Klíčová slova
nesteroidní antiflogistika * enteropatie z nesteroidních antiflogistik * anémie * hypalbuminémie * kapslová endoskopie
nesteroidní antiflogistika * enteropatie z nesteroidních antiflogistik * anémie * hypalbuminémie * kapslová endoskopie
Summary
Bureš, J., Kopáčová, M., Tachecí, I., Rejchrt, S. NSAID-induced enteropathy Non-steroidal anti-inflammatory drugs (NSAIDs) are the most commonly prescribed drugs worldwide. These drugs can cause serious injury to any part of the gastrointestinal tract, including life threatening complications like bleeding or perforation. NSAIDinduced enteropathy could be found in 50 to 75% patients on long term treatment. It might remain asymptomatic or can present with occult gastrointestinal bleeding (iron-deficiency anaemia), overt bleeding, NSAID-induced protein losing enteropathy, jejunal and/ or ileal dysfunction, small intestinal ulcers, perforation or intestinal diaphragms. Wireless capsule endoscopy should be the first line diagnostic option nowadays. Double balloon enteroscopy follows if further diagnostic workup and/or endoscopic treatment (dilatation, control of bleeding) are needed.
Key words
non-steroidal anti-inflammatory drugs * NSAID-induced enteropathy * anaemia * hypalbuminaemia * wireless capsule endoscopy
Nesteroidní antiflogistika (NSA; NSAIDs – non-steroidal anti-inflammatory drugs, nesteroidní antirevmatika) patří mezi nejčastěji předepisované léky vůbec, a to jak v České republice, tak i v zahraničí. Jsou to látky, které účinně působí antiflogisticky, analgeticky a antipyreticky. Léčba NSA je však spojena s významným rizikem nežádoucích účinků. Finanční náklady na terapii komplikací NSA jsou srovnatelné s cenou vlastní léčby. Mezi nejzávažnější vedlejší účinky NSA patří poškození gastrointestinálního traktu. Narušit mohou kteroukoliv část trávicího ústrojí, a to jak funkčně, tak i morfologicky.(1) Na možné poškození tenkého střeva (enteropatie z NSA) se málo pomýšlí, přestože je časté a mnohdy závažné.
Definice
Jako enteropatie z NSA se označuje jakékoliv, funkční nebo morfologické, akutní nebo chronické poškození tenkého střeva nesteroidními antiflogistiky (včetně aspirinu).(1, 2, 3)
Epidemiologie
Přestože nejzávažnější komplikace NSA (perforace, život ohrožující krvácení, vazivové prstence) jsou vzácné, enteropatie z NSA může být přítomna u 50–75 % pacientů dlouhodobě léčených těmito léky. Častěji jsou postiženi nemocní užívající NSA pro imunopatologické stavy (revmatoidní artritida) než pro degenerativní onemocnění (osteoartróza). Vyšší riziko mají osoby starší a pacienti užívající NSA dlouhodobě.(3, 4, 5)
Patofyziologie poškození tenkého střeva nesteroidními antiflogistiky
Patogeneze enteropatie z NSA není objasněna beze zbytku. Kromě přímého účinku vlastního léku (vyšší lokální koncentrace v tenkém střevě u NSA s enterohepatálním oběhem) se v patogenezi uplatňují také střevní baktérie a soli žlučových kyselin. V experimentu u bezmikrobních zvířat nebo po podvazu žlučovodů nedochází účinkem NSA ke vzniku vředů v tenkém střevě. Například sulindak nebo aspirin (které nemají enterohepatální cirkulaci) jsou méně enterotoxické. NSA mají přímý toxický účinek na enterocyty. V první fázi dochází k narušení fosfolipidů buněčné membrány a k poškození mitochondrií buněk sliznice tenkého střeva (s neschopností udržet energetický metabolismus buňky, s rozpojením oxidační fosforylace). Ve druhé fázi dochází k úniku nitrobuněčného kalcia a tvorbě volných kyslíkových radikálů (reaktivních forem kyslíku).
Těmito procesy se poruší jak buněčná, tak intercelulární integrita a dojde k narušení tzv. těsných spojení (tight junction). Následkem toho dochází k abnormálně zvýšené střevní permeabilitě. Ve třetí etapě (tzv. three-hit hypothesis) se uplatní mechanismy, které jsou důsledkem narušené bariérové funkce tenkého střeva (posolemi žlučových kyselin, enzymy, baktériemi), a místní odpověď na ně (cytokiny, leukocytární infiltrace, indukce fibroprodukce aj.). Při poškození tenkého střeva účinkem NSA se uplatňují také cyklooxygenázové mechanismy.
