1As. MUDr. Robert Jech, PhD., 2Ing. Jaroslav Tintěra, CSc., 3MUDr. Josef Vymazal, CSc., 3MUDr. Dušan Urgošík,CSc., 1Mgr. Tomáš Sieger, 1doc. MUDr. Evžen Růžička, DrSc.
1Univerzita Karlova v Praze, 1. LF a VFN, Neurologická klinika, Centrum extrapyramidových onemocnění
2Institut klinické a experimentální medicíny v Praze
3Nemocnice Na Homolce v Praze
u (a) zdravého člověka a (b) pacientky s Parkinsonovou nemocí při vysazené medikaci. Při periodickém pohybu prsty levé ruky dochází obvykle u (a) zdravé osoby k aktivaci pravostranné primární senzorimotorické kůry (SM1) (na transverzálním řezu je zachycena pouze primární motorická kůra M1), doplňkové motorické kůry (SMA) a levostranného mozečku (nezachycen). U pacientky s 16letou anamnézou Parkinsonovy nemoci s motorickými fluktuacemi a choreatickými dyskinezemi na vrcholu dávky byla při stejné motorické úloze levou rukou zaznamenána aktivace pravostranné SM1, levostranné M1, premotorické kůry (PMC) a parietální kůry (p Obr. 1 – Motorická úloha v obraze fMRI
Klíčová slova
funkční magnetická rezonance • Parkinsonova nemoc • L-DOPA • hluboká mozková stimulace
Akineze, rigidita a třes – základní klinické projevy Parkinsonovy nemoci (PN) – souvisejí s poruchou syntézy dopaminu v substantia nigra a jeho následným deficitem v bazálních gangliích, což ve svém důsledku vede k ovlivnění činnosti motorických oblastí mozkové kůry. Tuto dysfunkci striato-pallido-talamo-kortikálních okruhů lze úspěšně studovat pomocí metod funkčního zobrazování. Zatímco metody SPECT (Single photon emission computed tomography) a PET (Positron emission tomography) jsou ve výzkumu patofyziologických mechanismů PN využívány poměrně dlouho, technika funkční magnetické rezonance (fMRI – Functional magnetic resonance imaging) byla do výzkumu extrapyramidových onemocnění zavedena relativně nedávno(1, 2). PET a SPECT díky své aplikační šíři umožňují pomocí různých ligandů studovat rozložení a distribuci presynaptických a postsynaptických receptorů dopaminu, sledovat metabolickou aktivitu tkáně odvozenou z lokální kumulace glukózy nebo měřit regio nální krevní průtok v závislosti na plnění konkrétní úlohy. Je to však jen technika PET založená na stanovení regionální perfúze využívající H215O, která je metodice fMRI nejblíže. fMRI je v naprosté většině zastoupena tzv. technikou BOLD (Blood oxygenation level dependent), která závisí nejen na perfúzi, ale i na lokální konsumpci kyslíku. O neuronální aktivitě tak svědčí nepřímo na základě metabolických a perfúzních požadavků tkáně. fMRI má oproti H215O PET řadu výhod. Má nesrovnatelně lepší prostorové i časové rozlišení a nenese riziko radiační zátěže. Nevýhodou je nadměrná hlučnost, jež představuje jisté omezení u sluchových úloh a relativně nižší citlivost k detekci funkčních změn v subkortikální šedé hmotě. Podat vyčerpávající přehled výsledků funkčního zobrazování u PN jde však nad rámec této publikace, proto se omezíme na interpretaci nálezů fMRI u PN jen v kontextu s výsledky perfúzních (H215O PET; 133Xe, 99mTc-ECD SPECT) a vybraných metabolických studií (fluoro-deoxy-glukózový PET).
Funkční magnetická rezonance
Princip techniky fMRI/BOLD vychází z rozdílných magnetických vlastností hemoglobinu. Zatímco oxyhemoglobin má tzv. diamagnetické vlastnosti, které intenzitu okolního magnetického pole neovlivňují, deoxyhemoglobin má vlastnosti paramagnetické, podobně jako diagnostické magnetické kontrastní látky. Důsledkem jejich přítomnosti je vznik lokálních nehomogenit magnetického pole. V místech, kde se deoxyhemoglobin nachází, se pole tak stává silnější než v jeho okolí, což ve svém důsledku vede k rychlejší lokální ztrátě MR signálu než v místech, kde se nehomogenity nevyskytují. V místech zvýšené neuronální činnosti se sice zvýší utilizace kyslíku za současné vyšší produkce deoxyhemoglobinu, ale zároveň dojde k výraznému zvýšení regionálního krevního průtoku a objemu, čímž se zvýší i lokální vymývání deoxyhemoglobinu. Vzhledem k tomu, že regionální krevní průtok a objem stoupnou daleko více než lokální produkce deoxyhemoglobinu, jeho koncentrace ve venulách ve skutečnosti poklesne. Tím se paradoxně zvýší lokální obsah oxyhemoglobinu i jeho podíl vůči deoxyhemoglobinu. Výsledkem je snížení výskytu lokálních nehomogenit a zvýšení intenzity MR signálu. Zvýšení intenzity signálu v místě neuronální aktivace je u MR přístrojů 1,5T jen velmi nízké 1–3 %. Výsledek fMRI pak proto závisí na tom, do jak míry se podaří tyto změny signálu detekovat. K tomu slouží řada robustních matematických a statistických nástrojů, které umožní vizualizaci aktivovaných nebo deaktivovaných oblastí v podobě barevně kódovaných map superponovaných na morfologické zobrazení mozku.
