1MUDr. Jaroslav Svoboda, 2doc. MUDr. Petr Zatloukal, CSc.
1Centrum imunologie MUDr. Jaroslava Svobody, Praha
2Univerzita Karlova v Praze, 3. LF a FN Na Bulovce, Klinika pneumologie a hrudní chirurgie,
IPVZ Praha, Subkatedra TRN
Klíčová slova
imunodeficience • imunologické vyšetření • febrilní neutropenie • pneumonie • asthma bronchiale • intersticiální plicní procesy • imunokomplexové vaskulitidy
Jen u velmi malého počtu onemocnění v lidské patologii lze chápat imunologické faktory jako etiologická agens, ale naopak bychom jen velmi obtížně hledali takovou chorobu, u níž by se imunologické mechanismy více či méně nepodílely na její patogenezi. Imunologie nás tedy učí chápat klinický obraz nemoci, jak ho lékař i pacient vnímají, nejen jako výsledek působení etiologického činitele, ale i jako výsledek odpovědi organismu. Ta se pak v některých případech může sama podílet zásadním způsobem na výsledném poškození organismu, zatímco jindy, kdy je nedostatečná, vytváří volný prostor pro destruktivní působení zejména mikrobiálního agens. Tato – zdánlivě samozřejmá – úvaha týkající se z pohledu imunologa imunodeficientních a hypersenzitivních stavů, však v jednotlivých situacích rozhoduje o diagnostickém a terapeutickém postupu. Vede nás k uvědomění si možných zdánlivých zkreslení výsledků pomocných vyšetření a k zaměření léčby nejen na etiologického, např. mikrobiálního činitele, ale i na modulování neadekvátní, ať už nedostatečné nebo nadměrné, odpovědi organismu.
Na diskutované odpovědi se samozřejmě vedle imunitního systému podílí i hormonální a nervová regulace. Musíme si však vždy uvědomit, že všechny tyto regulační systémy jsou úzce propojeny a velmi často využívají společných komunikačních molekul. Celá řada cytokinů imunitního systému má současně i charakter hormonu a neurotransmiteru. Proto musíme být při jakémkoliv zásahu do této regulační sítě velmi obezřetní, protože intervence na jakékoliv úrovni může být okamžitě amplifikována ve všech třech systémech a má vždy dopad na celý organismus.
Z této úvodní úvahy vyplývá, že diskuse mezi imunologem a pneumologem se může týkat prakticky všech onemocnění dýchacího ústrojí. Některé imunologické skutečnosti se dnes již staly integrální součástí pneumologie a není třeba se jimi v tomto textu zabývat. Přesto může imunologie v mnohém diagnostiku a léčbu nemocných s respirační symptomatologií obohatit. Nejedná se jenom o přístup k infekcím u imunokompromitovaných či hypersenzitivních pacientů, ale i k atopiím, k autoimunitě a imunokomplexově zprostředkovaným onemocněním, ať už mají klinicky pouze respirační nebo i systémovou, multiorgánovou manifestaci.
Imunolog se rovněž zabývá systémovými onemocněními pojiva, u nichž je plicní postižení časté. Pojednání o této skupině chorob by také patřilo do tohoto přehledu, ale vzhledem k limitovaným možnostem rozsahu článku a lepší přehlednosti jsou uvedeny samostatně v tomto čísle časopisu.
Není možné se zde do detailu zabývat morfologií, fyziologií a patofyziologií imunitního systému v dýchacím ústrojí. Přesto je zapotřebí zdůraznit mimořádně velkou plochu (asi 140 m2 u dospělého člověka), na níž dochází ke kontaktu vnějšího prostředí, resp. všeho z vnějšího světa, co je obsaženo ve vdechovaném vzduchu i mimořádně bohaté prokrvení plic, které spolu s inervací zprostředkovává signály i ze světa vnitřního. Na realizaci funkcí imunitního systému v plicích se vedle notoricky známých imunokompetentních buněk (Ta B-lymfocyty, monocyty, NK buňky, polymorfonukleární neutrofilní, eozinofilní či bazofilní leukocyty a mastocyty) podílejí i alveolární makrofágy, které jsou součástí mononukleárních fagocytů, epitelové a endotelové buňky, intraepitelové dendritické buňky mající charakter „antigen prezentujících buněk“ (APC) a fibroblasty.
Imunokompetentní buňky jsou v respiračním ústrojí koncentrovány především v tzv. „lymfatické tkáni asociované se sliznicemi“ (MALT – mucosa assiciated lymphoid tissue), resp. s bronchiální sliznicí (BALT – bronchus associated lymphoid tissue). Významná je zde přítomnost B-lymfocytů a plazmocytů produkujících imunoglobuliny třídy IgA, které po vybavení sekreční komponentou, která imunoglobulin chrání před endogenními i exogenními enzymy v luminu dýchacích cest, jsou transportovány na sliznice, kde brání adherenci mikroorganismů k sliznici bronchů. Důležité je, že lymfocyty, které byly senzibilizovány např. v dýchacích cestách, migrují do sliznic jiných orgánů (trávicí ústrojí, močové cesty), tedy v rámci MALT.
Prakticky všechny imunodeficientní stavy v dětství i v dospělosti mají vždy i respirační symptomatologii. Samozřejmě se jedná především o velmi často recidivující infekční komplikace s protrahovaným průběhem, které často přecházejí do chronicity a které bývají vyvolány současně i větším počtem mikrobiálních druhů, z nichž má celá řada charakter oportunních patogenů.
V dospělosti se dnes můžeme výjimečně setkat i s pacienty trpícími některými vzácnými vrozenými imunodeficiencemi typickými pro dětský věk. Většinu nemocných však představují lidé postižení některými částečně geneticky podmíněnými poruchami imunity, především různými formami tzv. „běžné variabilní imunodeficience“ (CVID) nebo tzv. sekundárními imunodeficiencemi. Ty mohou souviset s některými vážnými chorobami nebo mohou souviset i s léčebnými postupy. Z vážných onemocnění je zapotřebí mít v klinické praxi na mysli především různé poruchy hemopoézy na úrovni kostní dřeně (agranulocytóza, hemoblastózy), které vedou k těžkým leukopeniím nebo závažným funkčním poruchám leukocytů, dále periferní, imunologicky zprostředkované leukopenie, stavy vedoucí ke ztrátám imunoglobulinů (nefrotický syndrom, exsudativní enteropatie), samotná zhoubná nádorová onemocnění jako taková, chronické virové či bakteriální infekce (HIV, HSV, CMV, EBV, Parvovirus B19, Borrelia burgdorferi, Helicobacter pylori), stav po splenektomii a celá řada metabolických onemocnění (diabetes mellitus, různé malnutrice, chronická renální či jaterní insuficience). Mezi imunodeficience indukované léčebnými postupy patří především důsledky léčby cytostatiky a jinými imunosupresívy včetně kortikosteroidů. Imunodeficience jsou indukovány i rozsáhlejšími chirurgickými výkony v celkové anestézii, zejména u predisponovaných jedinců. Mezi možné důsledky imunodeficiencí však nepatří pouze infekční komplikace, ale i sklon k hypersenzitivním reakcím (alergie, depozice nefagocytovaných imunokomplexů, „patologická autoimunita“), metabolicko-energetické deficity projevující se extrémní únavou a vyčerpaností, psychologické, resp. psychiatrické, důsledky i rozvoj zhoubných nádorů.
V respiračním ústrojí mohou pochopitelně probíhat všechny čtyři základní typy imunopatologických reakcí podle Coombse a Gella, případně se mohou mezi sebou tyto reakce i různě kombinovat. K jejich spuštění často přispívá infekce rozvíjející se na výše zmíněném imunodeficientním terénu.
Indikace a interpretace imunologických vyšetření
Na základě pečlivého rozboru rodinné i osobní anamnézy, průběhu nynějšího onemocnění a fyzikálního vyšetření imunolog indikuje další pomocná, především laboratorní vyšetření. Nesmíme však opomenout z imunologického hlediska zhodnotit i tzv. základní laboratorní vyšetření, především sedimentaci erytrocytů, biochemická vyšetření krve i moči a krevní obraz s diferenciálním rozpočtem leukocytů.