Inhibice COX-1 způsobuje intestinální hypermobilitu, bakteriální invazi, snižuje slizniční mikrocirkulaci a stimuluje inducibilní NO syntetázu (iNOS), ale zvyšuje COX-2 (upregulace) produkci protektivního prostaglandinu E2. Připojí-li se inhibice COX-2, dojde ke střevnímu poškození. Ukazuje se tedy, že pro poškození tenkého střeva cyklooxygenázovým mechanismem je zapotřebí duální COX-1 a COX-2 inhibice. Intenzívně se také zkoumá role oxidů dusíku. Zdá se, že inducibilní (iNOS) a konstitutivní NO syntetáza (cNOS) mají protichůdné účinky.
Konstitutivní NO syntetáza přispívá k udržení slizniční integrity, inhibice cNOS vede k poškození tenkého střeva. V popředí výzkumného zájmu je také sirovodík (hydrogen sulfide v anglické terminologii), který má řadu příznivých účinků na gastrointestinální integritu (vazodilatace, antioxidační účinek). Inhibice lokální tvorby sirovodíku může být také spojena se slizničním poškozením NSA.(1, 2, 6, 7, 8, 9)
Klinický obraz
Enteropatie z NSA může být asymptomatická, může se projevit krvácením do trávicího ústrojí, malabsorpčním syndromem, s malnutricí, hypoproteinémií a anémií, bolestmi břicha, hubnutím, karenčními projevy a/nebo průjmy. Podobně jako u gastropatie z NSA není ani u enteropatie z NSA korelace mezi gastrointestinální symptomatologií a tíží enteropatie z NSA.(1, 3)
Okultní krvácení do trávicího ústrojí
Okultní krvácení do trávicího ústrojí jako příčina sideropenické anémie je nejčastějším projevem enteropatie z NSA. Zhruba u 1–5 % pacientů léčených NSA se vyvine anémie (i když ne ve všech případech sideropenická, z okultních krevních ztrát).(2)
Akutní krvácení z tenkého střeva při léčbě NSA
Nejsou častá, nicméně tvoří 5–10 % masivních hemoragií do gastrointestinálního traktu z nezjištěného zdroje (obscure overt bleeding). Zdrojem krvácení jsou eroze nebo vředy, vzácné je krvácení z Meckelova divertiklu indukované NSA.(1)
Exsudativní enteropatie (NSAID-induced protein losing enteropathy)
Až 10 % hospitalizovaných nemocných s těžkou formou revmatoidní artritidy má závažnou hypalbuminémii (s retencí tekutin a otoky dolních končetin). Příčinou v takovém případě může být exsudativní enteropatie z NSA. Ztráty proteinů jsou většinou malé až střední. Prokázat je možno tyto ztráty metodami nukleární medicíny (bílkoviny značené chrómem 51Cr) nebo stanovením alfa1-antitrypsinu ve stolici. Pokročilá revmatoidní artritida může být sama o sobě příčinou exsudativní enteropatie a dysfunkce jejuna. Může se objevit i bez terapie NSA. U pacientů s vleklým revmatologickým onemocněním a exsudativní gastroenteropatií je třeba diferenciálně diagnosticky vylučovat mimo jiné také amyloidózu.(4)
Dysfunkce jejuna
Při chronickém podávání mohou NSA způsobit dysfunkci jejuna. Klinicky může být vyjádřena průjmy bez známek malasimilace nebo se může klinicky podobat celiakii (atrofie jejuna). Laboratorní abnormality (patologický D-xylózový test, zátěžový test s tuky, biopsie jejuna) byly zjištěny u 40–75 % pacientů s revmatoidní artritidou dlouhodobě léčených NSA. Malabsorpce je zpravidla nižšího stupně a jen zřídka vede k závažné malnutrici. Některá NSA (např. sulindak) mohou přímo způsobit atrofii klků.(1, 2, 3)
Dysfunkce ilea
Dysfunkce ilea u pacientů dlouhodobě léčených NSA se může klinicky projevit jako megaloblastová anémie z nedostatku vitamínu B12 při poruše jeho vstřebávání z distálního ilea. Projevy jsou většinou mírné ve srovnání s jinými organickými nemocemi postihujícími terminální ileum. U enteropatie z NSA byla také popsána malabsorpce žlučových kyselin.(4)
Vředy tenkého střeva indukované nesteroidními antiflogistiky
Vředy jejuna a ilea jsou častým projevem enteropatie z NSA. Mohou způsobit necharakteristické potíže (dyskomfort, pobolívání břicha) a pravidelně se prezentují okultními krevními ztrátami do gastrointestinálního traktu. Ulcerace jsou mnohdy vícečetné. Život ohrožující jsou perforace tenkého střeva a masivní krvácení z vředu. U části nemocných může být hojení ulcerací jejuna nebo ilea spojeno se vznikem striktur.(1, 2, 3)
Perforace tenkého střeva
Byly nejčastěji popsány při léčbě indometacinem, k perforaci tenkého střeva však může dojít také při terapii jinými NSA. V minulosti byly nesprávně některé perforace tenkého střeva připisovány základnímu revmatologickému onemocnění (vaskulitida) místo medikaci NSA. Klinický obraz perforace tenkého střeva z NSA může být v počáteční fázi necharakteristický (pro analgetický a protizánětlivý účinek podávaných NSA).(4)
Vazivové prstence (intestinal diaphragmas)
Účinkem NSA se mohou v tenkém střevě vytvořit tenké koncentrické vazivové prstence (1–2 mm silné). Vazivová membrána je kryta normální sliznicí. V místě prstence může být lumen zúženo na několik málo milimetrů, vytvářejících tak těsnou stenózu. Patogeneze je nejasná. Předpokládá se, že rozhodující je nesteroidními antiflogistiky indukovaná zvýšená střevní permeabilita, spojená s bakteriálním přerůstáním a účinkem solí žlučových kyselin. Koncentrické membrány (podobně jako vazivové striktury komplikující ulcerace) se častěji vyskytují u NSA s enterohepatálním oběhem a/nebo NSA se zpomaleným uvolňováním v tenkém střevě, kdy je střevo opakovaně a/nebo dlouhodobě exponováno toxické látce.
