofenazonem.

Snaha definovat abúzus analgetik vyplynula z potřeb epidemiologických studií, které sledovaly různé formy poškození ledvin v souvislosti s pravidelnou konzumací analgetik. Abúzus analgetik může být definován jako pravidelná denní konzumace analgetického preparátu po dobu trvající řadu let. Prevalence návykové konzumace analgetik vykazuje markantní geografické rozdíly, jejichž příčiny nejsou plně objasněny. Prevalence abúzu analgetik je zpravidla vyšší v těch populacích, pro které byla snadno dostupná oblíbená analgetika obsahující fenacetin(2). Abúzus monokomponentních analgetik je vzácný. Bylo prokázáno, že pro abúzus jsou preferována multikomponentní analgetika s nejméně dvěma analgetickými složkami a přídavnými psychoaktivními látkami – kofeinem a/nebo kodeinem(8). Snahou je určit riziko vzniku nefropatie pro dané množství, frekvenci užívání a délku expozice analgetiku. Elseviers uvádí, že je důležitější definice minimálního množství konzumovaných analgetik, nutných pro vznik analgetického poškození ledvin, než hledání kumulativní dávky spojené s analgetickou nefropatií. Abúzus analgetik pak definuje jako denní konzumaci analgetických směsí trvající po dobu nejméně 5 let(8). Tuto definici opírá o výsledky studie ANNE (Analgesic Nephropathy Network Europe), při níž byl analyzován abúzus analgetik u pacientů ve stadiu nezvratného selhání ledvin. Etiologie analgetického poškození byla dokazována specifickými nálezy při vyšetření ledvin počítačovou tomografií. Žádný ze skupiny nemocných, kteří sice užívali analgetické směsi denně, ale po dobu kratší 5 let, nesplňoval kritéria pro analgetické poškození ledvin. Ti, kteří užívali analgetické směsi po dobu delší 5 let, ale s frekvencí 1–2krát týdně, rovněž nesplnili daná diagnostická kritéria analgetické nefropatie(6, 7).

V některých zemích došlo po legislativním potlačení prodeje analgetik obsahujících fenacetin k výraznému snížení prevalence nezvratného selhání ledvin v důsledku analgetické nefropatie. Současně se však ukazuje, že i v zemích, kde byla spotřeba fenacetinu zřetelně snížena, nezvratné selhání ledvin v důsledku analgetického poškození nevymizelo a incidence této nefropatie u pacientů ve vyšších věkových skupinách dokonce roste. Některé studie prokazují, že návykové užívání fenacetinu bylo nahrazeno abúzem paracetamolu. Pergner v dodatečné analýze své retrospektivní studie prokázal, že riziko nezvratného selhání ledvin bylo zvýšeno u těch nemocných, u kterých byl prokázán těžký abúzus paracetamolu 5 let před vznikem nezvratného selhání ledvin. Z tohoto zjištění odvozuje možnost, že paracetamol může potencovat progresi jiných nefropatií(14, 15). Taktéž práce jiných autorů uvažují vliv monokomponentních analgetik, včetně nesteroidních antirevmatik, na progresi neanalgetických nefropatií do stadia nezvratného selhání ledvin(9).

V návaznosti na multicentrickou evropskou studii ANNE proběhla v roce 1992 v České a Slovenské republice národní studie ANNCS (Analgesic Nephropathy Network Czech and Slovak Republic), jejímž cílem bylo zjištění incidence abúzu analgetik a incidence AN. Bylo zapojeno 16 (37 %) z celkového počtu 43 dialyzačních středisek v České republice. V Čechách, o celkovém počtu 7 miliónů obyvatel, se na studii podílelo 10 center se 154 nově re gistrovanými pacienty. Na Moravě, o celkovém počtu 3 miliónů obyvatel, 6 center se 114 nově registrovanými pacienty. Studie proběhla rovněž na Slovensku (o celkovém počtu 5 miliónů obyvatel), kde se zúčastnilo 8 center s 67 nově zařazenými nemocnými. Nejoblíbenějšími a nejčastěji zneužívanými analgetiky byly multikomponentní preparáty s přídavnou psychoaktivní složkou. 26 % nemocných dávalo přednost Dinylu (fen acetinovému analgetiku, které je dosud na trhu), následovaly preparáty Sedolor, Alnagon, Mironal a Algena. Denní užívání analgetik se pohybovalo od 1 do 10 jednotek po dobu 5 až 40 let. Zjištěná incidence AN v České a Slovenské republice byla více než dvojnásobně vyšší oproti údajům EDTA (European Dialysis and Transplantation Association). Do vlastní studie ANNCS nebylo zařazeno na základě pravidel protokolu (stavy po nefrektomii pro nádor) celkem 10 nemocných s přiznaným abúzem analgetik. Pokud započítáme i tyto pacienty, je oproti údaji EDTA incidence AN téměř trojnásobně větší. Incidence abúzu v jednotlivých zemích je téměř vyrovnaná. V Čechách 10,4 %, na Moravě 7,1 % a na Slovensku 9,0 %.(17) (Obr. 5).