Sedimentace erytrocytů (FW) bývá v běžné klinické praxi automaticky považována za ukazatel zánětlivé aktivity, i když víme, že odráží i další složité procesy v organismu. Nás nyní budou zajímat situace, kdy její hodnota neodráží aktivitu probíhajícího zánětu. Pokud hovoříme o tzv. „areaktivitě FW“, máme v praxi obvykle na mysli situaci, kdy ani při klinicky evidentní systémové zánětlivé reakci nikdy nedochází k vzestupu hodnoty FW a naopak se její hodnoty pohybují trvale velmi nízko. Jedná se obvykle o důsledek výrazné hypogamaglobulinémie, ale její hodnota zůstává nízká i při bakteriálních infekcích u nemocných se sníženými hodnotami imunoglobulinu izotypu IgA. Mezi další příčiny této areaktivity patří výrazná polyglobulie, např. i při chronické respirační insuficienci.
Při hodnocení biochemického vyšetření se snažíme vyloučit některá jiná vážná onemocnění, která mohou být doprovázena sekundární imunodeficiencí (jaterní onemocnění, chronická renální insuficience, diabetes mellitus). Všímáme si i hodnoty sérového železa, případně feritinu, protože z klinické praxe víme, že všechny sideropenie jsou spojeny se snížením obranyschopnosti.
Zhodnocení krevního obrazu nás rovněž může upozornit na přítomnost řady vážných onemocnění (anémie, polyglobulie, trombocytopenie, trombocytóza, leukopenie, leukocytóza), která mohou být příčinou nebo následkem i závažných změn v imunologickém profilu nemocného. Zvláštní pozornost ale věnujeme celkovému počtu leukocytů a jejich diferenciálnímu rozpočtu. Častým omylem je stanovení diagnózy akutního bakteriálního zánětu při leukocytóze a zvýšeném počtu neutrofilních leukocytů v průběhu léčby glukokortikoidy (při vysokých dávkách mohou hodnoty počtu leukocytů překračovat i 25 000/mcl, což někdy vede k úvahám i o rozvoji leukémie). Leukopenie, resp. neutropenie, je sdružena se zvýšeným rizikem závažných infekcí. Tyto infekce se klinicky projevují vysokými horečkami doprovázenými třesavkami a alterací celkového stavu. Lokalizace této infekce při agranulocytóze bývá vzhledem k minimální buněčné infiltraci i zánětlivé reakci velmi obtížná; vzhledem k nedostatečné limitaci infekce imunitním systémem dochází rychle ke generalizaci infekce, ale prakticky nikdy nechybí bronchopneumonie, která může být i oboustranná. Velmi často bývá důsledkem hematogenního šíření infekce.
Pozornost věnujeme případnému zvýšení počtu eozinofilních leukocytů při současné respirační symptomatologii. Pochopitelně nejdříve uvažujeme o alergiích a parazitárních onemocněních, ale periferní eozinofilií jsou doprovázeny i další choroby spojené i s tkáňovou eozinofilní infiltrací (asthma bronchiale, alergická bronchopulmonální aspergilóza, akutní či chronická eozinofilní pneumonie, Löflerův syndrom, tropická plicní eozinofilie, syndrom Churga a Straussové, histiocytóza X, infiltrace plicního parenchymu některými maligními lymfomy či angioimunoblastická lymfadenopatie).
Mezi pomocná laboratorní vyšetření, která imunolog indikuje podle klinického obrazu, patří C reaktivní protein (CRP), který odráží, podobně jako FW, aktivitu některých zánětů, ale nezáleží na koncentraci jednotlivých imunoglobulinových izotypů, ani na počtu erytrocytů. Proto CRP představuje rozhodující ukazatel zánětlivé aktivity např. při bronchopneumonii u hypogamaglobulinemického pacienta. Velký význam má CRP v diferenciální diagnostice febrilních stavů a plicních infiltrátů při systémovém lupus erythematodes (SLE), kdy souvisí-li zmíněná klinická symptomatologie s infekční komplikací SLE či s jeho imunosupresívní terapií, dochází k elevaci hodnoty CRP, zatímco souvisí-li s vlastní aktivitou základního onemocnění, tedy SLE, nedochází prakticky k žádnému vzestupu hodnoty CRP.
Vyšetření „imunoglobulinů kvantitativně“, tedy imunoglobulinů třídy (izotypu) IgG, IgA, IgM, IgE, případně i IgD, patří mezi nejdůležitější vyšetření v imunologii. Toto vyšetření odpovídá především na otázku, zda je či není u nemocného přítomen „protilátkový deficit“ (Antibody deficiency syndrome, ADS). Kvantitativní zastoupení jednotlivých imunoglobulinových tříd je vhodné současně vyjádřit jak v g/l, tak i v IU/ml. Pro upřesnění diagnózy protilátkového imunodeficitu je vhodné doplnit ještě vyšetření imunoglobulinových podtříd IgG1–4. Deficit některé z podtříd je často doprovázen snížením imunoglobulinů třídy IgA.
Položíme-li si naopak otázku, zda je, či není přítomen v séru paraprotein (monoklonální gamapatie, monoklonální komponenta), je indikováno imunoelektroforetické vyšetření krevního séra.
Ve vztahu k respiračním onemocněním nás zajímá především event. přítomnost hyponebo agamaglobulinémie, které jsou doprovázeny mimořádně častými infekcemi dýchacích cest. Přetrvává-li však u nemocného se zachovanou minimální reaktivitou B-lymfocytů infekce na sliznicích delší dobu, dochází přece jenom k mírnému zvýšení imunoglobulinů IgA nad „dolní hranici“ normy. Hodnota IgA se tedy dostává do „pásma normy“. Hovoříme potom o tzv. „fenoménu ledovce“, který je důsledkem chronické antigenní stimulace na sliznicích. Normální hodnota imunoglobulinu IgA tedy v tomto případě nevylučuje přítomnost hypogamaglobulinémie. Každý laboratorní nález tedy musíme vždy posuzovat v kontextu s klinickým obrazem.
Při hypogamaglobulinémii se můžeme setkat i s granulomatózní reakcí postihující především dýchací ústrojí (GAD – Granulomatous Antibody Deficiency); onemocnění nápadně připomíná sarkoidózu, od níž se však liší snížením imunoglobulinů, zatímco pro sarkoidózu je typická hypergamaglobulinémie.
Na sníženou protilátkovou reaktivitu nás při běžných vyšetřeních u dospělého může upozornit „snížená“ hodnota ASLO (antistreptolyzin O), která se vzhledem k „promořenosti“ populace streptokoky pohybuje u zdravého dospělého člověka mezi 100–250 jednotkami, zatímco u osob s hypogamaglobulinémií se běžně a opakovaně setkáváme s hodnotami 0–50 jednotek. Může se však jednat i o izolovanou poruchu protilátkové reaktivity proti některým streptokokovým antigenům; tento stav byl dříve označován jako dysimunoglobulinémie VI. typu. Při snížení protilátek se obvykle setkáváme i s nápadně nízkými hodnotami cirkulujících imunokomplexů (CIK); i při klinicky zjevném zánětu nacházíme hodnoty okolo 0–20 arbitrárních jednotek.
Při rozsáhlé postprimární plicní tuberkulóze se obvykle setkáváme se zvýšením koncentrace imunoglobulinů, zejména izotypu IgA. Obvykle se jedná o polyklonální gamapatii IgA, ale můžeme se při tuberkulózním onemocnění setkat i s monoklonální gamapatií (paraproteinem) IgA.
Při postižení plic systémovými onemocněními pojiva se obvykle setkáváme s hypergamaglobulinémií, která bývá podmíněna nadměrnou antigenní stimulací a často i polyklonální aktivací B-lymfocytů. Pro SLE je charakteristické „pokulhávání“ hodnot imunoglobulinu IgM za výrazně zvýšenými hodnotami IgG a zejména IgA. Se stejným fenoménem „relativního snížení“ IgM imunoglobulinů se setkáváme i při HIV infekci a AIDS. Naopak pro revmatoidní artritidu (RA) je typické výrazné zvýšení imunoglobulinů IgM. Přítomnost hypogamaglobulinémie však nevylučuje přítomnost některého ze systémových onemocnění pojiva; tyto „hypogamaglobulinemické formy“ kolagenóz však mají své klinické zvláštnosti. Především bývají méně agresívní.