Nedávno byly tyto vazivové prstence popsány také u nemocných léčených selektivním COX-2 inhibitorem celekoxibem. Tyto vazivové prstence jsou zpravidla mnohočetné (3–70), mohou být asymptomatické, mohou však způsobit závažnou intestinální obstrukci.(2, 3) Od koncentrických vazivových prstenců indukovaných nesteroidními antiflogistiky je třeba odlišovat vzácnou idiopatickou chorobnou jednotku mnohočetných stenóz tenkého střeva s ulceracemi, označovanou jako CMUSE (cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis).(10, 11)
Diagnostika
Diagnostika enteropatie z NSA je v současné době především endoskopická. Nález může být abnormální, ale necharakteristický (edém sliznice, zarudlé, nižší a/nebo řidší příčné řasy, fragilní sliznice, lymfangiektázie, krev bez identifikovaného zdroje krvácení). Častěji však nacházíme ložiskový erytém, rudé skvrny (red spots) nebo petechie, okrsky sliznice bez klků (denuded areškození as), eroze, slizniční ragády (kdy nelze posoudit, zda slizniční léze již splňuje kritéria ulcerace), vředy nebo koncentrické vazivové prstence. Léze jsou zpravidla mnohočetné.(1, 12) Jednotlivé léze mají odlišnou klinickou významnost, za závažné je třeba považovat především takové, které poškozují slizniční integritu (tzv. mucosal breaks).
Pro lokalizaci a rozsah postižení je důležitý typ použitého léku (fyzikálně-chemické vlastnosti NSA, pomalu se uvolňující preparáty, léky s enterohepatálním oběhem). Zdá se, že lokální koncentrace NSA ve střevním luminu je pro postižení rozhodující. U léků s enterohepatálním oběhem a při použití pomalu se uvolňujících preparátů (slow-release/enteric-coated NSA) je vředy více postiženo terminální ileum a cékum. Také vazivové prstence jsou častěji lokalizovány v ileu.(3)
Kapslová endoskopie
V posledních čtyřech letech byla publikována řada prací dokumentujících, že kapslová endoskopie se stala hlavním diagnostickým nástrojem u enteropatie z NSA.(13, 14) Endoskopický obraz enteropatie z NSA může být velmi rozmanitý. Může být nalezena zarudlá sliznice, rudé skvrny (red spots), petechie, okrsky sliznice bez klků (denuded areas), lymfangiektázie, oválné nebo lineární eroze, afty, slizniční ragády, vředy nebo koncentrické vazivové prstence. V některých případech je zjištěna čerstvá nebo natrávená krev, aniž je zobrazen zjevný zdroj krvácení.(1) Jednotlivé nálezy mají pochopitelně rozdílnou klinickou relevanci, specificitu a závažnost. Za endoskopické známky lehké enteropatie z NSA je možno považovat rudé skvrny nebo plošná zarudnutí sliznice, ojedinělé eroze nebo afty ( 20), vředy a viditelné známky krvácení.
Graham et al. (2005, cit. z(1)) ve studii při použití kapslové endoskopie zjistili postižení tenkého střeva u 71 % (15/21) osob léčených NSA a pouze u 10 % kontrol (2/20) bez NSA (v jednom případě zjištěny rudé skvrny a v jednom případě eroze). Ve skupině léčených NSA byly zjištěny vředy (5/21), eroze (8/21) a red spots (2/21). Nebyly zjištěny žádné vazivové prstence ani striktury, nedošlo k žádné komplikaci kapslové endoskopie.