Parkinsonova nemoc a motorická úloha
Hovořit o jednotném nálezu fMRI u Parkinsonovy nemoci by bylo velmi zjednodušené. I když se omezíme na interpretaci fMRI během řešení motorické úlohy, můžeme dospět k různým výsledkům. Ty závisejí na charakteru samotné motorické úlohy, na stadiu PN, ale i na vlivu antiparkinsonské léčby. Jednoduchá motorická úloha se střídavým prováděním dotyku palce a ukazováku se z hlediska zapojení aktivovaných oblastí částečně liší od fMRI při vykonávání složitějších pohybů, a to i přesto, že jsou prováděny stejnou končetinou a v podobném rozsahu. Svůj význam hraje např. i skutečnost, zda je iniciace pohybu vyvolána externě, např. senzorickým podnětem, nebo vnitřně, na základě samostatného rozhodnutí pacienta, nebo zda si pohyb končetinou vyšetřovaný subjekt pouze představuje.
===== Hypodopaminergní stav =====
U pacientů s PN ve středně pokročilém stadiu a po několikahodinovém vysazení dopaminergní medikace dochází k významným změnám v aktivitě primárních i sekundárních oblastí motorické kůry obou hemisfér. Komplexní pohyb prsty jedné ruky vede u pacientů s PN k oboustranné aktivaci primární senzorimotorické kůry (SM1) a laterální premotorické kůry (LPMC)(3, 4) (Obr. 1). U zdravých osob bývá obvyklé, že při jednostranném pohybu dochází k aktivaci především v kontralaterální SM1. Oboustranná aktivace SM1 se však za jistých okolností může projevit i u zdravých osob. Bývá to především při vykonávání složitých pohybů vyžadujících zvýšenou pozornost a zručnost. Komplexní pohyby jedné ruky (střídavé dotyky palce postupně se všemi prsty téže ruky následované opakovaným otevřením a sevřením pěsti a opětovnými střídavými dotyky palce s ostatními prsty v opačném pořadí) vyvolaly oboustrannou aktivaci SM1 pouze u pacientů s PN a nikoliv u kontrolních osob(3). Vyšší náročnost pohybové úlohy tak nemůže být jediným faktorem, kterým lze aktivaci obou hemisfér u PN vysvětlit. Oboustranná aktivace SM1 při jednostranném pohybu může souviset s aktivací ipsilaterální kortikospinální dráhy, jejíž funkce je stále nejasná. Nezkřížená kortikospinální projekce je formována skupinou vláken představující jen 8–10 % axonů z celkové populace pyramidových buněk. Většina z nich se přitom kříží na úrovni příslušného míšního segmentu a jen málo z nich tvoří synapse s míšními motoneurony ipsilaterálně. Některé studie předpokládají její význam při řízení hybnosti proximálních a axiálních svalových skupin nebo účast při zrcadlových pohybech. Oboustranná aktivace byla vedle PN pozorována i u pacientů s cévní mozkovou příhodou(5), kde se předpokládá, že ipsilaterální motorická kůra hraje významnou roli při rekonvalescenci a funkčním zlepšení parézy. Jiní autoři však její aktivaci za důkaz funkční plasticity motorického systému nepovažují. Spekulují o epifenoménu vzniklém v důsledku přerušení transkallosální inhibice při destrukci kontralaterální motorické kůry(6). V rozporu s tím jsou výsledky studie, při které bylo použito transkraniální magnetické stimulace (TMS) k dosažení tranzitorní inhibice dorzální premotorické kůry in taktní hemisféry při vykonávání pohybů paretickou končetinou(7). Pokud byl pulz TMS aplikován v době 100ms po podnětu, který představoval pokyn k vykonání pohybu, došlo k významnému prodloužení reakčního času behaviorální odpovědi. Toto prodloužení bylo zaznamenáno pouze u pacientů a nikoli u zdravých osob. Korelovalo se stupněm klinického postižení, ale i s velikostí aktivované oblasti ipsilaterální premotorické kůry intaktní hemisféry v obraze fMRI. To jsou zřejmě důkazy, které svědčí pro aktivní funkci ipsilaterální projekce, která se na kompenzačních mechanismech podílí zřejmě přímo a účinně.