Velmi často indikujeme vyšetření C3 a C4 složky komplementu a jeho funkční vyšetření (CH50). Při chronických zánětech se obvykle setkáváme se zvýšením hodnot jednotlivých složek komplementu, především C4 složky. Jejich náhlé snížení spojené i s poklesem hodnoty CH50 svědčí pro výraznou spotřebu (konsumpci) komplementu klasickou cestou aktivace. K této situaci dochází při výrazné aktivaci imunokomplexově zprostředkovaného onemocnění, např. SLE či vaskulitidě, a dále při záchvatu hereditárního angioneurotického edému (HAE), který často s fatálními důsledky postihuje i sliznice dýchacích cest (edém laryngu). Při tomto onemocnění chybí nebo je afunkční inhibitor Clq složky komplementu, takže dochází k aktivaci komplementu klasickou cestou s následným vznikem rozsáhlých podslizničních či podkožních edémů. Jde nejčastěji o vrozené onemocnění; potom je pozitivní rodinná anamnéza, ale existují i získané formy doprovázející některé maligní nádory nebo SLE.
Vyšetření koncentrace cirkulujících imunokomplexů (CIK) nemá příliš velký význam. Trvale velmi nízké hodnoty nepřímo potvrzují diagnózu protilátkového deficitu, zatímco s jejich mimořádně vysokými hodnotami se setkáváme při systémových onemocněních pojiva.
Jakýmsi protipólem vyšetření imunoglobulinů kvantitativně je stanovení tzv. CD lymfocytárních subpopulací. Vyšetření obvykle provádíme z nesrážlivé krve, ale jeho další významnou indikací v pneumologii je vyšetření lymfocytárních subpopulací v tekutině získané při bronchoalveolární laváži (BAL). Toto vyšetření má význam pro diferenciální diagnostiku některých intersticiálních plicních procesů (sarkoidóza, EAA). Při podezření na imunoinkompetenci pro klinickou praxi obvykle dostačuje stanovení CD3+ celkových T-lymfocytů, CD4+ pomocných (helper) T-lymfocytů, CD8+ cytotoxických T-lymfocytů, CD3/HLA DR + aktivovaných T-lymfocytů a CD19 + B-lymfocytů a CD 16+ 56+ NK buněk v krvi. Od 80. let, z doby prvních zkušeností s důsledky HIV infekce, víme, že pro kliniku nemá význam relativní (procentuální) zastoupení jednotlivých lymfocytárních subpopulací, ale jejich absolutní hodnoty. Např. s objevením se závažných, tzv. velkých oportunních infekcí musíme počítat při poklesu CD4+ T-lymfocytů v krvi pod 200/mcl. Zkušený imunolog je schopen „vyčíst“ z jednotlivých průběžně se měnících hodnot různých lymfocytárních subpopulací velmi mnoho informací o průběhu systémového imunopatologického procesu a o vlivu imunomodulační terapie u imunodeficience i systémových onemocnění pojiva. Při interpretaci nálezů v krvi si ale musíme být vědomi toho, že se často může jednat i o „zrcadlový obraz“ situace v tkáních. To pochopitelně neplatí o vyšetření tekutiny získané při BAL.
Mezi imunologická vyšetření v širším slova smyslu je často zařazováno i vyšetření al-antitrypsinu v séru. Jde o nejdůležitější sérovou antiproteázu. Je-li její množství výrazně sníženo, zhruba pod hodnoty 0,3 g/l, mohou se uplatnit různé proteázy uvolňované při zánětlivé reakci i proteázy mikrobiálního původu, což vede k destrukci tkání. U lidí, u nichž při elektroforetickém vyšetření chybí vrchol al-globulinů, dochází k rozvoji závažného plicního emfyzému a často i jaterní cirhózy.
Velký význam pro diferenciální diagnostiku řady onemocnění plic, zejména jsou-li přítomny ještě i mimoplicní příznaky a máme-li podezření na systémové onemocnění pojiva, má vyšetření jednotlivých autoprotilátek, ať už se jedná o autoprotilátky orgánově specifické nebo nespecifické (různé antinukleární autoprotilátky – ANAb, resp. ANA či ANF, autoprotilátky proti různým jaderným frakcím, např. proti extrahovatelnému jadernému antigenu, resp. ribonukleoproteinu, ENA, proti dvouvláknové DNA-dsDNA, autoprotilátky proti histonům nebo proti různým enzymům uplatňujícím se v buněčném jádře, dále antinukleolární autoprotilátky, autoprotilátky proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů /ANCA/, namířené proti serinové proteináze 3 /cANCA/ nebo myeloperoxidáze /pANCA/, revmatoidní faktory /RF/, tedy autoprotilátky proti Fc fragmentu imunoglobulinu IgG a další). Rozbor patofyziologického významu autoprotilátek přesahuje rozsah tohoto textu, ale je třeba si alespoň uvědomit na základě zcela recentních poznatků, že např. antinukleární autoprotilátky se nestávají pouze součástí imunokomplexů, ale že jsou schopny proniknout do živé buňky, kde vazbou na příslušné jaderné či cytoplazmatické antigeny, jimiž mohou být dezoxyribonukleoproteiny, ribonukleoproteiny, DNA, RNA či různé enzymy účastnící se např. transkripce či translace, mohou významně ovlivňovat příslušné procesy spojené s přenosem informace v buňce. To zásadním způsobem mění pohled na autoimunitní mechanismy, zejména uvědomíme-li si podíl endosymbiózy na evoluci života či existenci nejrůznějších, do buněčného jádra integrovaných, provirů včetně onkogenních. Autoimunitní mechanismy tak mohou mít nejen regulační, ale i protektivní význam! Jako každý biologický fenomén však mohou přerůst až do patologie. Asymptomatický výskyt autoprotilátek tedy není důvodem k zahájení terapie, jak jsme to ještě v nedávné minulosti vídali. Stejně tak nemusí zjištěné autoprotilátky v séru souviset s aktuálně u pacienta zjištěnou patologií.
Sérologická diagnostika, tj. průkaz specifických protilátek proti různým mikroorganismům, často selhává u nemocných trpících imunodeficiencemi, a to jak „protilátkovými“, tak i „buněčnými“, a imunopatologickými stavy charakterizovanými hypersenzitivitou. U imunodeficientních stavů si můžeme snadno představit, že prostě nedochází k protilátkové odpovědi na infekci, ať už proto, že selhává přímo tvorba imunoglobulinů, nebo proto, že v důsledku poruchy tzv. „buněčné“ imunity (CMI) nedochází k zpracování informace, kterou představují mikrobiální antigenní podněty. Protilátková neodpovídavost však nemusí být absolutní, takže objeví-li se u imunodeficientního pacienta i jen rudimentární protilátková odpověď v izotypu IgM, IgA či IgG, může to u tohoto nemocného svědčit i pro masívní infekci.
Za fyziologických okolností svědčí izolovaná přítomnost IgM protilátek o primoinfekci, současná přítomnost IgM (IgA) a IgG protilátek pro plně rozvinutou infekci či pro akutní exacerbaci chronické infekce, zatímco izolovaná přítomnost IgG protilátek svědčí o přítomnosti anamnestických protilátek nebo o chronické, neaktivní, latentní infekci.
K tzv. „polyklonální aktivaci B-lymfocytů“, která je charakterizována intenzívní tvorbou nejrůznějších antimikrobiálních protilátek i autoprotilátek v izotypu IgM i IgG, aniž by bezprostředně došlo k příslušné antigenní stimulaci (např. infekci), dochází např. při vysoce aktivní neutlumené infekci virem Epsteina a Barrové (EBV), který sídlí přímo v B-lymfocytech, nebo při některých kolagenózách, zejména při SLE. Na tuto situaci často upozorní současný sérologický nález protilátek IgM i IgG proti řadě mikroorganismů, což by svědčilo pro současný akutní průběh těchto infekcí u jednoho a téhož nemocného, nebo opakovaný izolovaný průkaz specifických IgM protilátek bez „izotypového přepnutí“ na syntézu IgG protilátek, k němuž by došlo při běžném průběhu infekce u imunokompetentního pacienta. Objevuje se tedy falešná protilátková pozitivita, která imituje akutní průběh infekcí, s nimiž se pacient někdy, často i v dávné minulosti setkal. Příslušné průkazy mikroorganismů (kultivace, izolace, PCR) jsou pochopitelně negativní. Tyto sérologické výsledky samozřejmě nesmí být důvodem k zahájení příslušné antimikrobiální terapie. V tomto kontextu je taková úvaha samozřejmá, ale v konkrétní klinické situaci není vždy jednoduché jednoznačně rozhodnout o významu sérologického nálezu a další léčebné strategii. Navíc jsou některé specifické antimikrobiální protilátky syntetizované při polyklonální aktivaci B-lymfocytů identické s autoprotilátkami proti lidským dominantním autoantigenům. Tento fenomén představuje jenom další úskalí sérologické diagnostiky při imunopatologických stavech.
