Idiopatické střevní záněty

MUDr. Radana Kotalová, CSc., doc. MUDr. Jiří Nevoral, CSc.

Univerzita Karlova v Praze, 2. LF a FN Motol, I. dětská klinika

 

Klíčová slova

 

idiopatické střevní záněty • Crohnova nemoc • ulcerózní kolitida • patogeneze • klinické příznaky • terapie

 

Termíny idiopatické střevní záněty (ISZ) nebo zánětlivá střevní onemocnění představují souborný název pro jejich dvě hlavní formy, a to Crohnovu nemoc (CN) a ulcerózní kolitidu (UC). Příčina ISZ zatím nebyla jednoznačně prokázána, jsou zvažovány jak genetické faktory, tak vlivy zevního prostředí. Uvedené formy ISZ jsou definovány a navzájem rozlišovány na základě klinických, laboratorních, rentgenologických, endoskopických a histologických nálezů. Přibližně v 10–15 % případů při samostatném postižení tlustého střeva v počátku onemocnění jsou navzájem velmi obtížně odlišitelné. Pro tento stav je užíván termín indeterminovaná kolitida.

Jedná se o choroby s nízkou nebo minimální mortalitou, ale vysokou morbiditou.

Epidemiologie

Crohnova nemoc je diagnostikována ve 20–30 % u jedinců mladších 20 let, 4 % z nich jsou mladší 5 let. V odborné literatuře ji poprvé popsal B. Crohn v roce 1932 na základě pozorování onemocnění u šestnáctiletého chlapce.

Prevalence a incidence ISZ je dobře vedena jen v některých oblastech. V zemích západní Evropy a USA je prevalence ISZ (souborně CN a UC) udávána 200–400 na 100 000 obyvatel.

Prevalence CN se udává 90–100 nemocných na 100 000 obyvatel, resp. přibližně 1 : 1000. Je zřejmé, že incidence představující počet nově onemocnělých na 100 000 obyvatel za jeden rok stále stoupá. Předpokládá se, že před 40 lety byla poloviční. U dospělých pacientů je v průměru udávána kolem 6–18/105/rok, v dětském věku 2,5–6/105/rok, v USA je u dětí ve věku 10–19 let 3,5/105/rok, v Kanadě 2,1–3,7/105/rok(1). Studie z Welsu prokázala dvojnásobný vzestup incidence CN dětí v letech 1983–1993 a skotská studie trojnásobný mezi lety 1968–1983, a další vzestup v letech 1981–1992(2). CN je diagnostikována po celém světě, nicméně nejčastěji se vyskytuje v Severní Americe a v severozápadní Evropě, zvláště ve Skandinávii a Velké Británii, raritou je v Jižní Americe, Africe a Austrálii. I v jižní Evropě je výskyt CN menší, je popisován tzv. severo-jižní gradient incidence onemocnění(3). CN se týká hlavně kavkazské populace, nejvyšší riziko onemocnění mají ashkenázští Židé. Tato fakta svědčí pro genetickou roli v rozvoji ISZ. Mezi dospělými pacienty je zřejmý mírně vyšší výskyt CN u žen. Je 1,1–1,8krát vyšší než u mužů, ale u dětí je CN diagnostikována častěji u chlapců(3).

Ulcerózní kolitida má dvojnásobnou prevalenci ve srovnání s CN. Její incidence ve srovnání s předchozími desetiletími zásadně nestoupá. Poměr UC k CN 2 : 1 se však bude do budoucna měnit vzhledem k stoupající incidenci CN. UC se manifestuje stejnou měrou u žen i u mužů, zvýšený výskyt je popisován u stejných populací a v zeměpisných polohách, jako je tomu u CN.

Např. u bělochů žijících v USA byl dříve výskyt UC vyšší než u černochů, v současnosti ale již rozdíl mizí. Mezi bělochy zde žijícími mají ashkenázští Židé čtyřnásobnou incidenci ve srovnání s jinými etnickými skupinami. Stále nízkou incidenci onemocnění mají obyvatelé USA asijského původu.

UC se stejně jako CN týká i dětského věku. Platí to, že pokud se ISZ manifestuje u dětí mladších 10 let, spíše se manifestuje jako UC než CN.

Patogeneze

Etiopatogeneze ISZ zatím nebyla plně objasněna. Předpokládá se souhra predisponujících genetických vloh, exogenních a endogenních spouštěcích vlivů a dalších modifikujících faktorů. Multifaktoriální etiopatogeneze onemocnění je přehledně uvedena na Obr. (4).

Ke genetickému ovlivnění rozvoje choroby přispívá poznání, že ISZ jsou diagnostikovány mezi příbuznými 1. a 2. stupně v 6–32%.

Crohnova choroba se prokazuje současně u 37–44 % jednovaječných dvojčat, zatímco u dvojvaječných jen v 3,8–7 %. Současný výskyt UC u jednovaječných dvojčat je v 10 % a u dvojvaječných v 3 % případů(5).

Protože jednovaječná dvojčata mají identický genetický materiál a současný výskyt nemoci u nich není ve 100 %, nedá se předpokládat, že pouze určitý gen nebo kombinace genů rozvíjí chorobu. Je zřejmé, že se nejedná o klasickou mendelovskou dědičnost. V současnosti probíhá řada genetických studií. Z uvažovaných genů ve vztahu k CN se nyní do popředí dostává CARD15/ NOD2 gen na 16q12 chromosomu. Jeho 3 mutace byly prokázány u 20–29 % jedinců s CN (ať již v homozygotní nebo heterozygotní formě). Gen zřejmě nemá vztah k UC. Nosičství některé z mutací NOD2 genu představuje vysoké riziko pro rozvoj CN, zvláště pro jeho manifestaci v nižších věkových kategoriích, pro lokalizaci v ileu s tvorbou striktur. Nemá vliv na charakter odpovědi na podání infliximabu. Rozvoj CN je možný i bez přítomnosti mutací v uvedeném genu.