Oboustranná aktivace SM1 a LPMC může být obdobně i u PN projevem funkční adaptace a reorganizace motorického systému, ke které dochází pravděpodobně v důsledku dysfunkce talamo-kortikální projekce. Aktivace SM1 a LPMC bývá navíc u pacientů s PN významně větší než u kontrolních osob(3, 4). Pozorovaná hyperaktivace je pravděpodobně i v souladu se sníženou kortiko-kortikální inhibicí, která byla u PN popsána pomocí transkraniální magnetické stimulace. Hyperaktivita SM1 tedy může být projevem vyšší excitability motorických a premotorických oblastí, odrazem zvýšené snahy překonat poruchu hybnosti a podle některých představ snad i neuronálním korelátem zvýšené svalové rigidity. Zatímco hyperaktivitu SM1 se pomocí PET prokázat nepodařilo, zvýšená oboustranná aktivace LPMC byla u PN pozorována v obraze PET již dříve(8, 9, 10). Aktivace LPMC bývá především popisována při provádění pohybů, které jsou iniciovány pomocí externího senzorického podnětu. O pacientech s PN je však známo, že mají sníženou schopnost iniciovat pohyb na základě vlastního rozhodnutí. Naopak po vizuálním, akustickém nebo taktilním podnětu se u nich pohyb vyvolá snáze. Kompenzační hyperaktivita LPMC je pravděpodobně i vysvětlením, proč se u pacientů s PN daří pohyb iniciovat právě díky externímu podnětu. Vedle SM1 a LPMC se u pacientů s PN nadměrně aktivuje i bilaterální parietální kůra(3, 4, 9), která přijímá spoje z premotorické a doplňkové motorické kůry. Parietální kortex se v určité míře aktivuje i u zdravých osob v souvislosti s prováděním komplexních sekvenčních pohybů. Do výčtu hyperaktivovaných oblastí pozorovaných při vysazené antiparkinsonské medikaci patří i mozeček, jehož aktivita se ve srovnání se zdravými osobami výrazně zvyšuje, a to ipsilaterálně vůči pohybující se končetině(11). Zvýšená aktivita mozečku je tak pravděpodobně dalším kompenzačním mechanismem, kterým se CNS snaží překonat dysfunkci bazálních ganglií. Studie fMRI u PN si však mozečku všímají jen okrajově, takže tento nález nebyl pomocí fMRI doposud potvrzen.
Hypodopaminergní stav je u pacientů s PN doprovázen sníženou aktivitou meziální premotorické kůry, které nese označení doplňková motorická oblast (SMA – Supplementary motor area). Hypoaktivace byla pozorována pomocí fMRI(3, 4) i PET(8, 9) bez ohledu na složitost a charakter pohybové úlohy. Snížená aktivace SMA je pravděpodobně způsobena nadměrnou inhibicí z talamo-kortikální projekce. Úkolem SMA je zřejmě plánování a iniciace pohybu, tedy funkce, které jsou u PN zřetelně postiženy. S hypoaktivací SMA je proto dávána do souvislosti samotná akineze, tedy zpomalenost a chudost pohybové aktivity. Pouze jediná studie PET prokázala aktivitu SMA u PN jako zvýšenou(10). Bylo to při vykonávání velmi dlouhých sekvencí naučených pohybů prsty horní končetiny. Dřívější studie PET běžně nerozlišovaly mezi rostrální a kaudální porcí SMA. Sabatini et al.(3), kteří registrovali fMRI během komplexní motorické úlohy, pozorovali zvýšenou aktivitu v kaudální SMA (tzv. proper-SMA) a sníženou aktivitu v rostrální SMA (pre-SMA). Hypoaktivaci pre-SMA popisují i jiné studie(4, 9, 12). Pre-SMA je zapojena spíše do rozhodování a plánování pohybu podobně jako dorzolaterální prefrontální kůra, se kterou je anatomicky spojena a jejíž snížená aktivita byla u PN rovněž zaznamenána(3, 8). Proper-SMA je naopak zapojena spíše do procesu vlastního řízení pohybu a na rozdíl od pre-SMA vysílá reciproční spoje s SM1 a parietální kůrou. Proto se snad proper-SMA chová u pacientů s PN podobně jako motorická a parietální kůra(3).
Klidový třes jako poslední příznak z triády klinických projevů PN doposud pomocí fMRI studován nebyl. Pro úplnost uvádíme výsledky studie PET, která pomocí fluoro-deoxy-glukózy srovnávala skupinu parkinsoniků bez třesu a s třesem(13). Pacienti s klidovým třesem měli výrazně vyšší aktivitu v pontu, levé dorzolaterální prefrontální kůře a v talamu oboustranně. Amplituda třesu přitom korelovala nejen s metabolickou aktivitou druhostranného ventrolaterálního talamu(14), ale i s denzitou šedé hmoty v oblasti ventrálního intermediálního jádra talamu(15).