Běžná variabilní imunodeficience
Z respiračních onemocnění se imunolog ve své ambulanci nejčastěji setkává s chronickým sinobronchiálním syndromem v rámci „běžné variabilní imunodeficience“ (CVID). Součástí klinického obrazu je velmi často „stav chronické únavy“, resp. „chronický únavový syndrom“ (CFS). K jeho rozvoji obvykle dochází při chronické antigenní stimulaci imunoinkompetentního organismu, která vede k zaplavení celého těla zánětlivými cytokiny (SIRS). Tři čtvrtiny těchto pacientů současně trpí některou formou alergie.
Při rozboru anamnézy obvykle zjišťujeme přítomnost klinicky manifestní imunodeficience v dětství (bilaterální recidivující otitis media v předškolním věku, recidivující katary horních cest dýchacích, sinusitidy, bronchitidy). Potíže se obvykle po pubertě zmírňují, ale po dalších několika letech, kdy pacient obvykle „přechodí“ těžší respirační infekt, případně kdy podstoupí tonzilektomii, apendektomii či hysterektomii, dochází k rozvoji protrahovaného stavu charakterizovaného extrémní únavou a únavností, vyčerpaností, nesoustředivostí, spavostí během dne, přítomností subfebrilit, které se akcentují po fyzické i psychické zátěži, artralgiemi, myalgiemi a plošnými spontánními bolestmi doprovázenými výraznou palpační citlivostí v určitých bodech (fibromyalgie). Může být přítomna i ranní ztuhlost, bolesti hlavy, chronické bolesti v krku, chronická sekrece z nosu a kašel s intermitentně hnisavou expektorací. Při objektivním vyšetření u těchto nemocných kromě známek svědčících pro možnost chronického sinobronchiálního syndromu nacházíme velmi často systolický šelest při poslechovém vyšetření srdce, který při echokardiografickém vyšetření odpovídá hemodynamicky nevýznamnému mitrálnímu prolapsu. Z klinické zkušenosti víme, že se s mitrálním prolapsem setkáváme u většiny nemocných trpících CVID. Jde o výraz hlouběji zakotvené poruchy mezenchymu, která se pochopitelně odráží i v imunitním systému.
Období „přechozené“ respirační infekce či operace obvykle předchází chronický emoční stres, který nejčastěji souvisí s partnerskými vztahy, ztrátou blízké osoby nebo s existenčními či existenciálními problémy.
Anamnesticky tedy má onemocnění bifázický průběh, přičemž k rozvoji druhé fáze přispívá časová koincidence prožívání stresové situace a těžšího respiračního infektu nebo zmíněné operace či úrazu u geneticky predisponované osoby, resp. osobnosti. Některé neurofyziologické studie prokazují nejen snížený průtok krve některými jádry mozku (nucleus caudatus, thalamus), ale i odchylky v metabolismu serotoninu v CNS a některých neuropeptidů, např. P substance, jejíž tvorba neurony je zvýšena. K poklesu tvorby této P substance i ke klinickému zlepšení dochází po zahájení léčby inhibitory zpětného vychytávání serotoninu, např. fluoxetinem. Dochází i k určité úpravě imunologických parametrů, což pouze demonstruje velmi úzké propojení všech tří základních regulačních systémů.
Neexistuje specifický laboratorní test pro tento klinický obraz, ale velmi často se u pacientů trpících touto formou CVID setkáváme s mírným snížením imunoglobulinů třídy IgG, případně se snížením podtřídy IgG1, 2 nebo 3, s výrazným snížením IgA, přičemž hodnota imunoglobulinů IgM může být i v normě (situace potom odpovídá hypogamaglobulinémi), nebo je naopak výrazně zvýšená (obraz váznoucího izotypového přepnutí). Častá je u těchto pacientů areaktivita sedimentace erytrocytů, nápadně nízké hodnoty ASLO a cirkulujících imunokomplexů.
Při vyšetření CD lymfocytárních subpopulací obvykle nacházíme snížení absolutních hodnost CD3+ a CD4+ T-lymfocytů, přičemž hodnota CD8+ T-lymfocytů může být u některých pacientů zvýšená, u dalších pak také snížená. Hodnoty B-lymfocytů a aktivovaných T-lymfocytů bývají nápadně snížené, ale množství NK buněk bývá obvykle mimořádně vysoké (!).
Při sérologickém virologickém vyšetření nacházíme známky intermitentně aktivní infekce virem Epsteina a Barové (EBV). U některých pacientů se setkáváme se sérologickými známkami aktivity infekce vyvolané herpes simplex virem (HSV), cytomegalovirem (CMV), herpes virem typu 6 (HHV-6) a u pacientů se současnou leukopenií často parvovirem B19.
Je charakteristické, že tito nemocní jsou opakovaně léčeni antibiotiky, ale obvykle bezúspěšně nebo pouze s krátkodobým přechodným efektem. Podmínkou úspěšnosti terapie je u těchto pacientů alespoň částečné zlepšení funkce imunitního systému a aktivace chronického zánětu na sliznicích, který je podmíněn chronickou bakteriální infekcí.
V současné době dochází k určité renesanci „teorie fokální infekce“. Ta nepředstavuje pouze permanentní zdroj antigenů, které se stávají součástí imunokomplexů, ale v místě chronického zánětu dochází k nadměrné tvorbě řady cytokinů a mediátorů, především prostaglandinu E. O těch je známé, že stimulují buňky zodpovědné za tlumivé funkce imunitního systému. Tímto mechanismem chronické ložisko infekce indukuje určitý stupeň funkčního imunodeficitu, který umožňuje další perzistenci infekčního ložiska „fokusu“, a zároveň i v důsledku útlumu fagocytární clearance nedochází k eliminaci cirkulujících imunokomplexů. Tyto nefagocytované imunokomplexy jsou deponovány do různých tkání (mikrocirkulace, kloubní synovie), kde indukují destruktivní zánětlivé reakce.
Základem eliminace infekčního ložiska ve vedlejších dutinách nosních a na dalších sliznicích respiračního ústrojí u imunodeficientního pacienta bývá kombinace imunonormalizačního preparátu s antibiotikem. Z bakteriálních imunomodulátorů se nám nejvíce osvědčil Bronchovaxom, který podáváme po dobu 30–60 dnů v denní dávce 1 kapsle ráno. Minimálně pro prvních deset dnů současně s Bronchovaxomem podáváme některé antibiotikum s předpokládanou účinností na obvykle smíšenou bakteriální infekci v dýchacím ústrojí. V praxi se nám osvědčily především makrolidy (spiramycin v denní dávce 9 miliónů IU či azitromycin v denní dávce 1000 mg per os, a to vždy po jablku), dále některé cefalosporiny II. generace (např. cefuroxim v denní dávce 1000–1500 mg per os), event. u rezistentních infekcí klindamycin (v denní dávce 1200 mg per os), někdy v kombinaci s ciprofloxacinem (1000 mg denně per os). Bronchovaxom zajistí nejen postupné zlepšování imunologických poměrů na sliznicích dýchacích cest, ale zpočátku i aktivuje chronický zánět, především v paranazálních dutinách. Proto musíme pacienta upozornit na možnost objevení se přechodných akutních „chřipkových“ příznaků obvykle 4.–5. den léčby. Tyto projevy aktivovaného zánětu, resp. zánětlivé odpovědi, nejlépe odstraňuje paracetamol.
Aktivace chronického zánětu je vždy spojena se zvýšeným prokrvením, které zajišťuje dostatečnou koncentraci antibiotika v chronickém ložisku infekce. Takové koncentrace antibiotika nemůžeme jinak dosáhnout. Zejména u alergiků po celou dobu léčby Bronchovaxomem současně podáváme, obvykle navečer, antihistaminika, např. 10 mg cetirizinu. Tím nejen zabráníme případné manifestaci respirační alergie při aktivní imunoterapii, ale uplatní se i antiflogistický účinek cetirizinu.
U pacientů s prokázanou těžší imunodeficiencí musíme před výše zmíněnou kombinovanou léčbou posílit funkce imunitního systému tak, aby byl schopen na Bronchovaxom vůbec zareagovat. Obvykle volíme takový preparát, který působí příznivě na tzv. „buňkami zprostředkovanou imunitu“ a tím má i nepřímý antivirový účinek. Nejčastěji využíváme „přenosového faktoru“ (transfer faktor, preparát Immodin inj.) aplikovaného s. c. minimálně třikrát v 5–7denním odstupu před zahájením léčby Bronchovaxomem. První aplikací transfer faktoru si zároveň velmi často ověříme lokalizace chronických ložisek infekce v organismu, protože se každé takové ložisko do 24 hodin klinicky „projeví“ v důsledku aktivace zánětu (bolest, otok, sekrece, vzestup lokální teploty). Tato aktivace zánětu v infekčním ložisku i umožňuje získat reprezentativní vzorek pro mikrobiologické kultivační vyšetření. Často teprve po aplikaci transfer faktoru získáme pozitivní kultivační výsledek.