Také je studován vztah ISZ k alelám HLA II. třídy lokalizovaným na 6. chromosomu. Byl zaznamenán vztah k lokusu DR – konkrétně k alele DRB1*0103. Má užší vztah k UC než CN. Její přítomnost u UC je spojena se závažným průběhem a s extraintestinálními manifestacemi, u CN s fistulující formou.

Podstatnou roli v rozvoji ISZ hraje složení střevní mikroflóry ve vztahu k aktuální střevní permeabilitě, slizniční bariéře a daným imunitním regulačním mechanismům. Zmnožení nebo naopak suprese T buněk a makrofágů závisí na vztahu prozánětlivých a protizánětlivých imunoregulačních buněk a mediátorů. Aktivace T buněk nastává po prezentaci antigenu makrofágy nebo jinými antigen prezentujícími buňkami CD4+ T buňkám. Aktivované buňky produkují IL-2 a následuje jejich klonální expanze. Antigen specifická aktivace CD4+ T buněk je daná vazbou molekuly CD4 k antigenům HLA II. třídy na povrchu aktivovaných makrofágů. U ISZ T buňky hrají ústřední roli v patologických imunitních procesech. Subpopulace aktivovaných helprových Tbuněk – Th1 a Th2 – produkují celou škálu mediátorů – IFN-g, IL-4,-10,-12. Aktivované makrofágy produkují tumor nekrotizující faktor (TNF-a). Důsledkem aktivace těchto a dalších buněk a jimi produkovaných mediátorů při nedostatečné protizánětlivé imunoregulaci je léze tkání(3).

V rozvoji CN lze nepochybně předpokládat vlivy zevního prostředí, které by mohly být podkladem pro vzestupnou incidenci onemocnění. Byla zvažována, ale později nepotvrzena souvislost s infekcí Mycobacterium paratuberculosis nebo virem spalniček, přesto vliv některého z mikroorganismů nelze vyloučit. Stejně tak nebyl prokázán vztah onemocnění k některému potravinovému antigenu, neprokázal se vztah k rafinovaným cukrům. V současnosti je ale zřejmý zvýšený denní přísun živočišných bílkovin a tuků – hlavně živočišných. Nenasycené mastné kyseliny se středními řetězci jsou konzumovány (n-6 PUFA) více než ty s krátkými řetězci (n-3 PUFA), jež mají protizánětlivý efekt v ovlivnění syntézy zánětlivých cytokinů.

Dále je prokázáno, že kouření zvyšuje riziko rozvoje CN, ale snižuje riziko rozvoje UC. Apendektomie má protektivní efekt vůči rozvoji UC, nemá vztah k rozvoji CN. Některé práce přicházejí s poznáním zvýšené manifestace CN při užívání perorální antikoncepce, jiné tento vztah neprokazují.

Nebyl přesvědčivě prokázán vztah ISZ např. k době podávání mateřského mléka, k prenatálním a perinatálním infekcím.

Patologie

UC postihuje sliznici, začíná v rektu a plynule přechází do vyšších partií tlustého střeva. Od zdravého úseku je ostře ohraničena. U dětí na rozdíl od dospělých je častější rozsáhlé postižení tlustého střeva. Hyams(6) popisuje u 41 % dětí pankolitidu, u 34 % levostrannou proktokolitidu a u 26 % proktosigmoiditidu. Další proximální rozšíření je popisováno u 25 % dětí diagnostikovaných před 3. rokem věku a v 29–70 % všech dětí během jejich sledování.

Postižení sliznice je úměrné míře zánětlivé infiltrace. Mírné formy charakterizuje erytém a setření obvyklé cévní kresby. Zvýšená infiltrace způsobuje slizniční ulcerace s přítomností hnisu a spontánního krvácení nebo krvácení po doteku endoskopu. U těžkých forem jsou přítomny hluboké ulcerace s masívní exsudací a zánětlivé pseudopolypy.

Mikroskopické nálezy jsou omezeny na sliznici, jen u fulminantních průběhů jsou postiženy hlubší vrstvy tlustého střeva. Aktivní UC má intenzívní slizniční infiltrát, zvláště neutrofily. Ty se hromadí v bezprostřední blízkosti krypt, až vytvářejí tzv. kryptové abscesy – nejcharakterističtější mikroskopický obraz onemocnění. Vedle tohoto infiltrátu si UC nese agregaci lymfatické tkáně včetně plazmatických buněk, makrofágů, eozinofilů a dalších buněk v lamina propria. U chronických zaléčených forem je méně výrazný infiltrát, nicméně sliznice má změněnou architektoniku – krypty jsou v redukovaném počtu, zkrácené a větvící se.

CN představuje zánětlivý proces, který může postihovat celé gastrointestinální ústrojí. Na rozdíl od kontinuálního postižení při UC je zánětlivá infiltrace přítomna segmentálně, střídána zdravými úseky. Zánět prostupuje všemi vrstvami střeva. Nejčastěji postihuje terminální ileum. Studie z Dětské nemocnice v Torontu(3), vycházející z dat 386 dětí s CN hospitalizovaných v letech 1990–1999, prokazuje Crohnovu chorobu v 29 % v terminálním ileu buď samostatně, nebo v kombinaci s postižením céka. 9 % dětí mělo izolované postižení jejuna nebo ilea, 42 % současně ileum a kolon, 20% jen kolon. V případě, že ve vyšetřovacím programu není opominuta ezofagogastroduodenoskopie s odebráním mnohočetných biopsií, je CN u 30–40 % dětí prokázána i v jícnu nebo žaludku, ev. duodenu. Jen výjimečně je onemocnění samostatně v této lokalizaci bez postižení distálních úseků trávicího ústrojí.