Goldstein et al. (2005, cit. z(1)) v rozsáhlé prospektivní, multicentrické studii vyšetřovali zdravé dospělé osoby. Před zahájením studie byla u všech provedena vstupní kapslová endoskopie. Ta odhalila patologii tenkého střeva u 57/413 vyšetřených (14 %), kteří byli ze studie vyřazeni. Po randomizaci byl celkem 120 osobám podáván celekoxib (400 mg denně), 118 naproxen (1000 mg denně) spolu s omeprazolem (20 mg denně) a celkem 118 osob dostávalo placebo. Kontrolní vyšetření bylo provedeno po dvou týdnech terapie. Slizniční léze byly nalezeny u 55 % osob s naproxenem, u 16 % s celekoxibem a u 7 % osob placebové skupiny. Autoři upozorňují na překvapivě vysoký počet zjištěných patologických nálezů u zdravých osob jak při vstupní kapslové endoskopii (14 %), tak i ve skupině kontrol, které dostávaly dva týdny placebo (7 %).
V podobně koncipované multicentrické studii Goldsteina et al.(15) ve 12 centrech USA z 560 zdravých dospělých osob mělo hodnotitelnou vstupní kapslovou endoskopii 472 vyšetřených. Z nich 64 osob bylo vyřazeno pro zjištěnou patologii při kapslové endoskopii: 56/472 (12 %) mělo slizniční ragády v tenkém střevě, 6/472 léze v žaludku a 2/472 krev v tenkém střevě. Zbývajících 408 osob bylo randomizováno do jedné ze tří větví: celekoxib (400 mg denně; 136 osob), ibuprofen (2400 mg denně) s omeprazolem (20 mg denně; 138 vyšetřených) a placebo (134 osob). Po dvou týdnech této terapie byly při kontrolní kapslové endoskopii slizniční ragády zjištěny u 29/112 (26 %) osob s ibuprofenem, u 7/109 (6,5 %) s celekoxibem a u 8/113 (7 %) placebové skupiny. Kalprotektin ve stolici byl významně vyšší ve skupině, která dostávala ibuprofen, slizniční ragády však s hodnotami kalprotektinu nekorelovaly.
Okrsky sliznice bez klků byly při kapslové endoskopii významně častěji nalezeny ve skupině osob s ibuprofenem (27 %) ve srovnání s celekoxibem (4 %) a placebem (2 %).(15) Maiden et al. (2005; cit. z (1)) vyšetřovali 40 zdravých dobrovolníků. Stanovili kalprotektin ve stolici a provedli kapslovou endoskopii (u tří osob byly zjištěny ojedinělé lymfangiektázie a u dalších třech vyšetřených po jedné angiodysplazii). Poté byly osobám podávány diklofenak (slow-release, 150 mg denně) a omeprazol (40 mg denně). Po 14 dnech byla vyšetření opakována.
Kalprotektin ve stolici byl zvýšen u 75 % osob (30/40), patologie při kapslové endoskopii byla zjištěna u 68 % vyšetřených (27/40). Nejčastějším nálezem byly slizniční ragády (40 %; 16/40), které korelovaly s hodnotami kalprotektinu. Dalšími endoskopickými nálezy byly zarudlé řasy (35 %), rudé skvrny (33 %), okrsky sliznice bez klků (20 %), krev v luminu bez identifikace léze (8 %), v dalších dvou případech (5 %) byly zdrojem krvácení slizniční ragády. Patnáct osob (56 %) mělo současně více než jednu lézi.
Kapslovou endoskopií byly také diagnostikovány koncentrické vazivové prstence indukované nesteroidními antiflogistiky.(1) V případě těchto prstenců nebo vazivových striktur způsobených NSA dochází častěji k retenci endoskopické kapsle. Suspektní stenóza tenkého střeva je v současné době již jen relativní kontraindikací kapslové endoskopie. Případnou retenci je dnes možno řešit endoskopicky, kapsli lze extrahovat pomocí dvojbalónové enteroskopie.(16)
Kapslová endoskopie je využívána také k diagnostice zjevného nebo okultního krvácení do gastrointestinálního traktu z neurčeného zdroje.(17) V rámci diferenciální diagnostiky je třeba NSA v takových případech vždy zvažovat jako možnou příčinu krvácení. Abnormální nebo patologické nálezy je třeba klasifikovat podle jejich hemoragického potenciálu na léze bez hemoragického potenciálu (u osob léčených NSA to jsou například vazivové prstence), s nejasným hemoragickým potenciálem (plošná zarudnutí, rudé slizniční skvrny nebo ojedinělé eroze) a léze s vysokým hemoragickým potenciálem (četné eroze, ragády nebo vředy).
Dvojbalónová enteroskopie
Dvojbalónová enteroskopie je relativně novou endoskopickou metodou (do klinické praxe byla zavedena v roce 2001), která umožňuje vyšetření větší části a případně i celého tenkého střeva. Vyšetření celého tenkého střeva je vzácně možné z orálního přístupu, častěji kombinací orálního a aborálního přístupu, tedy kombinací dvou vyšetření dvojbalónovým enteroskopem.(18) Dvojbalónová enteroskopie je metodou diagnostickou i terapeutickou. V diagnostice překonává limitace kapslové endoskopie, především jsou to možnost insuflace, oplachu, návratu a opětovného vyšetření jednotlivých úseků tenkého střeva a odběru biopsií.