U nemocných, u nichž se imunodeficience projevuje nejen chronickým sinobronchiálním syndromem, ale i chronickou urocystitidou nebo adnexitidou, kombinujeme Bronchovaxom s Urovaxomem, přičemž např. v liché dny podáváme 1 tbl. Bronchovaxomu, zatímco v sudé dny 1 tbl. Urovaxomu. Jinak se na výše popsané kombinaci farmak nic nemění. Bronchovaxom a ostatní bakteriální imunomodulátory představují aktivní imunoterapii, a proto jsou kontraindikovány u autoimunitně zprostředkovaných onemocnění a u nádorových onemocnění vycházejících z imunokompetentních buněk (lymfoproliferativní onemocnění, plazmocytom). V praxi jsme nejčastěji konfrontováni u žen s Hashimotovou lymfocytární tyreoiditidou, která často komplikuje průběh CVID, a dále s přítomností tzv. „benigní monoklonální gamapatie“, u níž nikdy nelze vyloučit postupný vývoj směrem k myelomu. V praxi je lepší považovat Hashimotovu tyreoiditidu i benigní monoklonální gamapatii za kontraindikace k aplikaci Bronchovaxomu či jiné aktivní imunoterapie.
Chceme-li u nemocných trpících současně CVID a některou z výše zmíněných onemocnění zajistit průnik antibiotika do místa chronické infekce, obvykle současně s antibiotikem několik dní podáváme kortikosteroidy v nízké dávce (např. Prednison tbl. 3× 5 mg per os/den), Wobenzym drg. (v minimální denní dávce 3× 5 drg.), případně kombinujeme antibiotikum s nízkými dávkami kortikoidů a se systémovou enzymoterapií.
Dříve jsme k imunologické přípravě před léčbou Bronchovaxomem častěji používali levamizol (Decaris) v denní dávce 150 mg aplikované perorálně 2–3 dny po sobě v týdnu (týdenní dávka tedy představuje 300–450 mg levamizolu) po dobu minimálně 2–3 týdnů, obvykle 6 týdnů. Levamizol je ale u osob predisponovaných k imunopatologickým reakcím (ANA+, HLA B27+) zatížen značným rizikem rozvoje těžké leukopenie podmíněné indukcí antileukocytárních protilátek. Velmi často imunitní systém připravujeme na podání perorální imunonormalizační bakteriální vakcíny i preparátem Isoprinosine (methisoprinol) v denní dávce 2–3 g (2× 2 či 3× 2 tbl. á 500 mg per os). Isoprinosine obvykle podáváme asi 10 dnů. Jeho aplikace musí být spojena se zvýšeným příjmem tekutin vzhledem k tomu, že při této léčbě dochází k hyperurikosurii (methisoprinol je metabolizován jako purin). Proto současně nepodáváme vitamín C (acidum ascorbicum). U některých pacientů preventivně podáváme současně s isoprinosinem Alkalit.
Nemocní trpící CVID s výraznou hypogamaglobulinémií vyžadují doplnění léčby Bronchovaxomem, antibiotiky a antihistaminiky aplikací normálního směsného lidského imoglobulinu určeného buď k i. v. nebo i. m. aplikaci. Preparáty aplikované v pomalé i. v. infúzi podáváme obvykle jedenkrát měsíčně v dávce pohybující se okolo 400 mg/kg. Sami ale máme velmi dobré zkušenosti s i. m. aplikovanými preparáty, v současné době je u nás k dispozici takový preparát od firmy Grifols (amp. á 320 nebo 800 mg). Účinná dávka imunoglobulinu je velmi individuální a liší se i u téhož člověka v závislosti na ročním období, epidemiologické situaci a aktuálním klinickém stavu pacienta. V období zvýšeného rizika infekcí nebo např. při akutní exacerbaci chronické respirační infekce dávku imunoglobulinu zvyšujeme! Velmi citlivým klinickým kritériem umožňujícím individualizaci terapie imunoglobuliny je tvorba bolestivých zarudlých „záděr“. Jejich objevení se u pacienta léčeného imunoglobuliny signalizuje nezbytnost další aplikace imunoglobulinu. Nedojde-li k ní, objevují se obvykle během 24 hodin subfebrility a během dalšího dne potom projevy např. respirační infekční komplikace.
Obvykle aplikované dávky se pohybují od 320 mg jedenkrát za dva týdny až po 2400 mg týdně. Při jedné aplikaci podáváme maximálně 800 mg imunoglobulinu i. m. Velmi dobrých klinických výsledků dosahujeme u nemocných trpících klinicky symptomatickou hypogamaglobulinémií či dysimunoglobulinémií charakterizovanou zvýšením imunoglobulinů izotypu IgM. Výjimku z tohoto pravidla představují pouze nemocní s diagnózou Sjögrenova syndromu, kde je za vyšší frekvenci respiračních infekčních komplikací zodpovědná i snížená kvalita sliznic.
Nesporný klinický efekt i zmíněných velmi malých dávek imunoglobulinů zpochybňuje „pasívní“ charakter této léčby. Naopak se vnucuje úvaha o tom, že aplikace imunoglobulinů představuje aktivní zásah do imunitního systému a že se tedy jedná o tzv. „aktivní imunoterapii“, což je teoreticky velmi dobře vysvětlitelné (imunizace „vnitřními obrazy antigenu“ a další zásahy do antiidiotypových sítí, příznivé ovlivnění fagocytózy, katalytické vlastnosti imunoglobulinů). Účinná léčba imunoglobuliny dokáže zabránit vzniku, případně dalšímu rozvoji, takových ireverzibilních komplikací protilátkového imunodeficitu, jako jsou plicní fibróza či bronchiektázie
Pneumonie
S recidivujícími bakteriálními pneumoniemi se setkáváme nejen v rámci CVID, ale i při hypogamaglobulinémiích jiného původu. Již staří kliničtí lékaři si všimli toho, že klasickou klinickou manifestaci plazmocytomu řadu let předchází recidivující pneumonie, které jsou důsledkem výrazného snížení syntézy všech imunoglobulinů „na úkor“ paraproteinu. Samozřejmě musíme od těchto pneumonií odlišit nejdříve ty, které recidivují stále na tomtéž místě. V těchto případech se obvykle jedná se o poststenotické pneumonie (tumor, aspirované cizí těleso, hlenová zátka apod.). Po splenektomii musíme počítat především s pneumoniemi vyvolanými pneumokoky či hemofily. Stále musíme brát v úvahu i tuberkulózní pneumonie zvláště při poruchách „buňkami zprostředkované imunity“. Imunolog je někdy konzultován při některých tzv. atypických pneumoniích doprovázených mimoplicními příznaky, kdy je diferenciálně diagnosticky uvažováno i o systémovém onemocnění pojiva.
Typickým příkladem atypické pneumonie, která může svým průběhem imitovat celou řadu jiných onemocnění, je infekce vyvolaná mykoplazmaty (Mycoplasma pneumoniae), která při své systémové podobě skutečně může imitovat akutní ataku kolagenózy. Vzhledem ke své tendenci k perzistenci v organismu často mykoplazmata navíc vyvolávají chronickou odpověď imunitního systému, která pak může imitovat např. revmatoidní artritidu.
Ve své akutní podobě, která se objevuje především u mladších lidí a často i v malých epidemiích, bývají sice nejčastěji přítomny nejrůznější příznaky ze strany dýchacího ústrojí (akutní laryngotracheitida u dětí, obraz imitující pertusi, bronchitida doprovázená „chřipkovými“ příznaky, atypická pneumonie), ale můžeme se setkat i s meningoencefalitidou, hepatitidou, myokarditidou, polyartritidou, hemolytickou anémií (indukce tvorby chladových hemaglutininů), tromboembolickými komplikacemi či s multiformními kožními eflorescencemi.