CN způsobuje makroskopicky zřejmé změny. Mezenterium je ztluštělé a může způsobit fixaci střeva, mezenteriální uzliny jsou zvětšené a zmnožené. Zánětlivá infiltrace a edém prostupující všemi vrstvami vedou ke ztluštění stěny a zúžení lumen. V případě, že masívní zánětlivá infiltrace je směřována především k seróze, tvoří se píštěle. Ty mohou vytvářet komunikace s přilehlými střevními kličkami nebo s jinými orgány, např. s močovým měchýřem či s vagínou, nebo se vytvářejí zevní píštěle. Jejich lokalizace je nejčastěji periproktální. Naopak pokud zánětlivý infiltrát je výraznější v submukóze, podílí se na tvorbě striktur. Nejčastější lézí je aftoidní vřed. Obvykle se formuje nad Peyerským plátem v ileu nebo nad lymfoidním folikulem v ostatních partiích střeva. Tato léze se s rozvojem choroby prohlubuje a vytváří fisury. Oblast mezi fisurami je infiltrována zánětlivými buňkami a vyklenuje se nad úroveň ulcerace. Tyto změny jsou pak podkladem rentgenologického nálezu charakteristického pro CN – pojmenovaného jako „dlažební kostky nebo kočičí hlavy“.

Mikroskopický nález je charakteristický edémem a infiltrací zvláště mononukleárními buňkami. Charakteristické je střídání infiltrovaných a zcela zdravých úseků, tzv. skip area. Ulcerace nad lymfatickými folikuly jsou charakteristické a vedou ke změně architektoniky krypt. Typická a častá je fibróza a infiltrace histiocyty v submukóze, postupně se šíří do všech vrstev. Charakteristický pro CN je nález nekaseifikujících granulomů z epiteloidních buněk. Jsou častěji v submukóze než v mukóze. Proto v biopsiích i přes odebrání mnoha vzorků jsou průkazné spíše výjimečně, zatímco v resekátech jsou nacházeny častěji. Nález granulomu není podmínkou diagnózy CN. Bývají nalézány v 20–40 % biopsií a v 60 % resekátů. Granulomy mohou být prokazovány i v lymfatických uzlinách, mezenteriu a peritoneu. Diferenciálně diagnosticky jsou granulomy nacházeny i u tuberkulózy, sarkoidózy, mykóz, chlamydiových a yersiniových infekcí a jako reakce na cizí těleso.

Klinické příznaky

Ulcerózní kolitida

Hlavním symptomem jsou krvavé, hlenovité, kašovité nebo vodnaté stolice. V případě izolovaného postižení rekta mohou některé stolice být i formované s intermitentně přítomnou příměsí krve.

Stolice jsou časté, jejich objem nemusí být velký, někdy jen přítomnost samotného hlenu s krví v rektu již způsobuje nutkání na stolici. Charakteristické jsou křečovité bolesti zvláště v levém podbřišku – tenezmy, které předcházejí defekaci, ta může být i imperativní.

Výrazné bolesti po celém břiše především křečovitého charakteru, zvracení a teplota jsou známkou těžkých forem onemocnění. Ty mohou vyústit až do nezvladatelného krvácení, toxického megakolon nebo perforace střeva. Úbytek hmotnosti v době diagnózy, ani v pozdějším průběhu nebývá tak častý a významný, jako je tomu u CN. Stagnace růstového tempa, event. až malý růst a opoždění pohlavního zrání v době diagnózy nebývají zřejmé, protože symptomy onemocnění rychle přivádí k diagnóze a zahájení léčby. Lehký průběh onemocnění je u dětí pozorován v 50–60% případů, v 30 % se jedná o středně těžký průběh, těžký průběh s život ohrožujícími komplikacemi bývá až v 10 % případů. U méně než 5 % dětí s UC v klinickém obraze dominují extraintestinální manifestace onemocnění.

===== Crohnova nemoc =====
Klinický obraz je ve vztahu k lokalizaci choroby, délce a počtu postižených úseků a míře postižení jednotlivých vrstev stěny střevní, délce trvání onemocnění, léčbě a odpovědi na ni.

V počátku onemocnění mohou obvyklým symptomům izolovaně nebo v různých kombinacích předcházet příznaky, které nebývají dávány do souvislosti s CN. Ta pak zůstává dlouhou dobu nerozpoznána. Mezi ně patří anémie, únava, stagnace hmotnosti a růstu, opoždění sexuálního zrání, bolesti kloubů, subfebrilie, recidivující aftózní stomatitidy, nechutenství atd. (Tab. 1).

Charakteristickým příznakem je bolest břicha. Je udávána až v 85% případů. Bolest nemusí být výrazná ani přesně lokalizovaná. Bývá v souvislosti s jídlem, především tam, kde jsou postiženy úseky tenkého střeva. Někdy bolest břicha nastává náhle a je velmi intenzívní – většinou lokalizovaná do pravého podbřišku, ta je hodnocena jako akutní apendicitida a až při operaci vzniká podezření na CN. Průjmy jsou dalším nejběžnějším příznakem až v 75–80 % případů, nemusí být ale u onemocnění přítomny. Jsou charakteristické při lokalizaci CN v tlustém střevě, hlavně v jeho levé části. Krev ve stolici nebývá ve velkém množství, stupňuje se při perianálních afekcích. Až závažné rozsáhlé postižení tenkého střeva vede k malabsorpci a je příčinou průjmovitých stolic. Nauzea, pocit plnosti a zvracení v souvislosti s jídlem jsou přítomny u CN lokalizované v aborálních částech GIT. Subfebrile a febrilie má až 50 % pacientů, častá je snadná unavitelnost. Jedním z obvyklých příznaků předcházejících a provázejících onemocnění je nechutenství až anorexie. Ta je daná ovlivněním CNS zánětlivými cytokiny a neuropeptidy, v kombinaci s aktivním odmítáním stravy, protože ta způsobuje pocity plnosti, nadýmání, nauzeu, zvracení a bolesti břicha.