Patologicko anatomický obraz a patogeneze

chronického poškození

ledvin neopioidními

analgetiky

Patologicko anatomickým substrátem analgetické nefropatie je nekróza ledvinové papily (Obr. 6). Nekróza papily je koagulační a zaujímá všechny struktury dřeně, Henleovu kličku, vasa recta, dřeňové intersticium i sběrný kanálek (Obr. 7). Ten je ušetřen pouze při méně rozsáhlém procesu. Papila se může odloučit a putovat vývodnými močovými cestami, případně způsobit obstrukci v kterékoli úrovni. Pokud zůstává in situ, postupně kalcifikuje. Jsou též přítomny korové změny. Akutně dochází k reaktivnímu edému a pruhovité infiltraci zánětlivými buňkami. V chronickém stadiu se histologický nález neliší od jiných typů tubulointersticiální choroby. Je typická atrofie tubulů, intersticiální fibróza a zánětlivá buněčná infiltrace v atrofických oblastech kůry. V nepostižených okrscích ledvinové tkáně jsou hypertrofické glomeruly i tubuly, intersticiální fibróza a buněčná infiltrace je malá nebo nepřítomná. Postupně se v nepostižených okrscích rozvíjí fokální segmentální glomeruloskleróza (FSGS). Rozsah FSGS pozitivně koreluje se stoupající proteinurií a sérovým kreatininem. Patogeneze FSGS je zřejmě multifaktoriální a zahrnuje například glomerulární hyperperfúzi a arteriální hypertenzi. Experimentální studie na zvířatech i klinické studie dokládají, že primární patologicko anatomickou změnou je nekróza ledvinové papily. Změny odehrávající se v koře ledviny (atrofie v okrscích kůry drénované tubuly obturovanými nekrotickým procesem v papile) jsou změnami sekundárními. Postižen je rovněž močový měchýř, pánvičky a močovody. Typickou změ nou je koncentrické ztluštění bazální membrány subepiteliálních kapilár – kapilární skleróza (Obr. 8). Makroskopicky jeví sliznice močového měchýře hnědavou pigmentaci a chronické zánětlivé změny obdobné těm, které jsou přítomny u chronického bakteriálního zánětu. Z chronologického hlediska je nejčasnější změnou kapilární skleróza ve sliznici močových cest. Později vznikají v pa pile fokální nekrózy, které obklopují sběrný kanálek. Ložiska nekrózy se zvětšují a splývají. Výsledkem je nekróza celé papily. Teprve poté dochází ke změnám v suprapapilárním regionu kůry, které jsou v chronickém stadiu charakterizovány na jedné straně tubulární atrofií a intersticiální sklerózou, na straně druhé fokální a segmentální glomerulosklerózou v nepostižených oblastech(12).

K nekróze ledvinové papily dochází při chronickém abúzu analgetik v důsledku působení dvou hlavních inzultů:

ischémie a/nebo anoxie papilárních tkáňových struktur,

přímé cytotoxicity; potencující význam může mít snížená syntéza reparačních růstových faktorů (IGF-1, epidermální růstový faktor, TNF) v buňkách dřeňových tubulů(3); mechanismy usnadňující vznik papilární nekrózy jsou shrnuty na Obr. 9.