Setkáme-li se, zejména u mladšího nemocného trpícího CVID a hypogamaglobulinémií, s klinickým obrazem typickým pro revmatoidní artritidu, musíme na prvním místě pomýšlet na chronickou infekci mykoplazmaty. Opakovaně provedeme různé sérologické diagnostické metody na Mycoplasma pneumoniae a pokusíme se i o izolaci mykoplazmat, např. z moči. V každém případě je v této situaci vhodné se pokusit o dlouhodobou léčbu makrolidy, při níž často mizí nejen chronické respirační obtíže, ale především polyartritický syndrom imitující revmatoidní artritidu!
Podobnou problematiku představují i infekce vyvolané chlamydiemi, které způsobují jak akutní infekce (včetně atypické pneumonie), tak i vzhledem ke své tendenci k perzistenci v organismu jsou chlamydie podezírány z podílu na rozvoji nejrůznějších chronických patologických stavů, zejména cévních. Řadu diagnostických i terapeutických problémů přináší sérologická diagnostika chlamydií, kdy právě u nemocných s tendencí k hypogamaglobulinémii trpících chronickým sinobronchiálním syndromem a výraznými chronickými artralgiemi a myalgiemi i přes opakovanou léčbu nejrůznějšími antibiotiky stále nacházíme sérologické známky vysoce aktivní infekce. Může se jednat o hypersenzitivní odpověď na intracelulární perzistenci i jen velmi malého množství chlamydií nebo o selhání antiidiotypové regulace s trvalou „imunizací“ „vnitřním obrazem“ chlamydiového antigenu.
Mezi atypické pneumonie patří i plicní infekce, kterou působí Legionella pneumophila, přičemž se s těžkými plicními projevy setkáváme právě u imunosuprimovaných osob.
Sérologická etiologická diagnostika u imunoinkompetentních pacientů často selhává, a proto musíme o to větší důraz klást na výsledky kultivačních vyšetření (sputum, indukované sputum, tekutina získaná při BAL, pleurální výpotek, hemokultura).
Febrilní neutropenie
Velmi závažnou problematiku představují pneumonie, které často diagnostikujeme při febrilních neutropeniích. Klinická symptomatologie těchto plicních zánětů však splývá s obrazem septického stavu. Jde o velmi závažné stavy, jejichž mortalita se i při použití kombinací nejmodernějších antibiotik pohybuje okolo 30 %, a dojde-li k rozvoji septického šoku, pohybuje se mortalita i dnes okolo 70 %! Stále častěji bývají diagnostikovány tzv. polymikrobiální sepse, při nichž se uplatňuje větší množství etiologických agens (současně různé druhy baktérií, často i v kombinaci s mikromycetami). Nesmíme váhat s včasným zahájením parenterálně aplikované kombinované léčby cefalosporiny III. či IV. generace (ceftriaxon, cefpirom) s aminoglykosidem (amikacin, netilmycin) a případně ještě i s glykopeptidovým antibiotikem (vankomycin, teikoplanin). Nejúčinnější kombinaci obvykle představuje aplikace karbapenemu (imipenem, meropenem) s netilmycinem a s glykopeptidem (teikoplanin). Pokud horečky neklesnou během tří dnů této léčby, přidáváme k zvolené antibiotické kombinaci ještě širokospektré antimykotikum, např. amfotericin B. Při těžkých septických stavech, zejména hrozí-li či rozvíjí-li se již septický šok, ihned podáme vysoké dávky hydrokortizonu nebo metylprednizolonu (do ekvivalentu denní dávky hydrokortizonu odpovídající 500–1000 mg). Tuto léčbu, při níž se obvykle podaří stabilizovat cirkulaci i případně zvýšit počet leukocytů, zejména neutrofilních granulocytů, musíme přísně individualizovat. Při těžké leukopenii musíme ještě přidat relativně rychle působící růstový faktor G-CSF. Podle našich zkušeností je velmi výhodné podání polyvalentních lidských směsných imunoglobulinů intravenózně, ať už obsahují v podstatě „pouze“ imunoglobulin IgG (většina preparátů) nebo je obohacen o imunoglobulin IgM (Pentaglobin). Chceme-li dosáhnout vyššího průniku imunoglobulinů do opouzdřeného ložiska, např. do plicního abscesu, aplikujeme preparát Gammavenin s modifikovaným Fc fragmentem imunoglobulinové molekuly. Gammavenin má ale pochopitelně kratší biologický poločas. Někdy je používána i „mražená plazma“.
Aktivní imunoterapie při akutních septických stavech je v podstatě kontraindikovaná, protože by v důsledku jejího působení mohlo dojít k prohloubení výše zmíněného „syndromu systémové zánětlivé odpovědi“ (SIRS) a tím ještě výraznějšímu zaplavení organismu zánětlivými mediátory a cytokiny. Tím bychom mohli dokonce zvýšit riziko rozvoje septického šoku (zvýraznění vazodilatace a zvýšení cévní permeability). Naopak právě aplikace kortikosteroidů extrémní zánětlivou odpověď organismu tlumí.
Vzhledem k vysoké frekvenci výskytu infekcí u neutropenických nemocných je nutné zahajovat antibiotickou léčbu už při výskytu horečky i bez jiných známek infekce – rutinní léčba febrilní neutropenie.
Pneumocystová pneumonie (PCP) vyvolaná houbou Pneumocystis carinii (PC) stála v roce 1981 na počátku popisu nového onemocnění, AIDS. Při AIDS nemívá PCP tak dramaticky rychle nastupující klinický obraz, jak to bývá popisováno u nedonošených novorozenců nebo po chemoterapii hemoblastóz. PC je ubikviterní mikroorganismus, který má oportunně patogenní charakter a u imunokompetentních jedinců onemocnění nevyvolává. K reaktivaci a klinické manifestaci infekce obvykle dochází při poklesu absolutního počtu CD4+ T-lymfocytů pod 200/mcl. Dříve PCP představovala v západní Evropě a v Severní Americe (v subtropické Africe se vyskytuje poměrně málo) nejčastější infekční komplikace AIDS, ale dnes, kdy je na všech pracovištích důsledně aplikována primární i sekundární profylaxe, se na specializovaných pracovištích s PCP setkáváme jen výjimečně.
Typickým rentgenovým nálezem u PCP je intersticiální plicní proces, symetrický, s maximálním postižením perihilózně; kostofrenické úhly nejsou nikdy zastřeny. Někdy dochází až k retikulonodulárnímu rozsevu. U nemocných s primární profylaxí inhalací pentamidinu, pokud nebyla inhalace prováděna vleže, se můžeme setkat s atypickou lokalizací PCP v plicních vrcholech, takže imituje tuberkulózu. Nálezy, jako jsou kavitace, pleurální výpotek, pneumotorax nebo mediastinální uzlinová reakce, jsou výjimkou a jejich objevení se svědčí spíše pro přítomnost další přidružené oportunní infekce. Extrémně vzácná bývá mimoplicní lokalizace PC infekce. Pro nepříznivou prognózu svědčí výrazná hypoxémie a přetrvávání horečky déle než 7 dnů. Znovuobjevení se horečky okolo 10.–15. dne při terapii vysokými dávkami kotrimoxazolu může být podmíněno i tzv. „lékovou horečkou“. Vyloučit samozřejmě musíme přítomnost koinfekce.
Vzhledem k tomu, že PCP byla opakovaně od 60. let 20. století popisována též u jedinců trpících těžkou hypogamaglobulinémií, může mít jistě i aplikace imunoglobulinů příznivý efekt. U nemocných s velmi těžkou hypoxémií zlepšuje prognózu nemocných intravenózní aplikace antiflogisticky působících kortikosteroidů.
Diagnóza PCP je založena především na průkazu PC v indukovaném sputu nebo v tekutině získané při BAL. Kritériem vyléčení je klinický stav, rentgenový nález a normalizace PaO2, nikoliv úplné vymizení PC z dýchacích cest. K úplné eradikaci infekce z organismu nedochází nikdy, což vysvětluje velmi časté recidivy, není-li zahájena sekundární profylaxe. Případné recidivy při hlubším imunodeficitu bývají závažnější i proto, že se obvykle jedná o smíšenou infekci (C, CMV, MAC, Toxoplasma gondii)!
Velmi častým parazitárním postižením plic je toxoplazmóza (Toxoplasma gondii), která se objevuje u pacientů s těžším imunodeficitem (počet CD4+ T-lymfocytů je nižší než 150/mcl). Její rozvoj bývá obvykle dramatičtější než v případě PCP. Toxoplazmóza plic probíhá obvykle pod obrazem asymetrického intersticiálního procesu, případně retikulonodulárního rozsevu, ale může mít i charakter infiltrátu. Na rozdíl od PCP může dojít k mediastinální uzlinové reakci. Plicní toxoplazmóza bývá obvykle doprovázena výraznými mimoplicními příznaky (absces mozku, chorioretinitida, myokarditida, myozitida, ale i infiltrativní gastritida). Sérologická diagnostika selhává, resp. bývají přítomny pouze protilátky třídy IgG, takže je nezbytný přímý průkaz etiologického agens.