Ve srovnání s kapslovou endoskopií je však metoda více invazívní, náročnější pro pacienta i lékaře a je spojena s určitým rizikem komplikací, především akutní pankreatitidou.(19) Dvojbalónová enteroskopie významně přispěla k diagnostice enteropatie z NSA a k diferenciálně diagnostickému odlišení od jiné patologie tenkého střeva.(1) Dvojbalónová enteroskopie také umožňuje terapeutickou intervenci v případě závažné patologie z NSA, jako je dilatace striktur nebo koncentrických vazivových prstenců, a dále při endoskopické kontrole krvácení.(12, 19)
Ostatní endoskopické a další zobrazovací metody
Push-enteroskopie umožňuje vyšetřit pouze orální část jejuna(21) a je v současné době v diagnostice chorob tenkého střeva již postupně opouštěna. Alternativami dvojbalónové enteroskopie jsou v současné době jednobalónová enteroskopie (single balloon enteroscopy), balónem vedená enteroskopie (balloon-guided enteroscopy) a spirální enteroskopie (spiral enteroscopy).(18) Intraoperační enteroskopie je k rozpoznání enteropatie z NSA a k případné terapii jejích komplikací používána zřídka.(22) Intraoperační enteroskopie umožňuje vyšetření celého tenkého střeva.
Je však metodou invazívní, s nutností celkové anestézie a laparotomie (případně laparoskopie). Indikaci je proto třeba vždy velmi přísně zvažovat. V současné době je intraoperační enteroskopie indikována pouze v případech, kdy celé tenké střevo není možno vyšetřit dvojbalónovou enteroskopií (např. pro srůsty střev po předchozích operačních výkonech), rozsah postižení je velký, neřešitelný dvojbalónovou enteroskopií a/nebo v případech, kdy po intraoperační enteroskopii následuje (při jedné anestézii a laparotomii) resekční chirurgický zákrok (např. pro rozsáhlé stenozující postižení, endoskopicky neřešitelné) a kdy patologie (nejčastěji zdroj krvácení do trávicího ústrojí) nebyla objasněna jinými metodami.(18)
Rentgenologické metody jsou v diagnostice enteropatie z NSA málo přínosné. Používají se klasická enteroklýza a CT nebo MR enteroklýza.(1) Dokonce ani těsné vazivové prstence (diafragmy) nemusí být rentgenologickými metodami rozpoznány. Někteří autoři doporučují v rámci neinvazívní diagnostiky kombinovat kapslovou endoskopii a MR enteroklýzu jako komplementární metody (zejména pro možnost MR hodnotit mimostřevní nálezy).(23)
Laboratorní a pomocná vyšetření
Až u poloviny pacientů léčených NSA může být zvýšena fekální exkrece 111india po i. v. podání leukocytů značených 111In. Test však není pro enteropatii z NSA specifický. Radionuklidové testy k diagnostice exsudativní enteropatie (využívající bílkoviny značené 51Cr) nejsou v současné době v České republice dostupné.(1) Laboratorní metody mají spíše okrajový nebo doplňkový význam. Pomocným vyšetřením je stanovení kalprotektinu (nedegradovaný cytosolový protein neutrofilů). V nedávno uveřejněné studii byly hodnoty kalprotektinu ve stolici zvýšeny u 75 % osob užívajících diklofenak.(13)
Zvýšení střevní propustnosti způsobené NSA je v literatuře dobře doloženo.(3, 24) Vyšetření je však nespecifické, porucha střevní propustnosti je spojena s řadou organických chorob tenkého střeva (celiakie, Crohnova choroba aj.), při infekcích, po lécích (zejména cytostaticích), xenobioticích, ale například také po alkoholu. Zvýšená střevní propustnost byla zjištěna u dosud neléčených nemocných s ankylozující spondylitidou. Porucha střevní propustnosti při enteropatii z NSA se upravuje pomaleji než například po alkoholovém excesu (NSA zpomalují reparativní pochody střevní sliznice). Vyšetření střevní propustnosti nelze doporučit jako screeningový test enteropatie z NSA. Také dechové testy k diagnostice dysfunkce tenkého střeva nejsou pro enteropatii z NSA dostatečně specifické.(1)
Diagnostický algoritmus
Při důvodném podezření na klinicky závažnou enteropatii z NSA by měla být vstupním vyšetřením kapslová endoskopie. Stala se všeobecně dostupnou metodou i v České republice, hlavní výhodou je její neinvazivita. Není-li diagnosticky přínosná a/nebo je třeba endoskopický terapeutický zákrok, měla by následovat dvojbalónová enteroskopie (a to zpravidla nejprve spodním přístupem). U pacientů, u kterých převládají funkční poruchy tenkého střeva a/nebo je vyjádřena malasimilace, je třeba provést xylózový test, stanovit sérovou koncentraci vitamínu B12 (popřípadě provést Schillingův test), využít funkční vodíkové dechové testy a dechové testy s přirozeným izotopem uhlíku 13C (13C/H2-laktózový test, H2-laktulózový test, cholyl-13C-glycin hydrolázový test aj.) a posoudit laboratorní nutriční ukazatele (sérový prealbumin, transferin, výdej urey močí).(1)
Diferenciální diagnostika
Pouze vazivové prstence (diafragmy) jsou pro poškození tenkého střeva nesteroidními antiflogistiky patognomonické. Ostatní výše uvedené nálezy jsou nespecifické, a proto je diferenciální diagnostika mnohdy obtížná.