Klinický průběh chronické

analgetické nefropatie

Analgetická nefropatie progreduje jako jiné typy chronické tubulointersticiální nefritidy zpravidla velmi pomalu. Rozvoj ledvinové nedostatečnosti je u nefropatií obecně ovlivněn povahou základního ledvinového onemocnění, hypertenzí, interkurentními inzulty, a konečně též nepříznivým, nebo naopak příznivým ovlivněním farmakologickými prostředky a dietou. Procento nemocných trpících analgetickou nefropatií, kteří dospějí do nezvratného selhání ledvin, se odhaduje na 12 %. 50 % pacientů zůstává funkčně stabilní, 23 % se zhoršuje. U 15 % dochází k zlepšení ledvinové funkce. Vývoj onemocnění nepříznivým směrem je signalizován prokázaným pokračujícím abúzem analgetik, rostoucí proteinurií, přítomností špatně korigovatelné hypertenze a nálezem zmenšených ledvin. Ledviny postižené chronickou analgetickou nefropatií jsou fragilní vůči dalším inzultům a tato diagnóza představuje rizikový faktor pro akutní selhání ledvin. Nemocní analgetickou nefropatií, kteří dospěli do stadia nevratného selhání ledvin a jsou léčeni hemodialýzou, mají oproti pacientům s jinými nefropatiemi statisticky vyšší morbiditu. Mají vyšší výskyt infarktů myokardu, trpí více anginou pectoris, častěji u nich vzniká fibrilace síní, častěji se u nich vyskytuje obliterující ateroskleróza tepen dolních končetin, anémie, syndrom karpálního tunelu, kostní choroba, peptické vředy, erozívní gastritida, divertikulóza tlustého střeva a hemoroidy. Závažnou příčinou zvýšené morbidity a mortality je pozdní výskyt uroteliálních tumorů, který souvisí s abúzem analgetik. Tento problém se stal palčivým zejména u transplantovaných pacientů. Ukázalo se, že nemocní s analgetickou nefropatií akceptovaní pro ledvinovou transplantaci mají podstatně vyšší riziko vzniku uroteliálního karcinomu po transplantaci(10). Nádory jsou v jejich případě vyššího stupně malignity a skýtají podstatně menší naději na léčbu. Prevalence nádorů z urotelu se pohybuje u transplantovaných nemocných s ne zvratným selháním ledvin na podkladě analgetické nefropatie od 10 do 15 %. Dubach v prospektivní studii sledující klinický vývoj žen, u nichž byl prokázán abúzus fenacetinu, doložil statisticky významně vyšší kardiovas kulární morbiditu i mortalitu v důsledku ledvinových a urologických chorob (pyelonefritida, chronická nefropatie, urémie)(4).