===== Účinky L-DOPA =====
Podáním L-DOPA dochází při řízení jednostranného pohybu k podstatným změnám. Primární SM1, LPMC a horní parietální kůra, tedy oblasti, které byly podle fMRI v hypodopaminergním stavu hyperaktivní, se po podání 250 mg L-DOPA aktivovaly méně. Naproti tomu abnormálně snížená aktivita SMA se po podání L-DOPA zvýšila(4). Pozorované změny korelovaly s klinickým zlepšením rigidity a akineze. Zjednodušeně lze tedy říci, že podání L-DOPA vedlo k částečné normalizaci hypera hypoaktivovaných oblastí, čímž se fMRI nápadně přiblížila nálezům u zdravých osob. Podobné změny byly pozorovány i u PET studií po podání L-DOPA, apomorfinu, pallidotomii nebo hluboké mozkové stimulaci. Pomocí SPECT byla po podání L-DOPA navíc zaznamenána normalizace aktivity hyper excitovaného mozečku(11).
Zcela protichůdně vypadá nález fMRI při vykonávání jednoduché motorické úlohy v časném stadiu PN u pacientů s převážně jednostranným postižením hybnosti, kteří doposud neužívali žádnou dopaminergní léčbu. Aktivita SM1 kontralaterálně k postižené končetině byla významně nižší ve srovnání s homologní oblastí méně postižené hemisféry, a to i ve srovnání s aktivitou SM1 u zdravých osob(17). Po podání první dávky L- -DOPA se její aktivita signifikantně zvýšila. Tento nález je v protikladu s výsledky již zmíněných studií fMRI a PET, které při vysazené medikaci prokázaly naopak aktivitu SM1 jako abnormálně zvýšenou. Tento paradox je pravděpodobně jen zdánlivý, protože může být důkazem pouhé skutečnosti, že adaptivní reorganizace motorické kůry u dosud neléčených pacientů s PN ještě nenastala. Hypokineze a rigidita jsou tedy v časném stadiu doprovázeny spíše hypoaktivací SM1 a teprve s další progresí onemocnění pravděpodobně dojde k abnormálnímu zvýšení aktivity, která zřejmě dysfunkci bazálních ganglií může částečně kompenzovat. K abnormálnímu zvýšení aktivity SM1 a LPMC v obraze SPECT/PET však dochází i při vzniku mimovolních pohybů na vrcholu dávky L-DOPA(18). To pravděpodobně znamená, že i v pokročilém stadiu může L-DOPA aktivitu motorických oblastí nejen snížit, ale také zvýšit podobně jako v časné fázi PN. Aktivita SMA byla v časném stadiu popsána jako snížená(17), podobně jako u pokročilé PN. Podáním L- -DOPA se její aktivita podle očekávání zvýšila, i když ne v takové míře jako v jiných studiích SPECT a PET. Klinický deficit PN je v časné fázi méně výrazný, zřejmě i proto aktivita SMA vzrostla po podání L-DOPA v podstatně menším rozsahu, protože aktivita SMA není postižena tak, jako v pokročilém stadiu onemocnění. SMA se aktivuje i při pouhé představě vykonávání pohybu. Bylo tomu i u pacientů s PN bez medikace, kteří byli vyšetřeni pomocí PET a kteří měli vykonávat pohyb akinetickou horní končetinou pouze v duchu(19). Ve srovnání s kontrolními osobami však u nich došlo k výpadku aktivace kontralaterální SM1 podobně jako při skutečném vykonávání pohybu u pa cientů s PN v časné fázi onemocnění.
===== Účinky hluboké mozkové stimulace =====
FMRI má svůj význam i ve studiu účinků hluboké mozkové stimulace (DBS – Deep brain stimulation), která se v léčbě PN uplatňuje stále častěji. Přestože přítomnost kovové elektrody s sebou nese riziko posunu nebo lokálního tepelného poško zení mozkové tkáně, lze i u těchto pacientů vyšetření MRI považovat za bezpečné, a to za předpokladu splnění řady technických opatření(1, 2). Cílovými strukturami léčebné DBS jsou vnitřní pallidum, ventrální intermediální jádro talamu a subtalamické jádro, které se v neurostimulační léčbě PN používá nejvíce. Při stimulaci subtalamického jádra totiž dochází k současnému zlepšení rigidity, akineze i třesu, což umožňuje redukovat denní dávky L-DOPA a tím následně snížit výskyt mimovolních pohybů. Přestože klinické účinky této léčby jsou již poměrně dobře známy, mechanismy účinku DBS se doposud objasnit nepodařilo.