Nejčastěji je třeba odlišit NSA enteropatii od Crohnovy choroby. Nález longitudinálních vředů, reliéfu dlažebních kostek (cobble stone), zánětlivých polypů při endoskopii a granulomů nebo kryptových abscesů při histologickém vyšetření svědčí pro Crohnovu chorobu. Diferenciálně diagnosticky je třeba dále odlišit postižení infekční etiologie (tbc, Campylobacter, Yersinie), Behcetovu chorobu, lymfomy tenkého střeva, ischemické postižení, radiační enteritidu a jiná léková poškození (chlorid draselný, bisfosfonáty, warfarin, cytostatika). Odlišení celiakie a eozinofilní enteritidy zpravidla nečiní potíže.
U osob se systémovými chorobami pojiva může být obtížné odlišení vaskulitidy tenkého střeva od postižení způsobeného NSA, zejména pokud tito pacienti NSA dlouhodobě užívají. Diferenciální diagnostika může být orientována i obráceně: u pacientů užívajících NSA s neobjasněnou anémií a/nebo hypalbuminémií je třeba pomýšlet na enteropatii z NSA jako na možnou příčinu. Také diferenciální diagnostika průjmů u nemocných léčených NSA může být nesnadná. Kromě postižení tenkého střeva může být příčinou průjmů také mikroskopická nebo kolagenní kolitida indukovaná nesteroidními antiflogistiky.(1)
Principy léčby
U enteropatie z NSA by měla být základním opatřením snaha o vysazení nesteroidních antiflogistik. O bezpečnosti COX-2 inhibitorů (koxibů) vzhledem k poškození tenkého střeva dosud není dostatek informací, zdá se však, že toxicita koxibů je nižší (nikoliv však nulová) ve srovnání s neselektivními NSA.(2, 5, 15) Hlavními léky v terapii enteropatie z NSA jsou sulfasalazin a metronidazol. Léčba je vždy dlouhodobá. Přestože cyklooxygenázový mechanismus hraje v patogenezi enteropatie z NSA menší roli, misoprostol (syntetický analog prostaglandinu E1) snižuje poškození tenkého střeva nesteroidními antiflogistiky alespoň u části nemocných.(2, 3, 25)
V poslední době se ukazuje, že inhibitory protonové pumpy mohou působit protektivně proti poškození NSA i v tenkém střevě odlišným mechanismem, než je antisekretorický (protizánětlivý a antioxidační efekt). Nově se u enteropatie z NSA experimentálně zkouší možný ochranný a/nebo terapeutický účinek fluvastatinu, rebamipidu a takrolimu.(2, 26, 27) S rozvojem endoskopie, zejména zavedením dvojbalónové enteroskopie, je dnes možno endoskopicky léčit řadu závažných komplikací, které v minulosti vyžadovaly chirurgii (krvácení, vazivové prstence).(3, 12, 20) V případě neúspěchu endoskopie (nebo při nedostupnosti dvojbalónové enteroskopie) je indikováno operační řešení, ve vybraných případech v kombinaci s intraoperační enteroskopií.(22) Perforace tenkého střeva musí být řešeny chirurgicky.
Výhledy do budoucna
Přes velký výzkumný pokrok patogeneze enteropatie z NSA nebyla beze zbytku objasněna. I když třístupňová teorie postižení je všeobecně akceptována, nevysvětluje všechny aspekty poškození tenkého střeva. K dispozici není žádná plně spolehlivá prevence ani terapie enteropatie z NSA. Dosud publikované klinické studie nejsou ve svých výsledcích, závěrech a doporučeních konzistentní, některé jsou pouze krátkodobé a/nebo mají metodické nedostatky. Ze všech výše uvedených důvodů je další výzkum v této oblasti nezbytností.