Perianální léze jsou přítomny u 40–45 % dětí s CN. Mohou být prvním příznakem nebo se během onemocnění vyvinou. Patří sem kožní výrůstky, hluboké fisury, píštěle, abscesy.

Mimostřevní projevy a komplikace ISZ

UC a CN jsou v 25–35 % provázeny mimostřevními projevy choroby. Ty mohou střevní příznaky předcházet nebo se vyvinou v průběhu onemocnění.

Je známo, že projevy onemocnění manifestující se na jiných orgánech jsou častější při CN lokalizované v kolon než při lokalizaci na úsecích tenkého střeva.

Dlouholetý průběh onemocnění a bohužel i důsledky léčby mohou způsobit systémové nebo orgánové komplikace.

Kloubní změny

Artralgie jsou častější než artritidy a u dětí jsou souborně prokazovány v 15 % případů CN a 9 % UC. Mohou také onemocnění předcházet, týkají se spíše velkých kloubů. Obvykle reflektují zhoršení zánětu v tlustém střevě. Méně častá, ale pozorovaná je ankylózující spondylitida (v 1–2 %). Ta nemusí být provázena pozitivitou HLA B 27. ISZ výjimečně provází i sakroileitida a hypertrofická osteoartropatie.

===== Kožní změny =====
V 4 % UC a až v 15 % CN je pozorováno erythema nodosum, obvykle u aktivní nemoci – nemusí ale souviset s tíží onemocnění. Pyoderma gangrenosum provází 5 % UC a 1–2 % CN. U některých nemocných ustupuje s aktivitou onemocnění, u jiných je velkým terapeutickým problémem.

ISZ se také sdružují s psoriázou, epidermolysis bullosa, polyarteriitis nodosa, s alopecií a dalším kožními onemocněními.

Oční onemocnění

Oční komplikace jsou u dětí vzácnější (v 1–3 %) než u dospělých pacientů s ISZ. Obvykle jsou pozorovány u těch dětí, které již mají jiné mimostřevní manifestace ISZ. Jedná se o episkleritidu, uveitidu, orbitální myozitidu, iriditidu, marginální keratitidu, retinální vaskulitidu, neuritidu optiku a další.

Oční změny mohou také nastat po terapii kortikoidy – a to zvýšený nitrooční tlak, katarakta. Proto by děti při dlouhodobé kortikoterapii měly být vyšetřovány i očním lékařem.

===== Hepatobiliární projevy =====
Primární sklerotizující cholangitida (PSC) obvykle předchází ISZ a může být zpočátku asymptomatická – jen jsou zvýšené ALP a GMT. Častěji je sdružena s UC než s CN. V případě CN je PSC obvykle při rozsáhlém postižení kolon. Její průběh není závislý na aktivitě a tíži střevního onemocnění. Event. kolektomie u UC neřeší PSC. Jedná se vždy o závažný nález, jsou popsány případy, když již před 18. rokem věku bylo nutné řešit stav transplantací jater.

Přibližně ve 14 % je zaznamenáváno přechodné zvýšení jaterních testů; jestliže přetrvává více než 6 měsíců, je nutné zvažovat přítomnost PSC.

U 0,4 % dětí s UC byla zaznamenána autoimunitní hepatitida. Cholecystolitiáza je pozorována u 1 % pacientů s CN, především u těch, kde byla provedena resekce terminálního ilea.

Onemocnění slinivky břišní

Pankreatitida je mimořádnou manifestací onemocnění a je pozorována spíše u UC. Rozvíjí se jako komplikace duodenální lokalizace CN a PSC nebo léčby azathioprinem a mesalazinem.

===== Onemocnění uropoetického traktu =====
U dětí je litiáza méně častá (v 1–2 %) než u dospělých. Obvykle je pozorována při ileostomiích a po resekcích ilea. Jedná se o oxalátovou, urátovou a fosfátovou litiázu.

Závažný rozsah a aktivita onemocnění může vést k rozvoji píštělí – nejběžněji k močovému měchýři, ty pak jsou příčinou pyelonefritid. Změny střeva mohou způsobit obstrukci ureterů a rozvoj hydronefrózy.

Glomerulonefritidy provázející ISZ jsou u dětí vzácné, v případě, že se rozvinou, jsou obtížně terapeuticky zvladatelné.

Vaskulární projevy

Hyperkoagulační stav provázející aktivní ISZ (trombocytóza, hyperfibrinogenémie, zvýšení faktoru V a VII) může vést k žilním trombózám, plicním emboliím, event. i cévním lézím mozku. I když arteriitidy jsou vzácné, spíše se pozorují u CN, i v dětském věku byla popsána obrovskobuněčná arteriitida a pulmonální vaskulitida.

===== Kostní změny =====
Snížení kostní denzity až osteoporóza je bohužel velmi častou manifestací ISZ, častěji u dětí s CN. Osteoporóza byla popsána u 25 % dětí v době diagnózy CN(7), ještě před zahájením terapie kortikoidy. CN v dětství je považována za rizikový faktor pro celoživotní přítomnost osteoporózy.