Klinicko-laboratorní

projevy chronické

analgetické nefropatie

Klinické i laboratorní projevy analgetické nefropatie závisí na stadiu onemocnění a přítomnosti komplikací. Patologický nález v močovém sedimentu je příznačný pro akutní fázi nekrózy ledvinové papily. Projevuje se jako sterilní leukocyturie a mikroskopická hematurie. Sterilní pyurie je ukazatelem aktivity papilární nekrózy, a pokud přetrvává, je nepřímým průkazem aktivity ledvinového procesu a pokračujícího abúzu analgetik. Se snižující se úrovní glomerulární filtrace stoupá míra leukocyturie. Opačně je tomu s mikroskopickou hematurií neglomerulárního typu. Mikroskopická neglomerulární hematurie nebo dokonce přechodná makrohematurie může být příznakem odloučení nekrotické papily a její pasáže močovými cestami. Ve fázi aktivní papilární nekrózy, zejména pak při odloučení papily a její pasáži močovými cestami, lze někdy v močovém sedimentu pozorovat hnědě nebo černě zbarvené hrudky drtě amorfní nekrotické tkáně. Neglomerulární hematurie v pozdních fázích choroby je varovným příznakem, který může svědčit pro karcinom z přechodného epitelu. Leukocyturie, někdy provázená hematurií, je typická pro přidruženou infekci močových cest. Současně je přítomen významný močový bakteriologický nález. Proteinurie je přítomna téměř u poloviny nemocných s analgetickou nefropatií. Kvantita proteinurie a procento nemocných s přítomnou proteinurií stoupá v závislosti na snižování glomerulární filtrace. Pro analgetickou nefropatii je typická kvantitativně nevýznamná proteinurie, která je smíšená glomerulární a tubulární. Glomerulární složku tvoří albumin. Složka glomerulární převažuje, podobně jako u glomerulonefritidy. Při sledování závislosti míry albuminurie a b2-mikroglobulinurie v moči (ukazatel tubulární proteinurie) na glomerulární filtraci bylo zjištěno, že míra vylučování b2-mikroglobulinu do moči závisí na úrovni glomerulární filtrace. Se snižující se glomerulární filtrací dochází ke zvyšování množství b2-mikroglobulinu Pro albuminurii nebyla významná korelace s glomerulární filtrací prokázána. Protože je b2-mikroglobulinurie (tubulární proteinurie) známkou tubulointersticiální choroby, lze její stoupající trend považovat za známku progrese choroby a špatný prognostický faktor. Glomerulární proteinurie je indikátorem glomerulární léze (FSGS), ale není známkou progrese choroby. S velkou proteinurií, která vede až ke vzniku nefrotického syndromu, se setkáváme u pacientů, kteří dlouhodobě užívali nesteroidní antirevmatika. Neselektivní glomerulární proteinurie není pro analgetickou nefropatii typická. Pokud se u nemocných s analgetickou nefropatií vyskytuje, může být příznakem přidružené mezangiálně proliferativní nebo membranózní glomerulopatie. Již ve velmi časném stadiu bývají přítomny příznaky plynoucí z poruchy funkce dřeně, dysfunkce Henleovy kličky a distálního nefronu. Papilární nekróza rozrušuje struktury, v nichž je vytvářen kortikomedulární gradient. Je proto porušena koncentrační schopnost ledvin a snižuje se medulární resorpce bezsolutové vody. To je příčinou nykturie, na kterou si nemocní s analgetickou nefropatií stěžují již ve velmi časném stadiu onemocnění. Přítomnost poruchy koncentrační schopnosti bez nálezu snížení glomerulární filtrace u pacienta s pozitivní anamnézou abúzu analgetik je známkou časné fáze papilární nekrózy. Pro analgetickou nefropatii je typický vznik acidifikačního defektu distálního typu. Renální tubulární acidóza (RTA) distálního typu charakterizovaná snížením titrovatelné acidity (vylučování H2PO4) a NH4 je typičtější pro onemocnění v pokročilejších fázích choroby s redukcí glomerulární filtrace pod 1 ml/s. Kompletně vyjádřený distální acidifikační defekt svědčí pro přítomnost medulárních kalcifikací. V časnějších fázích nebývá acidifikační defekt vyjádřen kompletně. Acidifikační defekt charakterizovaný izolovaným snížením močového NH4 svědčí pro poruchu acidifikace ve sběrných kanálcích kortikální oblasti a přilehlé dřeňové oblasti. Je známkou ztráty funkčních nefronů. Acidifikační poruchu nelze prokázat u všech pacientů s analgetickou nefropatií. Část nemocných i v pokročilé fázi ledvinové nedostatečnosti poruchy acidifikace nemá. To si lze vysvětlit jedině tak, že sběrné kanálky zůstávají i při rozvoji nekrózy ledvinové papily zachovány. Takové vysvětlení podporují histologické experimentální studie, které ukázaly existenci dvou typů papilární nekrózy. Totální papilární nekróza postihuje bez výjimky všechny struktury papily. Parciální typ nekrózy šetří právě sběrné kanálky. Přítomnost acidifikačního defektu vede k časnějšímu rozvoji kostní choroby u nemocných s analgetickou nefropatií. Acidifikační defekt představuje pro nemocné s analgetickou nefropatií zvýšené riziko pro vznik těžké acidózy, pokud je přítomen další inzult nebo onemocnění vedoucí rovněž k acidóze. Hospodaření se sodíkem, posuzované podle frakční exkrece sodíku (FENa) a poměru močové koncentrace sodíku a draslíku (UNa/K), se zhoršuje v závislosti na míře snížení glomerulární filtrace. Zvýšení FENa a snížení UNa/K ukazuje na úbytek funkčních nefronů. Vztahy mezi laboratorními nálezy, výsledky funkčních vyšetření k patologicko anatomickým změnám a klinickým příznakům shrnují Tab. 1 a 2.