Intersticiálním procesem je i cytomegalovirová pneumonie (CMV). Ke klinické manifestaci této „velké“ oportunní infekce dochází až při velmi hlubokém imunodeficitu, tedy při hodnotách CD4+ T-lymfocytů pod 100/mcl. CMV pneumonie v rámci AIDS obvykle doprovází další oportunní infekci, např. recidivu PCP. Při mimořádně těžkém průběhu PCP proto musíme vždy uvažovat o současné infekci PC a CMV. I při CMV pneumonii se prakticky vždy vyskytují příznaky mimoplicního postižení (retinitida, encefalitida, kolitida imitující obraz „ulcerózní kolitidy“, nekrotizující aftózní stomatitida či gastritida). Zajímavé je, že CMV pneumonií jsou častěji postiženi imunosuprimovaní pacienti po různých transplantacích než v rámci AIDS. Při CMV pneumonii u transplantovaných imunosuprimovaných nemocných mívá příznivý efekt vedle klasické anticytomegalovirové virostatické terapie (gancyklovir, fosfonofomát) i specifický hyperimunní anticytomegalovirový imunoglobulin.
I zde sérologická diagnostika selhává, a proto má velký význam opět cytologická a virologická analýza tekutiny získané při BAL (typické intracelulární CMV inkluze, přímý průkaz CMV např. metodou PCR). Významné je stanovení CMV virémie metodou PCR či současná přítomnost CMV v kostní dřeni.
CMV vyvolává velmi atypické změny infikovaných buněk, což může, jak jsme se sami opakovaně přesvědčili, imitovat i jiná, především nádorová, onemocnění. Je tedy vždy nutné hodnotícího cytologa či patologa upozornit na klinické podezření na CMV infekci, zejména u imunokompromitovaných pacientů.
Z mykotických onemocnění se při AIDS nejčastěji v plicích setkáváme s kryptokokovou infekcí (Cryptococcus neoformans), která vede k rentgenologicky zjistitelným nodulárním lézím, často exkavovaným, k pleurálnímu výpotku a ke zvětšení mediastinálních uzlin. Plicní postižení obvykle nebývá izolované, ale musíme počítat především s kryptokokovou meningitidou. Na kryptokokovou infekci může upozornit typické postižení kůže, které připomíná velké molluscum contagiosum. Rozhodující je průkaz kryptokoka v tekutině získané při BAL či v cerebrospinálním likvoru.
Případný nález kandid (Candida albicans) při BAL ještě nemusí svědčit o tom, že kandida je hlavní příčinou plicní léze. Častěji s recidivujícími kandidovými pneumoniemi musíme počítat u HIV infikovaných i neinfikovaných i. v. toxikomanů, u nichž je přítomna pravostranná, především trikuspidální, kandidová endokarditida s opakovanými infekčními embolizacemi do plic.
S aspergilovou infekcí (Aspergillus fumigatus, méně často A. niger či flavus) se při AIDS setkáváme kupodivu výjimečně. Invazívní plicní aspergilóza je spíše charakteristická pro imunodeficienci při hemoblastózách a agranulocytózách. Totéž platí pro mukormykózu, což je oportunní mykotická infekce, s níž se setkáváme spíše při hemoblastózách. Postižení horních dýchacích cest může vyústit až do tzv. rinocerebrální mukormykózy; v plicích se setkáváme s rozsáhlými infiltráty s tendencí k rozpadům. Při AIDS byly pozorovány i pneumonie vyvolané nokardiemi.
Velkým problémem je u nemocných s AIDS výskyt plicní tuberkulózy, jejíž objevení je dnes považováno za jedno z kritérií AIDS. Obvykle jde o postprimární tuberkulózu vzniklou reaktivací staré infekce v důsledku imunodeficience. V Severní Americe a v Evropě s jejím výskytem musíme počítat především u „sociálně slabších“ skupin obyvatelstva (bezdomovci, vězni, i. v. toxikomani), zatímco v subsaharské Africe jde vzrůst výskytu plicní tuberkulózy v celé populaci ruku v ruce s pandemií HIV infekce. K reaktivaci tuberkulózy dochází obvykle „již“ při poklesu CD4+ T-lymfocytů k hodnotám okolo 300/mcl. Klinické příznaky jsou typické pro tuberkulózu, ale rtg obraz může být modifikován chyběním adekvátní zánětlivé reakce ve smyslu „pozdní přecitlivělosti“, takže se setkáváme s atypickými rtg obrazy. Především bývají ložiska méně ohraničená (častý je miliární rozsev), infiltráty bývají nevídaně rozsáhlé a poměrně vzácně dochází ke kolikvaci kaseózní nekrózy, takže jinak časté kaverny vznikají při AIDS vzácně. Naopak se můžeme setkat se zvětšením mediastinálních uzlin, s pleurálním výpotkem a s pneumotoraxem. U HIV infikovaných pacientů je zhruba stejné rozložení lokalizace tuberkulózních změn mezi horními a dolními plicními laloky.
Nápadně častá je při imunodeficienci indukované HIV mimoplicní lokalizace tuberkulózy (uzlinová forma, bazilární meningitida, postižení ledvin, sleziny a „tuberkulózní sepse“).
Pozitivita při tuberkulinovém kožním testu (Mantoux II) se vzhledem k prohlubující se imunodeficienci postupně mění v úplnou anergii. Jakákoliv zachycená reaktivita tedy při kožním testu může být známkou aktivní tuberkulózní infekce.
Při terapii musíme počítat s tím, že obecně u imunodeficientních pacientů snadno „přerůstají“ rezistentní kmeny necitlivé i na několik různých antituberkulotik. Tyto kmeny mohou pochopitelně infikovat i HIV neinfikované osoby. U onemocnění vyvolaných multirezistentními kmeny musíme používat individualizované chemoterapeutické režimy s použitím antituberkulotik druhé a třetí řady. Adjuvantní aktivní imunoterapie je u tuberkulózy při AIDS kontraindikovaná vzhledem k riziku urychlení prohlubování imunodeficience indukované HIV.
Plicní tuberkulóza se u nemocných s AIDS často kombinuje s oportunními infekcemi, např. s PCP či CMV pneumonií, přičemž vyšetření sputa na „BK“ může být mikroskopicky i kultivačně negativní vzhledem k absenci kavitací. Proto je nezbytné po mykobaktériích pátrat v tekutině získané při BAL.
Atypické mykobakteriózy se klinicky manifestují při podstatně hlubší imunodeficienci než tuberkulóza – při hodnotách okolo 50–100 CD4+ T- -lymfocytů/mcl. Spolu s CMV infekcí patří k oportunním infekcím, které jsou charakteristické až pro nejhlubší deficity „buňkami zprostředkované imunity“, a proto jde nejen v plicích, ale vzhledem k imunodeficienci obvykle v celém organismu o infekci způsobenou současně celou řadou etiologických agens. Jde tedy vždy o generalizovanou smíšenou infekci s projevy mimo jiné i na plicích.
Při AIDS jde obvykle o infekci, kterou způsobuje tzv. Mycobacterium avium complex (MAC, dříve M. avium-intracellulare, MAI). Klinicky se projevuje především kachektizací, horečkami, kašlem, trávicími potížemi (především průjmy), hepatosplenomegalií. Plicní postižení je obvykle výrazem generalizace onemocnění a nemusí být vždy výrazně vyjádřeno. Diagnózu můžeme obvykle stanovit průkazem atypického mykobaktéria, obvykle MAC, v krvi (hemokultura např. metodou BACTEC), v exstirpované lymfatické uzlině, v punktátu z jater či z enterobiopsie.