Její rozvoj je multifaktoriální – jednak vlastní vliv zánětu prostřednictvím cytokinů, dále přítomnost proteino-kalorické deplece, nedostatku kalcia, vitamínu D, ke kterým se přidávají negativní účinky kortikoterapie a nedostatek pohybu.

Hematologické projevy

Nejčastějším projevem je anémie (více než 50 % dětí), její příčinou je kombinovaný nedostatek železa, kyseliny listové a vitamínu B12. Je zvažován negativní vliv zánětlivých cytokinů na produkci erytropoetinu. Anémie je také důsledkem ztrát krve stolicí.

Častá trombocytóza (zvláště u pacientů s CN) je následek vlivu cytokinů produkovaných v zánětu.

===== Neurologické projevy =====
Periferní neuropatie u ISZ jsou popisovány po dlouhodobé (více než šestiměsíční) terapii metronidazolem. U jedinců s UC byla zaznamenána polyneuropatie, u pacientů s CN byl popsán spinální epidurální absces, který byl komplikací abscesu v blízkosti  m. psoas.

Srdeční projevy

Jsou spíše raritní, u méně než 1 % dětí s ISZ byly popsány perikarditidy a myokarditidy.

===== Úbytek hmotnosti =====
Je nejčastějším důsledkem onemocnění, resp. je jeho základním projevem. Provází 80–85 % dětí s CN a 50–65 % s UC, často, zvláště u CN, předchází diagnóze.

Úbytek hmotnosti je důsledkem komplexního působení mnoha aspektů choroby – stav v zánětu má větší nároky na metabolismus, cytokiny (TNF-a, IL-6) způsobují anorexii. Děti aktivně odmítají stravu i z toho důvodu, že po jídle se objevují nebo stupňují jejich obtíže. Střevní léze a rozvoj malabsorpce vedou ke ztrátám a k tomu, že se neresorbují zvláště tuky, bílkoviny, železo, kalcium, zinek a z vitamínů hlavně kyselina listová, vitamíny B12 a D.

Poruchy růstu

Jsou typicky pediatrickým projevem ISZ a týkají se převážně dětí s CN (Tab. 2).

Poruchy růstu jsou závislé na věku, ve kterém se onemocnění začne rozvíjet. Zpomalení růstového tempa provází až 88 % dětí s CN. Často zcela uniká pozornosti a stagnace růstového tempa, event. již malý růst, jsou zřejmé v době diagnózy, provázejí 30–40 % dětí s CN. Je jasné, že tento stav předcházel stanovení diagnózy mnohdy i o několik let; je to patrné z následně provedených růstových percentilových grafů. Rozvoj malého růstu je multifaktoriální. Převážná většina dětí má normální sekreci růstového hormonu, ale především IGF-1 (inzulin-growth factor 1) je inhibován sníženým příjmem živin, stopových prvků a vitamínů, zánětlivými cytokiny a dalšími vlivy, což vede k negativnímu ovlivnění růstu. Léčba kortikoidy pak má další negativní vliv na růst dítěte s ISZ.

Poruchu růstu provází porucha pohlavního zrání. Poruchy růstu a sexuálního zrání se pak negativně promítají v psychickém ladění dětského pacienta s ISZ.

Gastrointestinální komplikace

Krvácení bývá pozorováno při rozsáhlém postižení rekta a tlustého střeva, zvláště při UC, a je difúzní. U CN je v 1 % popisováno masívní krvácení z hlubokých vředů při postižení velké cévy, obvykle musí být řešeno chirurgicky.

Perforace střevní může být překryta abscesem nebo přecházet v píštěl. Nekrytá perforace je vzácnější, ale bývá i prvním příznakem onemocnění, zvláště u CN. U UC k ní dochází většinou s rozvojem toxického megakolon. Známky peritonitidy mohou být zmírněny při podávání kortikoidů. Perforace je spojena s vysokou úmrtností a je absolutní indikací chirurgického řešení.

Obstrukce střevní se rozvíjí hlavně u CN, v situacích, kdy maximum zánětlivého postižení střevní stěny je ve vnitřních vrstvách, s ústupem aktivity zánětu pak obstrukce ustupuje. V situacích s vystupňovanou fibrotizací dochází k tvorbě stenóz, které jsou podkladem subileózních až ileózních stavů.

Obstrukce jsou zdrojem dalších obtíží. Poruchy pasáže vedou k odmítání stravy a jeho dalším důsledkům, bakteriální přerůstání nad stenózou ovlivňuje rozvoj průjmů, nadýmání atd.

Absces. Zánětlivý proces procházející celou střevní stěnou vytváří píštěle, které mohou být slepě zakončené abscesem. Při masívní terapii kortikoidy může uniknout pozornosti, většinou je spojen s teplotami, zvyšuje se únavnost, nevýkonnost a nechutenství. Snahou je vyřešit tento stav konzervativně.

Píštěle jsou častou komplikací zánětu prostupujícího celou střevní stěnou, charakteristické jsou hlavně pro CN. Periproktální oblast bývá postižena nejčastěji. Jedná se o zevní píštěle z rekta nebo sigmoidea.

Vnitřní píštěle tvoří zkraty mezi střevními kličkami a často nejsou vůbec zaznamenány. Naopak píštěle k močovému měchýři, vagíně a dalším orgánům způsobují komplikace, které vedou k jejich odhalení.

Chirurgické řešení nastupuje jen při vyčerpání konzervativní léčby.