Se změnami složení analgetických směsí v průběhu let a se stále častějším užíváním nesteroidních antirevmatik se měnil i klinický obraz analgetické nefropatie. V 70. letech, kdy převažovala analgetika obsahující fen acetin, bylo pro tzv. analgetický syndrom typické, že byl plně rozvinut již u mladších jedinců, převážně u žen, v jejich 4. a 5. de kádě věku. Typický byl rychlý úbytek renálních funkcí a selhání ledvin, zvýšený výskyt močových infekcí, anémie a peptického vředu. Docházelo k rozvoji maligních forem hypertenze a typické byly závažné formy ischemické choroby srdeční, zejména u žen mladšího věku. V 80. letech, kdy v řadě zemí byla preferována výroba analgetik neobsahujících fenacetin a převážila spotřeba paracetamolu a kyseliny acetylsalicylové, změnila se i podoba analgetického syndromu. Věková hranice, ve které byl analgetický syndrom plně rozvinutý, se posunula k 6. de kádě věku. To bylo podmíněno pomalejší progresí ledvinové nedostatečnosti. Stále převažovaly nemocné ženy. Snížila se frekvence močových infekcí, do pozadí zřetelně ustoupil výskyt anémie a ischemické choroby srdeční. Prakticky nebyla pozorována maligní hypertenze a peptický vřed. Objevil se však nový fenomén, a to zvyšující se výskyt karcinomu močových cest u starších pacientů s abúzem analgetik. Konec 80. a 90. let byl ve znamení zvyšující se spotřeby nesteroidních antirevmatik. U nemocných nadužívajících nesteroidní antirevmatika se analgetický syndrom rozvíjí až v 7. dekádě. Charakteristický je totiž jen velmi pozvolný úbytek ledvinové funkce. Jsou téměř rovnoměrně postiženi muži i ženy. Močová infekce se prakticky nevyskytuje. Není aktuální problematika karcinomu močových cest a maligní hypertenze. Do pozadí ustoupil výskyt ischemické choroby srdeční. V souvislosti s nežádoucími účinky nesteroidních antirevmatik na trávicí ústrojí se opět dostala do popředí problematika zvýšeného výskytu peptického vředu a anémií(13).

Diagnostika chronické

analgetické nefropatie,

vyšetřovací metody

Diagnostika analgetické nefropatie zahrnuje dva základní diagnostické směry. Prvním je snaha o zjištění abúzu analgetik, který rozvoj chronické analgetické nefropatie podmiňuje. Druhým směrem je diagnostické úsilí vedené k průkazu pokud možno specifických, renálních změn typických pro analgetickou nefropatii. Diagnóza abúzu analgetik není jednoduchá, neboť je tendence abúzus zapírat. Anamnestická diagnostika abúzu analgetik narážela na jeho nepřesně stanovená kritéria. Ta byla exaktněji stanovena až počátkem 90. let. Dnes je zcela jednoznačné, že závažné poškození ledvin, definované jako pomalu progredující chronická analgetická nefropatie, vzniká tehdy, jestliže lze z kvantitativního hlediska prokázat, že pacient požíval po dobu nejméně 5 let nejméně 1 jednotku (tabletu, kapsli, prášek, čípek) analgetické směsi denně. Z hlediska kvalitativního je důležité, že na rozvoji analgetické nefropatie se podílejí zejména multikomponentní analgetika, obsahující nejméně dvě analgetické složky v kombinaci s další přídavnou psychoaktivní substancí, nejčastěji kofeinem a/nebo kodeinem. Není přitom podstatné, zda je v analgetiku obsažen fenacetin.

Chronická analgetická nefropatie je onemocněním, které může dojít do stadia nezvratného selhání ledvin. Za předpokladu včasně stanovené diagnózy a dostatku vůle pacienta k přerušení konzumace škodlivých analgetik je možné pokročilému poškození ledvin i řadě komplikací předejít. Pacient se zpravidla při prvních obtížích obrací na praktického lékaře. Ten, pokud je dobře seznámen s klinicko-laboratorním obrazem onemocnění a shledá naléhavé podezření na možnost rozvíjející se analgetické nefropatie, měl by vést anamnestické vyšetření specifickými otázkami na užívání analgetik i příčin, které k pravidelnějšímu užívání analgetik vedly. Anamnéza abúzu analgetik spolu s některými laboratorními nálezy a abnormitami zjištěnými při ultrasonografickém nebo radiologickém vyšetření zpravidla postačuje ke správnému diagnostickému závěru. Přerušení nadměrného užívání analgetik závisí do značné míry na osobnosti pacienta a jeho vůli.