Byli jsme první, kteří techniku fMRI zavedli do výzkumu patofyziologických účinků neurostimulace u PN(2). Vyšetření je však spojeno s určitými úskalími, protože silné magnetické pole MR přístroje nepříznivě ovlivňuje funkci implantovaných stimulátorů. Vyšetření fMRI je proto omezeno na krátké období po prvním operačním zákroku, kdy jsou kabely z implantovaných elektrod ještě vyvedeny na povrch hlavy a kdy je možné použít externí neurostimulátor umístěný v dostatečné vzdálenosti od přístroje MR. Při samotném vyšetření se DBS subtalamického jádra střídavě zapíná a vypíná, přičemž pacient zůstává zcela v klidu. Po zapnutí DBS byla pozorována zvýšená aktivace v ipsilaterálním talamu a vnitřním pallidu (Obr. 2)(2), což je v souladu s nálezy studie PET(12). Také Limousinová et al.(16) pozorovali v obraze PET jisté zvýšení aktivity ve stimulované oblasti, které však nedosáhlo prahu významnosti. Jiní autoři pomocí PET nezaznamenali v místě DBS žádné změny(20). Jistým překvapením bylo, že při DBS subtalamického jádra došlo u některých našich pacientů k hyperaktivaci ve vzdálených subkortikálních a kortikálních oblastech, o kterých je známo, že jsou se stimulovaným jádrem anatomicky spojeny (Obr. 2). Jednalo se především o některé oblasti ipsilaterální primární motorické kůry (M1), dorzolaterální prefrontální kůry (DLPFC), mozkového kmene a kontralaterálního mozečku(2). Rovněž studie PET Ceballos-Baumanna et al.(12) prokázala během DBS subtalamického jádra aktivaci kontralaterální DLPFC. Studie Limousinové et al.(16) popsala při DBS zvýšenou aktivitu ipsilaterální DLPFC, ale jen za podmínek motorické úlohy. Zvýšená perfúze DLPFC, pre-SMA a předního cingula byla pozorována také pomocí SPECT(21). Je však nutné poznamenat, že porovnatelnost našich nálezů s výsledky PET a SPECT studií je omezená. Pacienti byli před a během vyšetření PET/SPECT vystaveni účinkům stimulace řádově několik minut, zatímco v naší studii byla stimulace pouze krátkodobá (periodické zapínání a vypínání DBS každých 48 s). Funkční stav mozku pacientů se tak mohl lišit, protože klinické zlepšení při stimulaci STN následuje zpravidla až s určitou latencí. Naši pacienti byli navíc v době vyšetření fMRI pod vlivem dopaminergní léčby, z čehož mohou vyplývat další rozdíly. S tím pravděpodobně souvisí i to, že jsme nezjistili inhibiční účinky DBS, které byly za klidových podmínek pozorovány v podobě hypoaktivace SM1, LPMC(16) a M1(12). Studie PET při DBS vnitřního pallida prokázala zvýšení regionálního metabolismu glukózy v ipsilaterální LPMC a oboustranně v mozečku(22). DBS ventrálního intermediálního jádra talamu u PN pacientů s klidovým třesem vedla k deaktivaci ipsilaterální M1, SMA, DLPFC a předního cingula v obraze SPECT(23) a ke snížení aktivity mozečku v obraze PET(24). Interpretace těchto nálezů však musí být uvážlivá. Deaktivace může být způsobena nejen účinky samotné DBS, ale i prostým snížením somatosenzorické aferentace rytmické svalové aktivity, které potlačení klidového třesu nepochybně doprovází.
Připustíme-li hypotézu, že oblasti fMRI aktivace vznikají nepřímo díky zvýšené neuronální činnosti, není zcela jasné, proč by během DBS mělo docházet právě k hyperaktivaci. Mezi termolézí a DBS není z terapeutického hlediska žádný rozdíl. Lze proto předpokládat, že vysokofrekvenční DBS vyvolá dlouhodobou depolarizaci, která v daném jádře způsobí lokální neuroinhibici(25). Dochází-li při DBS skutečně k inhibici, měli bychom v místě stimulace, podobně jako v případě léčebných termolézí, pozorovat hypoaktivaci(22, 26) a nikoli hyperaktivaci, jak jsme pozorovali my a někteří jiní(2, 12). Domníváme se, že DBS působí tak, že stimulovanému jádru vnutí svou vlastní frekvenci výbojů, čímž se jeho původní spontánní činnost zcela omezí. Dojde k „přestimulování“ jádra, jehož výsledek se může v obraze PET a fMRI projevit jako hyperaktivace. Oproti depolarizační blokádě se toto „přestimulování“ pravděpodobně dále šíří ortodromně a/nebo antidromně anatomickými spoji do oblastí, které stimulovány nebyly. S tím je v souladu námi pozorovaná zvýšená aktivace některých sousedních i vzdálených struktur.