Toxické megakolon je velmi obávanou komplikací UC i CN. U dětí je vídáno méně než u dospělých, ale stejně jako u dospělých se jedná o život ohrožující komplikaci. Vzniká u velice aktivních forem onemocnění, někdy v souvislosti s koloskopií, irigografií nebo s podáváním anticholinergik. Zánět vyvolává poškození svaloviny střeva – dochází k jeho dilataci, snížení až vymizení peristaltiky, ztráta bariéry umožní průnik zvláště mikrobiálních toxinů a antigenů a rozvoj peritonitidy. Je nezbytně nutné včasné zahájení intenzívní konzervativní terapie, pokud však do 72 hodin nedojde k regresi procesu, je indikována kolektomie.

Karcinom. Pacienti s ISZ si nesou zvýšené riziko rozvoje karcinomu střeva, vyšší riziko mají pacienti s UC. Celoživotní riziko pro rozvoj střevního karcinomu je u jedinců s UC 15 % ve srovnání s 5% rizikem u populace. Udává se také, že u jedinců s UC diagnostikovanou před 15. rokem v rozsahu celého kolon je riziko v 35 letech až 40 %. Karcinom byl popsán již u 16letého chlapce léčeného 11 let pro UC.

Diagnostika

Neexistuje jedno specifické vyšetření, na kterém by byla založena diagnóza. Diagnóza je vždy souhrnem anamnestických, fyzikálních, sonografických, endoskopických, rentgenologických, hematologických, biochemických, imunologických, histologických a dalších nálezů. Součástí diagnostiky je diferenciálně diagnostické vyloučení především specifických zánětlivých procesů a infekčních chronických gastroenteritid, jiných malabsorpčních syndromů – hlavně celiakie. V případech, kde vedoucím příznakem je bolest břicha, je nutné vyloučení velmi obvyklých (až u 10–15 % školních dětí) recidivujících bolestí břicha. A naopak – u každého dítěte s bolestmi břicha musí být ISZ zvážen a vyloučen! Stejně to platí u všech dětí s nevysvětlenou zvýšenou sedimentací, anémií, malým růstem atd.

Diagnostické schéma vedoucí k průkazu ISZ je tedy velmi široké. Základem je ale na možnost ISZ vůbec pomyslet, protože příznaky mohou nastupovat plíživě, první příznaky mohou být mimostřevní, systémové, ale nevýrazné. Plně rozvinutý klinický obraz již nečiní diagnostický problém.

Diagnostický postup

Anamnéza je cílena na výskyt autoimunitních onemocnění a zvláště ISZ v rodině, na prospívání dítěte. Nutné je sestavení percentilového růstového grafu získaného z ročních měření v rámci preventivních prohlídek u praktického dětského lékaře.

Potřebné jsou údaje o bolestech břicha, únavnosti, chuti k jídlu, teplotě, počtu a charakteru stolic nebo přítomnosti nauzey a zvracení. Ptáme se na bolesti kloubů, kožní změny, na problémy v perianální oblasti, zda dítě již prodělalo aftózní stomatitidu, u starších dívek na stav menstruace.

Fyzikální vyšetření – po porovnání výšky a hmotnosti s percentilovým grafem je zaměřeno na vyšetření břicha – na zjištění palpační citlivosti a rezistence a na vyšetření perianální oblasti – odhalení kožního výrůstku, hluboké fisury, píštěle, event. abscesu. Nesmí být opomenuto alespoň orientační vyšetření kloubů, očí, kůže atd.Hematologická a biochemická vyšetření zahrnují krevní obraz, CRP, sedimentaci, průkaz hladin Fe, Ca, Zn, albuminu, celkové bílkoviny a cholesterolu. K zjištění možných komplikací onemocnění je vhodné doplnit vyšetření o průkaz ALP, AST, ALT, GMT, bilirubinu, urey a kreatininu. Vyšetření může být rozšířeno o hladinu kyseliny listové a vitamínu B12 .

Mikrobiologická a sérologická vyšetření jsou určena k vyloučení infekční etiologie, což je podmínkou diagnózy ISZ. Provádíme běžný výtěr stolice a výtěr do speciální kultivační půdy pro vyloučení infekce Campylobacter jejuni, sérologicky vylučujeme přítomnost yersinií a Entamoeba histolytica, provádíme také běžné parazitologické vyšetření. K základnímu vyšetření patří vyloučení tuberkulózního procesu – jako první je prováděn Mantoux II test. Další vyšetření následují až při jeho pozitivitě nebo při významném podezření na specifický proces. Anaerobní kultivace stolice k průkazu klostridií je obvykle indikována až v průběhu onemocnění při terapii(8).

Imunologická vyšetření se opírají o průkaz p-ANCA (perinukleárních antineutrofilních cytoplazmatických protilátek), prokazovaných převážně u pacientů s UC, s významně menší frekvencí u CN (obvykle u pacientů s postiženým tlustým střevem). ASCA nejsou autoprotilátkami, ale protilátkami k antigenům Saccharomyces cerevisiae. Jsou přítomny hlavně u CN. Průkaz jedné nebo obou protilátek přispívá k diagnóze ISZ, nález ANCA nebo ASCA může pomoci v rozlišení CN a UC. Vhodné je doplnění vyšetření o stanovení protilátek k tkáňové transglutamináze k vyloučení celiakie.

Zobrazovací vyšetření. Sonografie je prováděna jako první. Po správné přípravě pacienta může prokázat zesílení střevní stěny v určitých úsecích a problematickou peristaltiku v nich, může také odhalit abscesy.Z kontrastních rentgenologických vyšetření je zásadní enteroklýza, která sehrává stěžejní roli v diagnostice CN v tenkém střevě a předkládá zde typický nález kočičích hlav (dlažebních kostek), event. prokazuje píštěle. Irigografie je užívána většinou jen při selhání koloskopie nebo k průkazu píštělí.