Diagnóza AN je postavena na vyšetření ledvin pomocí výpočetní tomografie. Dnes jsou všeobecně uznávána diagnostická kritéria stanovená pomocí tohoto vyšetření.

Analgetická nefropatie byla poprvé popsána 1953. Ještě na počátku 90. let nebyla stanovena přesná diagnostická kritéria této nefropatie, která by vyhovovala dobře definovanou senzitivitou a specificitou. První randomizovaná prospektivní studie, která se zabývala hledáním diagnostických kritérií analgetické nefropatie u populace nemocných vstupujících do dialyzačního programu, proběhla v Belgii. Výsledky belgické studie podpořila následná multicentrická studie, které se zúčastnilo 23 dialyzačních center ze 14 evropských států a Brazílie. V této studii bylo k určení velikosti ledvin, posouzení kontur ledvin a přítomnosti kalcifikací papil použito výpočetní tomografie (CT). Studie prověřovala možnost využití výpočetní tomografie pro zjišťování diagnostických známek analgetické nefropatie u nemocných s nezvratným selháním ledvin. V následné multicentrické studii byla cílem evaluace zvolených diagnostických kritérií, zjišťovaných pomocí CT, u skupiny nemocných s počínající až středně pokročilou ledvinovou nedostatečností. Obě studie prokázaly dostatečně vysokou senzitivitu i specificitu, při přítomnosti alespoň dvou ze tří zvolených kritérií, nejen u nemocných vstupujících do dialyzačního programu, ale rovněž u pacientů s počínající až středně pokročilou ledvinovou nedostatečností s plazmatickým kreatininem v rozmezí 170–450 mmol/l(6, 7) (Obr. 10).

Možnosti prevence a léčby

chronické analgetické

nefropatie a jejích

komplikací

Výskyt chronického lékového poškození ledvin dokáží nejlépe ovlivnit legislativní opatření, která omezují volný prodej multikomponentních analgetik, případně opatření, která vyřazují z výroby některé analgetické látky(13). Progresívní analgetická nefropatie je jednou z mála ledvinových chorob, kterým lze předejít. Předpokladem je včasné odhalení abúzu analgetik a jeho přerušení. Jako u každého škodlivého návyku, i zde je klíčovým faktorem motivace a vůle pacienta. I při přerušení abúzu analgetik může u malého procenta pacientů dojít k progresi choroby. Příčinou je akcelerovaná hypertenze, perzistující proteinurie a komplikace vedoucí k nefrektomii. Pátrání po hypertenzi a její korekce patří k základním léčebným opatřením. Nepříznivému vývoji choroby může zabránit včasná urologická intervence při vzniku hydronefrózy a intenzívní antibiotická terapie při komplikující pyelonefritidě.

U nemocných, jejichž choroba postoupila do stadia nezvratného selhání ledvin, je třeba pamatovat na možnost vzniku karcinomu vývodných močových cest. Proto není zbytečné diagnostikovat onemocnění i v tomto stadiu. Pravidelné vyšetřování ledvin zobrazovacími metodami (ultrasonografie, CT) a močová cytologie u nemocných se zachovanou reziduální diurézou mohou přispět k včasnému chirurgickému zákroku.

Závěry pro klinickou praxi

Pro vznik chronické AN jsou nejvíce riziková multikomponentní analgetika-antipyretika, která obsahují nejméně dvě analgetické složky v kombinaci s další psychoaktivní látkou (kodein, kofein, barbiturát), která usnadňuje a perpetuuje návyk pravidelného užívání.

Chronická AN je formou tubulointersticiální nefritidy, která pozvolna progreduje do nezvratného selhání ledvin.

Nepříznivý vývoj AN lze ovlivnit za předpokladu včasně stanovené diagnózy ovlivněním spouštěcích faktorů – chronické bolesti a abúzu analgetik.

Klinický obraz AN je velmi chudý. Na diagnózu upozorňují spíše komplikace, které vznikají v průběhu onemocnění.

Včasná diagnóza AN závisí na schopnosti lékaře odhalit rizikového pacienta s chronickou bolestí a/nebo nemocného s nespecifickými příznaky iniciálního stadia choroby. Nejvýznamnější roli hraje správně vedené anamnestické vyšetření.