Pomocí fMRI je možné studovat účinky DBS podobně jako efekt antiparkinsonské léčby, tzn. porovnávat nálezy fMRI při provádění motorické úlohy za stavu zapnuté a vypnuté DBS (Obr. 3). Oproti L-DOPA má DBS výhodu, že můžeme studovat její účinky na každou hemisféru odděleně. Po zapnutí DBS levostranného subtalamického jádra během motorické úlohy pro pravou ruku došlo k signifikantnímu snížení aktivity levostranné SM1 (ipsilaterálně k DBS) a SMA+cingula (kontralaterálně k DBS) (Obr. 4). Dále jsme pozorovali pokles aktivity pravostranné SM1 (kontralaterálně k DBS), který však prahu statistické významnosti nedosáhl. Aktivita mozečku se přitom nezměnila vůbec(27). Efekt DBS se tedy v něčem nápadně podobá účinkům L-DOPA. Původně oboustranná aktivace SM1 se změnila na jednostrannou aktivaci SM1 (kontralaterálně k pohybu a ipsilaterálně k DBS) za současného oboustranného snížení intenzity signálu. Pomocí PET pozorovali pokles aktivity SM1 i jiní autoři(12, 28).
Nálezy změn v aktivitě SMA jsou do jisté míry rozporuplné. Zatímco některé práce popisují při vykonávání pohybu během DBS subtalamického jádra zvýšení aktivity SMA(12, 16), tedy změnu podobnou účinkům L-DOPA, naše nálezy a výsledky studie PET(28) prokazují pravý opak. Při podrobnějším porovnání výsledků nelze přehlédnout některé metodické rozdíly. Limousinová et al.(16) nesrovnávali účinky zapnuté a vypnuté DBS, ale účinné a neúčinné DBS. Studie Ceballose-Baumanna et al.(12) navíc prokázala zvýšení aktivity pouze v oblasti pre-SMA, přičemž v proper-SMA zaznamenala – podobně jako my – hypoaktivaci. Hypoaktivaci SMA jsme pozorovali i v případě pohybu končetinou, která byla ipsilaterální k DBS, což poprvé zřetelně prokázalo, že DBS může ovlivnit také činnost druho stranné hemisféry(27). Vliv L-DOPA a DBS na aktivitu SMA je tedy spíše opačný. Mechanismy účinku L-DOPA a DBS jsou proto zřejmě odlišné. To dokazuje i nález zvýšené intrakortikální inhibice v M1 pozorované pomocí párové TMS, která byla pozorována při DBS a nikoliv po L–DOPA(29), nebo výsledek studie PET, z níž vyplývá, že při DBS, na rozdíl od účinků L-DOPA, nedochází ke změnám obsahu dopaminu v bazálních gangliích(30).
Motorická úloha byla během zapnuté DBS subtalamického jádra doprovázena také hyperaktivací. Tu jsme zaznamenali oboustranně v rostrálních porcích putamen, přilehlé části insuly a prefrontální kůry(27). Podobný obraz se zvýšením aktivity popisují také studie PET. Jednalo se o hyperaktivaci LPMC(12), DLPFC(16, 28), talamu a putamen(28). Zjednodušeně lze tedy říci, že DBS subtalamického jádra vede ke zvýšení aktivity fronto-striato-talamického okruhu za současného snížení aktivity kompenzačně hyperaktivovaných primárních a sekundárních motorických oblastí.
Funkční magnetická rezonance si své místo v klinické diagnostice stále hledá. Řada publikovaných studií i naše vlastní výsledky však naznačují její potenciál ve výzkumu patofyziologických mechanismů Parkinsonovy nemoci i v poznávání obecných principů řízení hybnosti. Klinické projevy Parkinsonovy nemoci bývají variabilní. Nálezy funkční magnetické rezonance nás učí, že tato variabilita je též doprovázena proměnlivostí funkční aktivity kortikálních i subkortikálních motorických oblastí, které nejenže se liší od nálezů zdravých osob, ale odrážejí i změny funkčního stavu vyvolané terapií. Akineze a rigidita bývají doprovázeny nedostatečnou aktivací dorzolaterální a meziální prefrontální kůry za současného enormního zvýšení aktivity primárních a sekundárních motorických oblastí frontální a parietální kůry i mozečku. Tento nesoulad je částečně reverzibilní díky dopaminergní a neurostimulační léčbě. Naše zkušenosti dále potvrzují, že za splnění konkrétních technických podmínek je funkční magnetická rezonance i v průběhu hluboké mozkové stimulace bezpečnou metodou, jíž je možné detekovat změny signálu nejen v bezprostřední blízkosti neurostimulace, ale i v relativně vzdálených podkorových a korových oblastech. Touto metodou lze studovat funkční konektivitu stimulovaných struktur a přispět tak k lepšímu porozumění patofyziologickým mechanismům řízení hybnosti u extrapyramidových onemocnění.