Fistulografie je metodou volby při přítomnosti zevních píštělí k určení jejich průběhu a vztahu k dalším orgánům.

Magnetická rezonance, zvláště pánevního dna, a computerová tomografie břicha nejsou základními vyšetřeními, jsou indikovány především u vyhledávání komplikací (zánětlivých infiltrátů, abscesů).

Scintigrafie značenými leukocyty je indikována v nejednoznačných případech, kde je pomýšleno na ISZ, ale obvyklé metody jej neprokázaly.

Endoskopické metody mají významné místo v průkazu ISZ. V současnosti je endoskopie proveditelná i u velmi malých dětí, obvykle v celkové anestézii. Základem je pankoloskopie se snahou o proniknutí do terminálního ilea a odebráním řady bioptických vzorků. Při podezření na CN je vždy indikována ezofagogastroduodenoskopie, která mnohdy překvapivě přináší pozitivní nálezy. Povinností je opět provedení řady odběrů sliznice na histologické vyšetření.

Histologická vyšetření. Biopsie jsou získávány při endoskopiích a přispívají k diagnóze nebo ji charakteristickým nálezem potvrzují.

Terapie

Volbu určité kombinace léků a úspěšnost léčby je možné hodnotit podle aktivity onemocnění. K její objektivizaci byl vypracován pediatrický index aktivity Crohnovy nemoci (9), tzv. PCDAI (Pediatric Crohn´s Disease Activity Index) (viz Tab. 3).

Je známa řada modifikací, v rutinní praxi je však užíván jen zřídka.

Cílem terapie je kontrola zánětlivého procesu tak, aby došlo ke klinické, laboratorní i histologické remisi onemocnění bez projevů vedlejších účinků léčby, podpoření a zajištění fyziologického růstu a vytvoření podmínek pro plnou fyzickou a psychickou aktivitu dítěte nebo adolescenta(3, 10, 11).

Terapie je určována podle typu ISZ, lokalizace postižení a aktivity procesu(12). Je zajišťována komplexně jak adekvátní výživou, tak řadou stěžejních, ale i podpůrných medikamentů. U některých pacientů nastupuje chirurgické řešení, častá je psychoterapie.

Nedílnou součástí terapie ISZ u dětí, zejména s Crohnovou nemocí, je léčebná výživa(13, 14). Ta je v počátku aktivního onemocnění propočítávána tak, aby dítě dostávalo až 130 % požadovaného kalorického příjmu pro daný věk. Výhodné je podání elementární nebo semielementární enterální výživy. Bylo prokázáno, že zejména u CN, zvláště u mírných průběhů, sama o sobě navozuje remisi onemocnění. U těžkých průběhů zlepšený stav výživy rovněž ovlivňuje aktivitu procesu. V případě, že výživou je kryt celý denní kalorický příjem, je výhodné její podávání kontinuálně nazogastrickou sondou. Při zlepšení stavu a v remisi onemocnění je doporučována bezzbytková strava doplněná o podání určitého množství semielementární enterální výživy.

Totální parenterální výživa je užívána jen výjimečně – hlavně v situaci toxického megakolon.

Základem medikamentózní léčby je 5-aminosalicylová kyselina (nyní podávána nejčastěji ve formě mesalazinu). Má protizánětlivou aktivitu, inhibuje syntézu leukotrienů. Úspěšnost je pozorována zvláště u mírných forem onemocnění. Je podávána v dávce 50–70 mg/kg/den rozděleně do 3 dávek, lze ji podávat rovněž lokálně ve formě čípků a klyzmat. O jejím vlivu na udržení remise onemocnění se v současnosti diskutuje.

Kortikoidy jsou nejúspěšnějšími medikamenty k navození remise onemocnění. Jedná se hlavně o prednizon a metylprednizolon, obvyklá dávka k navození remise je 1–2 mg prednizonu/kg, maximálně 60 mg po dobu 2–4 týdnů. Potom je dávka postupně snižována. U některých pacientů je možné udržení remise bez kortikoidů, často jsou však k jejímu udržení potřebné. Za únosnou je považována dávka 0,1–0,25 mg/kg/den. Vzhledem k růstu dítěte je vhodnější podání ob den. Řada pacientů je kortikodependentní v udržení remise a vyžaduje jejich vyšší dávky. Tam je na místě užití jiných imunosupresív k jejímu zachování, protože vedlejší účinky kortikoidů jsou nežádoucí a dětmi velmi špatně přijímány (cushingoidní habitus, akné, hypertenze, poruchy glukózového metabolismu, osteoporóza, malý růst). V současnosti je užíván také lokálně působící kortikoid – budesonid. Má méně vedlejších účinků ve srovnání s prednizonem, ale vlastní protizánětlivý a imunosupresívní efekt je menší. U mírněji probíhajících forem ISZ jeho podání navozuje remisi a snížené dávky ji udrží.

Z imunosupresív je nejčastěji užíván azathioprin, obvykle v dávce 2 mg/kg/den. Není užíván k navození remise, protože jeho efekt nastává až po 2, ale i po 6 měsících podávání. Je vhodným lékem k udržení remise, u řady pacientů je podáván bez kortikoidů nebo s jejich minimálními dávkami. Není přesně známo, jak dlouho jej lze podávat, ale i po mnohaletém užívání u většiny pacientů nezpůsobuje komplikace a je indikován stále častěji. Mezi vedlejší účinky patří útlum kostní dřeně, zvláště následná lymfopenie, dále pankreatitidy, hepatitidy a lymfomy. Již méně je k udržení remise užíván metotrexát v dávce 10–15 mg/m2 týdně.