Experimentální modely enteropatie z NSA
Experimentální studie jsou důležité jak pro objasnění patogeneze, tak i k hledání možností prevence a léčby enteropatie z NSA.(28) Z hlediska řady anatomických a fyziologických podobností s člověkem je nejvhodnější experimentální prase. Na rozdíl od experimentálního potkana má prase i srovnatelnou citlivost vůči NSA jako člověk. Enteropatii z NSA je možno i u experimentálního prasete hodnotit neinvazívně kapslovou endoskopií.(29, 30)
Nové možnosti diagnostiky a léčby
Projevy enteropatie z NSA jsou v mnoha aspektech nespecifické. Proto je snahou hledat více specifické ukazatele funkčního nebo morfologického poškození. Perspektivní se jeví stanovení glykoproteinu P, ZO-1 (zonula occludens 1) nebo polymorfismu cytochromu P 450 (CYP 2C9), včetně léčebných konsekvencí. Důležité bude detailnější objasnění role cyklooxygenázy 3 (COX-3). V terapii pravděpodobně budou hledána další proléčiva NSA, zajišťující nižší intraluminální koncentrace NSA, nová NSA uvolňující NO nebo ovlivňující topický metabolismus sirovodíku. Další výzkumné úsilí je možno očekávat v oblasti probiotik. Bakteriální střevní flóra hraje nepochybně důležitou roli v patogenezi enteropatie z NSA. Výsledky dosavadních studií s použitím různých probiotik v prevenci a/nebo léčbě enteropatie z NSA jsou však protichůdné.
Závěr
Enteropatie z NSA je častou komplikací léčby nesteroidními antiflogistiky. Postižení je často asymptomatické, klinická symptomatologie může být velmi pestrá. Nejčastějšími projevy enteropatie z NSA jsou anémie a/nebo hypalbuminémie. Při důvodném podezření na závažnou enteropatii z NSA by v dnešní době měla být prvním vyšetřením kapslová endoskopie. Při diagnostické nejistotě nebo při potřebě terapeutické intervence by měla následovat dvojbalónová enteroskopie.
Prof. MUDr. Jan Bureš, CSc. doc. MUDr. Marcela Kopáčová, Ph. D., MUDr. Ilja Tachecí, doc. MUDr. Stanislav Rejchrt, Ph. D. Subkatedra gastroenterologie LF UK, Hradec Králové 2. interní klinika LF UK a FN Hradec Králové
Literatura
1. BUREŠ, J. Enteropatie z nesteroidních antiflogistik. In TACHECÍ, I. a kol. Kapslová endoskopie. Hradec Králové : Nucleus HK, 2008, s. 207–217.
2. FORTUN, PJ., HAWKEY, CJ. Nonsteroidal antiinflammatory drugs and the small intestine. Curr Opin Gastroenterol, 2007, 23, p. 134–141.
3. WONG KEE SONG, LM., MARCON, NE. NSAIDs: Adverse effects on the distal small bowel and colon. UpToDate, Wellesley, 2009; vol 17.1. www.uptodate.com.
4. BUREŠ, J., REJCHRT, S. Enteropatie z nesteroidních antiflogistik. In BUREŠ, J., REJCHRT, S. a kol. Vyšetření tenkého střeva a Enteroskopický atlas. Praha : Grada Publishing, 2001, s. 197–210.
5. LAINE, L., SMITH, R., MIN, K., CHEN, C., DUBOIS, RW. Systematic review: the lower gastrointestinal adverse effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Aliment Pharmacol Ther, 2006, 24, p. 751–767.
6. FIORUCCI, S., DISTRUTTI, E., CIRINO, G., WALLACE, JL. The emerging role of hydrogen sulfide in the gastrointestinal tract and liver. Gastroenterology, 2006, 131, p. 259–271.
7. OMATSU, T., NAITO, Y., HANDA, O., et al. Involvement of reactive oxygen species in indomethacin-induced apoptosis of small intestinal epithelial cells. J Gastroenterol, 2009, 44, Suppl. 19, p. 30–34.
8. TAKEUCHI, K., HATAZAWA, R., TANIGAMI, M., et al. Role of endogenous nitric oxide (NO) and NO synthases in healing of indomethacin-induced intestinal ulcers in rats. Life Sci, 2007, 80, p. 329–336.
9. WONG, VW., CHAN, FK. Cyclooxygenase 2 inhibitors in patients with high gastrointestinal risk: are we there yet? J Gastroenterol, 2009, 44, Suppl. 19, p. 53–56.
10. MATSUMOTO, T., NAKAMURA, S., ESAKI, M., et al. Endoscopic features of chronic nonspecific multiple ulcers of the small intestine: comparison with nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy. Dig Dis Sci, 2006, 51, p. 1357–1363.
11. TACHECÍ, I., RYŠKA, A., REJCHRT, S., et al. Spontaneous disintegration of retained video capsule in a patient with cryptogenic multifocal ulcerous stenosing enteritis: report of a rare complication. Endoscopy, 2008, 40, S02: E104-E105.
12. HAYASHI, Y., YAMAMOTO, H., TAGUCHI, H., et al. Nonsteroidal anti-inflammatory drug-induced small-bowel lesions identified by double-balloon endoscopy: endoscopic features of the lesions and endoscopic treatment for diaphragm disease. J Gastroenterol, 2009, 44, Suppl. 19, p. 57–63.