1. REZAI, AR., LOZANO, AM., CRAWLEY, AP., et al. Thalamic stimulation and functional magnetic resonance imaging: localization of cortical and subcortical activation with implanted electrodes. Technical note. J Neurosurg, 1999, 90, no. 3, p. 583–590.
2. JECH, R., URGOŠÍK, D., TINTĚRA, J., et al. Functional magnetic resonance imaging during deep brain stimulation: a pilot study in four patients with Parkinson’s disease. Mov Disord, 2001, 16, no. 6, p. 1126–1132.
3. SABATINI, U., BOULANOUAR, K., FABRE, N., et al. Cortical motor reorganization in akinetic patients with Parkinson’s disease: a functional MRI study. Brain, 2000, 123, p. 394–403.
4. HASLINGER, B., ERHARD, P., KAMPFE, N., et al. Event-related functional magnetic resonance imaging in Parkinson’s disease before and after levodopa. Brain, 2001, 124, p. 558–570.
5. CRAMER, SC., NELLES, G., BENSON, RR., et al. A functional MRI study of subjects recovered from hemiparetic stroke. Stroke, 1997, 28, no. 12, p. 2518–2527.
6. MEYER, BU., RORICHT, S., GRAFIN VON EINSIEDEL, H., et al. Inhibitory and excitatory interhemispheric transfers between motor cortical areas in normal humans and patients with abnormalities of the corpus callosum. Brain, 1995, 118, p. 429–440.
7. JOHANSEN-BERG, H., RUSHWORTH, MF., BOGDANOVIC, MD., et al. The role of ipsilateral premotor cortex in hand movement after stroke. Proc Natl Acad Sci USA, 2002, 99, no. 22, p. 14518–14523.
8. PLAYFORD, ED., JENKINS, IH., PASSINGHAM, RE., et al. Impaired mesial frontal and putamen activation in Parkinson’s disease: a positron emission tomography study. Ann Neurol, 1992, 32, no. 2, p. 151–161.
9. SAMUEL, M., CEBALLOS-BAUMANN, AO., BLIN, J., et al. Evidence for lateral premotor and parietal overactivity in Parkinson’s disease during sequential and bimanual movements. A PET study. Brain, 1997, 120, p. 963–976.
10. CATALAN, MJ., ISHII, K., HONDA, M., et al. A PET study of sequential finger movements of varying length in patients with Parkinson’s disease. Brain, 1999, 122, p. 483–495.
11. RASCOL, O., SABATINI, U., FABRE, N., et al. The ipsilateral cerebellar hemisphere is overactive during hand movements in akinetic parkinsonian patients. Brain, 1997, 120, p. 103–110.
12. CEBALLOS-BAUMANN, AO., BOECKER, H., BARTENSTEIN, P., et al. A positron emission tomographic study of subthalamic nucleus stimulation in Parkinson disease: enhanced movement-related activity of motor-association cortex and decreased motor cortex resting activity. Arch Neurol, 1999, 56, no. 8, p. 997–1003.
13. ANTONINI, A., MOELLER, JR., NAKAMURA, T., et al. The metabolic anatomy of tremor in Parkinson’s disease. Neurology, 1998, 51, no. 3, p. 803–810.
14. KASSUBEK, J., JUENGLING, FD., HELLWIG, B., et al. Hypermetabolism in the ventrolateral thalamus in unilateral Parkinsonian resting tremor: a positron emission tomography study. Neurosci Lett, 2001, 304, no. 1–2, p. 17–20.
15. KASSUBEK, J., JUENGLING, FD., HELLWIG, B., et al. Thalamic gray matter changes in unilateral Parkinsonian resting tremor: a voxel-based morphometric analysis of 3-dimensional magnetic resonance imaging. Neurosci Lett, 2002, 323, no. 1, p. 29–32.
16. LIMOUSIN, P., GREENE, J., POLLAK, P., et al. Changes in cerebral activity pattern due to subthalamic nucleus or internal pallidum stimulation in Parkinson’s disease. Ann Neurol, 1997, 42, no. 3, p. 283–291.
17. BUHMANN, C., GLAUCHE, V., STURENBURG, HJ., et al. Pharmacologically modulated fMRI-cortical responsiveness to levodopa in drug-naive hemiparkinsonian patients. Brain, 2003, 126, p. 451–461.
18. RASCOL, O., SABATINI, U., BREFEL, C., et al. Cortical motor overactivation in parkinsonian patients with L-dopa-induced peak-dose dyskinesia. Brain, 1998, 121, p. 527–533.