U velmi těžce probíhajících forem, kde se nedaří navození remise kortikoidy a hlavně v situaci rozvoje fulminantních forem ulcerózní kolitidy, je na místě podání cyklosporinu A. Je aplikován v dávce 3–5 mg/kg/den. Po jeho vysazení je nutné počítat s rychlou exacerbací onemocnění, proto při zmírnění příznaků onemocnění je vhodné již paralelní nasazení např. azathioprinu.

U těžce probíhajících ISZ s vysokými zánětlivými parametry a teplotami je doporučováno podání chemoterapeutik a antibiotik – metronidazolu v dávce 10–25 mg/kg/den, např. ciprofloxacinu v dávce 20 mg/kg a den. Metronidazol je také účinný u perianální fistulující formy. Podávání delší než 6 měsíců může však vést k rozvoji periferních neuropatií.

V posledních letech se v terapii ISZ objevují nové léky – největší rozmach má podání anticytokinů, zvláště protilátek k TNF-a (infliximab). S dobrým efektem byl podáván i u dětí. Je indikován u fistulujících forem nebo u vysoce aktivních forem, zvláště CN, kde selhává obvyklá terapie. Infliximab je dávkován 5 mg/kg/den ve 3 infúzích (0.–2.–6. týden), mnohdy se musí v infúzích pokračovat pro relapsy onemocnění.

Komplexní terapie vyžaduje paralelní podání dalších léků – preparátů železa, kalcia (zvláště při terapii kortikoidy), vitamínů, hlavně kyseliny listové a vitamínů B12. Problém osteoporózy vyžaduje podání vitamínu D nebo kalcitoninu. Při rozvoji primární sklerotizující cholangitidy je podávána ursodeoxycholová kyselina.

Psychický stav často vyžaduje psychoterapii. Někdy jsou přechodně podávána ataraktika.

Spolupráce s antropologem a endokrinologem je nezbytná při poruchách růstu a při opožděném sexuálním zrání. Možným řešením je hormonální terapie.

Chirurgická léčba je při ISZstále méně častá. Absolutními indikacemi jsou perforace střevní, nezvladatelné masívní krvácení, toxické megakolon, akutní apendicitida, konzervativně nezvládnutelný ileózní stav nebo recidivující ileózní stavy. Relativní indikací jsou intraabdominální a periproktální abscesy, dysplazie střevní a karcinomy střeva. Specifickou relativní indikací v dětském věku je resekce závažně postiženého úseku nereagující na léčbu nebo vyžadující vysoké dávky kortikoidů a negativně ovlivňující zvláště růst dítěte. V této situaci, pokud nejsou ještě uzavřeny epifyzární štěrbiny a je zaručen longitudinální růst dítěte, je resekce indikována.

 

1. BUDERUS, S. Epidemiologische daten. In Behrens, R. (Ed.), Chronisch-entzundliche Darmekrankungen im Kindes-und Jugendalter. Bremen: UNI-MED Verlag AG, 2001, S. 15–19.

2. BARTON, JR., GILLON, S., FERGUSSON, A. Incidence of inflammatory bowel disease in Scottish children between 1968 and 1983. Marginal fall in ulcerative colitis, three-fold rise in Crohn disease. Gut, 1989, 30, p. 618–622.

3. GRIFFITHS, AM., BULLER, HB. Inflammatory Bovel Disease. In WALKER, WA., et al. (Eds), Pediatric Gastrointestinal Diseases. Hamilton Ontario : BC Decker, Inc., 2000, p. 613–653.

4. DIONNE, S., RUEMMELE, FM., SEIDMAN, E. Immunopathogenesis of inflammatory bowel disease: Role of cytokines and immune cell-enterocyte interactions. In BRISTRIAN, BR., WALKER-SMITH, JA. (Eds), Inflammatory bowel diseases. Basel : S. Karger AG, 1999, p. 8–10.

5. TYSK, C. Ulcerative colitis and Crohn´s Disease in an unselectes population of monozygotic and dizygotic twins. A study of heritability and influence of smoking. Gut, 1988, 29, p. 990–996.

6. HYAMS, JS. Clinical outcome of ulcerative colitis in children. J Pediatr, 1996, 129, p. 81–88.

7. SYLVESTER, F. Osteopenia is common at time of diagnosis in childhood Crohn´s disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 1999, 29, p. 140A.

8. BOUSVAROS, A. Inflammatory Bowel Disease. International Seminars in Pediatrics Gastroenterology and Nutrition, 1997, 6, p. 1–15.

9. HYAMS, JS. Development and Validation of Pediatric Crohn´s Disease Activity Index. J Ped Gastroenterol Nutr, 1991, 12, p. 439–447.

10. KIRSCHNER, BS. Differences in the management of inflammatory bowel disease in children and adolescents compared to adults. Neth J Med, 1998, 53, p. 13–18.

11. NEVORAL, J. Idiopatické střevní záněty u dětí. In LUKÁŠ, M. (Ed.), Idiopatické střevní záněty. Praha : Galén, 1998, s. 189–202.

12. LEVINE, A. Consensus and Controversy in the Management of Pediatric Crohn Disease: An International Study. J Ped Gastroenterol Nutr, 2003, 36, p. 464–469.

13. GRIFFITHS, AM., et al. Meta-analysis of Enteral Nutrition as a Primary Treatment of Active Crohn s Disease. Gastroenterology, 1995, 108, p. 1056–1067.

14. HEUSCHKEL, RB., et al. Enteral Nutrition and Cortikosteroids in the Treatment of Acute Crohns Disease in Children. J Ped Gastroenterol Nutr, 2000, 31, p. 8–15.

e-mail: radana.kotalova@seznam.cz