13. MAIDEN, L. Capsule endoscopic diagnosis of nonsteroidal antiinflammatory drug-induced enteropathy. J Gastroenterol, 2009, 44, Suppl. 19, p. 64–71.
14. SUGIMORI, S., WATANABE, T., TABUCHI, M., et al. Evaluation of small bowel injury in patients with rheumatoid arthritis by capsule endoscopy: effects of anti-rheumatoid arthritis drugs. Digestion, 2008, 78, p. 208–213.
15. GOLDSTEIN, JL., EISEN, GM., LEWIS, B., et al. Small bowel mucosal injury is reduced in healthy subjects treated with celecoxib compared with ibuprofen plus omeprazole, as assessed by video capsule endoscopy. Aliment Pharmacol Ther, 2007, 25, p. 1211–1222.
16. REJCHRT, S., KOPÁČOVÁ, M., TACHECÍ, I., BUREŠ, J. Retrieval of retained wireless capsule endoscope from the ileum by means of push-and-pull enteroscopy using the double-balloon technique (double-balloon enteroscopy) in a patient with Crohn’s disease. Folia Gastroenterol Hepatol, 2006, 4, p. 33–37.
17. TACHECÍ, I., REJCHRT, S., DRASTICH, P., et al. Capsule endoscopy – initial experience in the Czech Republic: a retrospective multi-centre study. Acta Endoscopica, 2005, 35, p. 329–338.
18. KOPÁČOVÁ, M. Dvojbalonová enteroskopie, její možnosti a alternativy. Čas Lék čes, 2009, 148, s. 91–96.
19. KOPÁČOVÁ, M., REJCHRT, S., TACHECÍ, I., BUREŠ, J. Hyperamylasemia of uncertain significance associated with oral double-balloon enteroscopy. Gastrointest Endoscopy, 2007, 66, p. 1133–1138.
20. REJCHRT, S., KOPÁČOVÁ, M.,TACHECÍ, I., BUREŠ, J. Interventional double balloon endoscopy for Crohn’s, gastrointestinal bleeding, and foreign body extraction. Tech Gastrointest Endoscopy, 2008, 10, p. 101–106.
21. BUREŠ, J., KOPÁČOVÁ, M., TACHECÍ, I., REJCHRT, S. Enteroscopy: will it achieve the complete journey? Acta Endoscopica, 2005, 35, p. 171–177.
22. KOPÁČOVÁ, M., BUREŠ, J., VYKOUŘIL, L., et al. Intraoperative enteroscopy. Ten years’ experience at a single tertiary center. Surg Endoscopy, 2007, 21, p. 1111–1116.
23. CROOK, DW., KNUESEL, PR., FROELICH, JM., et al. Comparison of magnetic resonance enterography and video capsule endoscopy in evaluating small bowel disease. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2009, 21, p. 54–65.
24. BJARNASON, I., TAKEUCHI, K. Intestinal permeability in the pathogenesis of NSAID-induced enteropathy. J Gastroenterol, 2009, 44, Suppl. 19, p. 23–29.
25. WATANABE, T., SUGIMORI, S., KAMEDA, N., et al. Small bowel injury by low-dose enteric-coated aspirin and treatment with misoprostol: a pilot study. Clin Gastroenterol Hepatol, 2008, 6, p. 1279–1282.
26. HAGIWARA, M., KATAOKA, K., ARIMOCHI, H., et al. Inhibitory effect of fluvastatin on ileal ulcer formation in rats induced by nonsteroidal antiinflammatory drug. World J Gastroenterol, 2005, 11, p. 1040–1 043.
27. NIWA, Y., NAKAMURA, M., OHMIYA, N., et al. Efficacy of rebamipide for diclofenac-induced small-intestinal mucosal injuries in healthy subjects: a prospective, randomized, double-blinded, placebo-controlled, cross-over study. J Gastroenterol, 2008, 43, p. 270–276.
28. KVĚTINA, J., KUNEŠ, M., BUREŠ, J., et al. The use of wireless capsule enteroscopy in a preclinical study: a novel diagnostic tool for indomethacin-induced gastrointestinal injury in experimental pigs. Neuroendocrinol Letters, 2008, 29, p. 763–769.
29. KOPÁČOVÁ, M., TACHECÍ, I., KVĚTINA, J., et al. Wireless video capsule enteroscopy in preclinical studies: methodical design of its applicability in experimental pigs. Digest Dis Sci 2009, Epub (DOI 10.1007/s10620–009–0779–3).
30. TACHECÍ, I., KVĚTINA, J., BUREŠ, J., et al. Capsule endoscopy in experimental NSAID-induced enteropathy. In press.
Další rozsáhlá literatura u autorů.
Práce vznikla v rámci řešení výzkumného záměru MZO 00179906.