19. THOBOIS, S., DOMINEY, PF., DECETY, PJ., et al. Motor imagery in normal subjects and in asymmetrical Parkinson’s disease: a PET study. Neurology, 2000, 55, no. 7, p. 996–1002.
20. DAVIS, KD., TAUB, E., HOULE, S., et al. Globus pallidus stimulation activates the cortical motor system during alleviation of parkinsonian symptoms. Nat Med, 1997, 3, no. 6, p. 671–674.
21. SESTINI, S., SCOTTO DI LUZIO, A., AMMANNATI, F., et al. Changes in regio nal cerebral blood flow caused by deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus in Parkinson’s disease. J Nucl Med, 2002, 43, no. 6, p. 725–732.
22. FUKUDA, M., MENTIS, MJ., MA, Y., et al. Networks mediating the clinical effects of pallidal brain stimulation for Parkinson’s disease: a PET study of resting-state glucose metabolism. Brain, 2001, 124, p. 1601–1609.
23. WIELEPP, JP., BURGUNDER, JM., POHLE, T., et al. Deactivation of thalamocortical activity is responsible for suppression of parkinsonian tremor by thalamic stimulation: a 99mTc-ECD SPECT study. Clin Neurol Neurosurg, 2001, 103, no. 4, p. 228–231.
24. DEIBER, MP., POLLAK, P., PASSINGHAM, R., et al. Thalamic stimulation and suppression of parkinsonian tremor. Evidence of a cerebellar deactivation using positron emission tomography. Brain, 1993, 116, p. 267–279.
25. BENABID, AL., BENAZZOUZ, A., HOFFMANN, D., et al. Long-term electrical inhibition of deep brain targets in movement disorders. Mov Disord, 1998, 13, Suppl. 3, p. 119–125
26. SAMUEL, M., CEBALLOS-BAUMANN, AO., TURJANSKI, N., et al. Pallidotomy in Parkinson’s disease increases supplementary motor area and prefrontal activation during performance of volitional movements an H2(15)O PET study. Brain, 1997, 120, p. 1301–1313.
27. JECH, R., URGOŠÍK, D., TINTĚRA, J., et al. Effects of deep brain stimulation of the STN and Vim nuclei under resting state and during simple movement tasks: A functional MRI study at 1.5 Tesla. Mov Disord, 2002,17, Suppl. 5, p. 173.
28. THOBOIS, S., DOMINEY, P., FRAIX, V., et al. Effects of subthalamic nucleus stimulation on actual and imagined movement in Parkinson’s disease: a PET study. J Neurol, 2002, 249, no. 12, p. 1689–1698.
29. DÄUPER, J., PESCHEL, T., SCHRADER, C., et al. Effects of subthalamic nucleus (STN) stimulation on motor cortex excitability. Neurology, 2002, 59, no. 5, p. 700–706.
30. HILKER, R., VOGES, J., GHAEMI, M., et al. Deep brain stimulation of the subthalamic nucleus does not increase the striatal dopamine concentration in parkinsonian humans. Mov Disord, 2003, 18, no. 1, p. 41–48.
Podpořeno výzkumným záměrem MŠMT ČR CEZVZJ13/98: 111100001 a GA UK 22/03-203819.
e-mail: panther@tremor.anet.cz
Obr. 2 – Hluboká mozková stimulace subtalamického jádra
(a) Během provádění periodického pohybu se střídavým dotykem palce postupně se zbývajícími prsty pravé ruky došlo k oboustranné aktivaci primární senzorimotorické kůry (SM1), doplňkové motorické kůry (SMA) a pravostranného mozečku. (b) Při vykonávání téhož pohybu byla během zapnuté neurostimulace levostranného subtalamického jádra pozorována levostranná aktivace SM1, SMA, putamen (Pt), pravostranného mozečku (Ce) a oboustranná aktivace insuly (Ins) a prefrontální kůry (FC) (p Obr. 3 – Účinky hluboké mozkové stimulace subtalamického jádra při motorické úloze v obraze fMRI u 8 pacientů s Parkinsonovou nemocí
Vykonávání periodického pohybu prsty pravé ruky bylo při zapnuté neurostimulaci levostranného subtalamického jádra doprovázeno (a) snížením aktivity primární senzorimotorické kůry (SM1) (kontralaterálně k pohybu a ipsilaterálně k DBS) a doplňkové motorické kůry SMA (ipsilaterálně k pohybu a kontralaterálně k DBS) (v dolní části obrázku červeně). Zároveň došlo (b) ke zvýšení aktivity v levém putamen (Pt), oboustranně v insule (Ins) a frontální kůře (FC) (v dolní části obrázku zeleně) (p Obr. 4 – Interakce motorické úlohy a hluboké mozkové stimulace subtalamického jádra v obraze fMRI u 8 pacientů s Parkinsonovou nemocí
**