Mezi typické komplikace imunodeficience indukované HIV infekcí, u nichž nebylo prokázáno žádné mikrobiální etiologické agens, patří tzv. „lymfatická (lymfomatoidní) intersticiální pneumonie“ (LIP), při níž se jedná o rozsáhlou symetrickou bilaterální infiltraci plicního intersticia CD8+ T-lymfocyty s cytotoxickou funkcí. V podstatě se s největší pravděpodobností jedná o morfologický obraz imunologického střetu mezi HIV infikovanými alveolárními makrofágy a neinfikovanými cytotoxickými T-lymfocyty. Při rentgenovém vyšetření nacházíme kromě symetrického intersticiálního procesu často i zvětšené mediastinální uzliny. LIP se objevuje častěji u HIV infikovaných dětí a mladších lidí. S morfologicky identickou infiltrací plic i dalších orgánů se setkáváme u „HIV negativních“ osob při Sjögrenově syndromu. Někdy hovoříme o „syndromu infiltrace tkání cytotoxickými T-lymfocyty“.
LIP bývá velmi často doprovázena často recidivujícími bakteriálními infekcemi. Zejména u HIV infikovaných dětí se osvědčilo profylaktické podávání intravenózních imunoglobulinů, případně i dlouhodobá perorální antibiotická profylaxe např. amoxicilinem nebo cefuroximem, pochopitelně v kombinaci s eubiotiky (Lactobacillus acidophillus bez laktózy, Enterococcus forte, Hylak forte).
===== Asthma bronchiale =====
Imunologické mechanismy vedoucí k bronchiální hyperreaktivitě jsou dostatečně dobře známy. Řadu let je zdůrazňováno, že jejich základním podkladem je imunopatologická reakce I. typu (podle Coombse a Gella), při níž po senzibilizaci alergenem (jímž může být i bakteriální antigen) dochází převážně k aktivaci Th2 subpopulace CD4+ T-lymfocytů a k následné zvýšené produkci specifických IgE protilátek plazmatickými buňkami. Po reexpozici senzibilizovaného jedince alergenu syntetizované IgE protilátky navázané svými Fc fragmenty na povrch tkáňových mastocytů reagují svými Fab fragmenty s tímto alergenem. Jsou-li takto alergenem přemostěny dvě IgE molekuly, dochází k degranulaci mastocytu, jejímž důsledkem je uvolnění celé řady mediátorů alergické reakce, např. nejznámějšího histaminu, ale i některých leukotrienů (LTC4, LTD4), prostaglandinů D2, faktoru aktivujícího trombocyty, PAF (proto se u některých alergiků setkáváme s trombocytózou, která ustupuje po léčbě ketotifenem, který blokuje degranulaci) a dalších faktorů. Obvykle rozlišujeme časnou fázi astmatické reakce, při níž dochází k bronchokonstrikci, a fázi pozdní, kdy dochází asi po 3–8 hodinách působením některých chemotaktických mediátorů (eozinofilní chemotaktický faktor, 5-HETE, IL-8) k atrakci eozinofilních a neutrofilních leukocytů. Tímto mechanismem dochází v bronchiální stěně k rozvoji zánětlivé reakce vedoucí působením některých toxických leukocytárních proteinů (eozinofilní kationický protein, hlavní bazický protein, MBP aj.) např. i k deskvamaci epitelových buněk či k odhalení zakončení některých senzorických nervů. V důsledku odlupování epitelových buněk a aktivace zánětlivé reakce dochází při každé alergické reakci k zvýšenému průniku dalších potenciálních alergenů do organismu a k sensibilizaci i na ně. To je podstatou „fenoménu sněhové koule“, který spočívá v tom, že po každé proběhlé alergické reakci se pacient může stát alergickým na další alergeny. Tak dochází k rozvoji polyvalentní alergie.
U pylových alergií nesmíme zapomenout na zkřížené reakce mezi některými pylovými a potravinovými alergeny, které mohou vyvolat u senzibilizovaného člověka po použití potravinového alergenu i mimo sezónu reakci identickou s reakcí na pylový alergen (ovoce, koření).
Dalším poučením z výše zmíněné úvahy je zdůraznění úlohy chronického, při každé alergické reakci aktivovaného zánětu, což vysvětluje nezbytnost dlouhodobé aplikace inhalačních kortikosteroidů, které mohou významně zlepšit prognózu astmatiků. Z klinického hlediska je důležité zhoršování respiračně alergické symptomatologie u „pylových“ alergiků při každé infekční komplikaci. Významnou roli při tomto fenoménu pravděpodobně sehrává změna cytokinového prostředí.
Při hodnocení osobní anamnézy astmatika často vidíme, že se vlastně jedná o tzv. dermorespirační syndrom, při němž se v různých obdobích života střídaly kožní ekzémy a respirační projevy alergie. Klinická zkušenost učí, že často po úspěšné léčbě ekzému je vytvořen „prostor“ pro alergickou respirační symptomatologii, a proto si staří klinikové všimli toho, že je-li u dítěte trpícího rozsáhlým ekzémem ponecháno neléčené drobné ložisko na kůži, velmi často to pacienta „ochrání“ před manifestací respirační alergie. Mechanismus tohoto fenoménu není beze zbytku vysvětlen.
Nesmíme přehlédnout naštěstí poměrně vzácné případy bronchiálního astmatu s negativní rodinnou anamnézou, které jsou trvale, obvykle po několik let, provázeny nevysvětlenou výrazně zvýšenou sedimentací erytrocytů (FW) a výraznou eozinofilií, která bývá vysvětlována přítomností alergické reaktivity, i když její výskyt není u astmatiků pravidlem. Jedná se s největší pravděpodobností o iniciální stadium eozinofilní granulomatózní vaskulitidy v rámci syndromu Churga a Straussové (CSS). Podezření na tuto diagnózu si můžeme posílit vyšetření autoprotilátek proti cytoplazmě neutrofilních leukocytů (pANCA).
Intersticiální plicní procesy
Kromě podezření na imunodeficience při recidivujících závažných respiračních infekcích je nejčastěji imunolog konzultován z diferenciálně diagnostických i terapeutických důvodů při onemocněních projevujících se převážně postižením plicního intersticia. Z mikromorfologického hlediska při nejčastějších zánětech dochází k současnému postižení alveolární výstelky (alveolitida), endotelu plicní mikrocirkulace (vaskulitida) a vaziva v intersticiálním prostoru. Vedle zánětlivých onemocnění se však může jednat i o metabolická, cévní či nádorová onemocnění.
Pokud jde o nejčastější zánětlivá onemocnění, potom ta, která jsou obligátně zařazována mezi infekční, byla částečně diskutována v souvislosti s pneumoniemi a s komplikacemi AIDS. To však neznamená, že by následující intersticiální záněty nemohly mít infekční etiologii, ale při tkáňovém poškození jednoznačně převažuje odpověď organismu, imunopatologická reakce, na jejíž modulaci se při léčbě zaměřujeme.
Při rozvaze o intersticiálním plicním procesu si vždy na počátku musíme položit otázku, zda se onemocnění manifestuje i mimoplicními projevy, zda dochází stejným mechanismem i k poškození dalších orgánů a tkání a konkrétně kterých. Imunolog bývá konzultován zejména u těch situací, které představují systémové postižení.
Idiopatická plicní fibróza
Modelovým onemocněním postihujícím klinicky manifestně plicní intersticium, je idiopatická plicní fibróza (IPF), jejímž synonymem je kryptogenní fibrotizující alveolitida (KFA).
Jedná se tedy primárně o alveolitidu, při jejímž rozvoji se pravděpodobně uplatňují převážně autoimunitní mechanismy namířené proti antigenům exprimovaným na pneumocytech I. typu. Dochází k rozvoji zánětu, při němž různé druhy zánětlivých buněk uvolňují řadu cytokinů. Vysoká je především produkce fibrogenních cytokinů (např. fibronektinu, TGF-b, PDGF atd.) epitelovými buňkami, fibroblasty i alveolárními makrofágy. Tyto fibrogenní cytokiny se fyziologicky uplatňují při reparačních procesech (hojení, jizvení), ale za patologických okolností přispívají k fibrotizaci plicního parenchymu aktivací a proliferací intersticiálních fibroblastů s následnou zvýšenou produkcí kolagenu.
U většiny nemocných při cytologické analýze tekutiny získané při BAL nacházíme převahu neutrofilních leukocytů, ale mohou zde být přítomny i eozinofilní leukocyty. V menším počtu případů se setkáváme s převahou lymfocytů; jde převážně o CD8+ T-lymfocyty. Obecně pro všechny intersticiální plicní procesy platí, že formy s převahou lymfocytů v morfologickém obraze plicní biopsie či v tekutině získané při BAL mají lepší prognózu, protože jsou lépe ovlivnitelné léčbou, než onemocnění, při nichž převažují neutrofilní leukocyty. V těchto případech je výraznější tendence k fibroprodukci.
**Laboratorně u nemocných trpí