Podle současně respektovaných diagnostických kritérií lze odhalit pouze nemocné trpící AN, kteří jsou již ve stadiu mírně pokročilé ledvinové nedostatečnosti.

AN vytváří patologický terén, na kterém u multimorbidních seniorů dokonávají zkázu další choroby a inzulty poškozující ledviny (hypertenze, diabetes mellitus, nefrotoxická farmaka, radiokontrastní látky).

AN je rizikovým faktorem pro pozdní vznik karcinomu močových cest. To má podstatný význam pro nemocné trpící AN, zařazované do transplantačního programu, neboť po zavedení imunosupresívní léčby po transplantaci může být vznik uroteliálního karcinomu akcelerován. Upřesnění diagnózy AN i v pozdních stadiích choroby má proto význam.

1. BLANTZ, RC. Acetaminophen: Acute and chronic effects on renal function. Am J Kidney Dis, 1996, 28 (Suppl. 1), p. 3–6.

2. BUCKALEW, VM., SCHEY, HM. Renal disease from habitual antipyretic analgesic consumption: an assessment of the epidemiologic evidence. Medicine, 1986, 11, p. 291–303.

3. DING, H., KOPPLE, JD., COHEN, A. Recombinant human insulin-like growth factor –I accelerates recovery and reduced catabolism in rats with ischemic acute renal failure. J Clin Invest, 1993, 91, p. 2281–2282.

4. DUBACH, UC., ROSNER, B., STUERMER, T. An epidemiologic study of abuse of analgesic drugs. Effects of phenacetin and salicylate on mortality and cerebrovascular morbidity (1968–1987). N Engl J Med, 1991, 324, p. 155–160.

5. ELSEVIERS, MM., DEBROE, ME. Analgesic nephropathy in Belgium is related to the sales of particular analgesic mixtures. Nephrol Dial Transplant, 1994, 9, p. 41–46.

6. ELSEVIERS, MM., WALLER, I., NENOV, D., et al. Evaluation of diagnostic criteria for analgesic nephropathy in patients with end-stage renal failure: Results of ANNE study. Analgesic Nephropathy Network of Europe. Nephrol Dial Transplant, 1995a, 10, p. 808–814.

7. ELSEVIERS, MM., DESCHEPPER, A., CORT HOUTS, R., et al. High diagnostic performance of CT scan for analgesic nephropathy in patients with incipient to severe renal failure. Kidney Int,1995b, 48, p. 1316–1323.

8. ELSEVIERS, MM., DEBROE, ME. Combination analgesic involvment in pathogenesis of analgesic nephropathy: The European perspective. Am J Kidney Dis, 1996, 28 (Suppl. l), p. 48–55.

9. KLEINKNECHT, D. Interstitial nephritis, the nephrotic syndrome and chronic renal failure secondary to nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Sem Nephrol, 1995, 15, p. 228–235.

10. KLIEM, V., KOLDITZ, M., BEHREND, M., et al. Risk of renal cell carcinoma after kidney transplantation. Clin Transplant, 1997, 11, no. 4, p. 255–258.

11. MATOUŠOVIC, K., HORÁČKOVÁ, M., DĚVEČKA, D., et al. Nadměrné užívání analgetik je jednou z nejčastějších příčin chronického selhání ledvin v České i Slovenské republice. Prakt Lék, 1996, 76, č. 8, s. 377–380.

12. MIHATSCH, MJ., ZOLLINGER, HU. Analgetika- -Nephropathie. Zentralbl Allg Pathol, 1986, 132, no. 5–6, p. 395–411.

13. NANRA, RS. Analgesic nephropathy in the 1990s – An Australian perspective. Kidney Int, 1993, Suppl. 42, p. 86–92.

14. PERGNER, TV., WHELTON, PK., KLAG, MJ. Risk of kidney failure associated with the use of acetaminophen, aspirin and nonsteroidal antiiflammatory drugs. N Engl J Med, 1994, 331, p. 1657–1675.

15. PERGNER, TV., WHELTON, PK., KLAG, MJ. Kidney failure and analgesic drugs. N Engl J Med, 1995, 332, p. 1515–1516 .

16. SERRIE, A., THUREL, C. Benign Chronic Pain. Rev Prat, 1994, 44, no. 14, p. 1892–1897.

e-mail: horackov@czn.cz