MUDr. Nina Benáková
Sanatorium Achillea Praha
IPVZ Praha, Katedra dermatovenerologie
Klíčová slova
atopická dermatitida • imunopatogeneze • lokální imunomodulátory
Úvod
Atopická dermatitida (AD), jedna z nejčastějších kožních chorob, je chronická, relabující zánětlivá dermatóza, na jejímž vzniku a perzistenci se podílejí jak endogenní, resp. genetické, tak exogenní faktory, resp. faktory zevního prostředí. Vlivy enviromentální („hygienická teorie“) jsou nyní považovány za stejně důležité jako genetické.Z klinické praxe je zjevné, že u některých pacientů převažují faktory imunologické, zatímco u jiných se zase uplatňuje více narušení kožních funkcí(2, 13). Incidence v posledních letech značně vzrůstá(6) a vrcholu dosahuje v dětské populaci do 3 let věku, kde se pohybuje mezi 15–20 %. Kumulativní prevalence (bez ohledu na věk) se v středoevropské populaci udává okolo 10 %. U 1/3 až 1/2 ekzematiků se vyvíjejí další atopické, resp. respirační choroby(13).
V Postgraduální medicíně byla nedávno tématu AD věnována dostatečná pozornost a tak v podrobnostech odkazuji na předchozí publikace (Arenberger, Benáková, Čapková aj.).
===== Etiopatogeneze AD =====
Etiopatogeneze AD je definována jako multifaktoriální s abnormitami lokálně kožními, imunologickými a neurohumorálními. Zda jsou primární odchylky kožní nebo imunologické, je předmětem aktuální diskuse mezi vědci a výzkumníky v této oblasti.
Stále však platí postulát, že atopická dermatitida je chorobou, kde je dispozičně převaha Th2 imunologické reakce s produkcí cytokinů IL-4, IL-5, IL-13. Ta se však později, při chronickém průběhu AD, přesmyká na Th1 reakci(1). Podkladem vlastní klinické manifestace AD jsou pak obdobné procesy jako u kontaktně alergické dermatitidy, tedy reakce IV. pozdního, buněčného typu přecitlivělosti. Role IgE se již nepovažuje za centrální – uplatňuje se jen u tzv. extrinsické AD (80 % pacientů), zatímco u intrinsické AD nikoliv. Posledně uvedený subtyp AD bývá označován za „neatopický“ a představuje cca 20 % pacientů, bez zvýšení IgE, se zvýšeným INF-g, normálními hladinami IL-4, –5, –13, s negativní atopickou rodinnou anamnézou, bez konkomitujících atopických chorob v osobní anamnéze a většinou s mírnějším průběhem AD. Zde se uplatňují spíše fyzikální, chemické nebo mikrobiální faktory(2), resp. specifické T-lymfocyty. Zajímavá a pro praxi důležitá je informace, že aktivace AD prostřednictvím bakteriálních superantigenů, např. Staphylococcus aureus, bývá rezistentní k léčbě kortikosteroidy, což vede ke klinicky těžkému průběhu(11).
Ostré rozdělení dějů vyvolaných Th1 nebo Th2 je však spíše didaktické, protože ve skutečnosti se tyto reakce prolínají a záleží pravděpodobně spíše na jejich dynamické balanci. Do této „orchestrace“ imunologických dějů vstupují dále recentně zjištěné tzv. regulační T-lymfocyty (T reg). Jedná se o supresorické T-lymfocyty s fenotypem CD4+, CTLA+, CD25+. Jsou aktivovány antigen specifickým způsobem přes dendritické buňky, ale dále fungují již nespecificky. Mezi regulačními a efektorovými lymfocyty existuje rovnováha, která pomáhá udržovat chronicitu. Tyto regulační lymfocyty lze indukovat prostřednictvím ozáření dendritických buněk ultrafialovým světlem (fototerapie). Význam těchto lymfocytů přesahuje oblast dermatologie, protože jsou horkými kandidáty pro léčbu autoimunitních chorob a indukci protinádorové imunity.
Relativitu arbitrární převahy Th2 reakce u AD dokumentuje i recentní informace prof. Thestrup-Pedersena na 11. kongresu Evropské akademie dermatovenerologie (EADV) v říjnu 2002 Praze. Poměr Th1 : Th2 je u AD 65 : 35 (normálně bývá 80 : 20) – „početně“ jsou tedy v převaze kupodivu Th1 lymfocyty. Současné výzkumy přinesly i další podrobnosti tohoto složitého etiopatogenetického procesu. Byla prokázána existence „atopických“ T-lymfocytů. Jedná se o aktivované a dysmaturované T-lymfocyty s fenotypem CD4+CD8+ (tento fenotyp mají nezralé T-lymfocyty v thymu; před jeho opuštěním se fenotyp „normálních“ T-lymfocytů diferencuje buď jen na CD4+, nebo jen CD8+). Hypotéza předpokládá, že tyto nezralé T-lymfocyty jsou odstraňovány autocytotoxickým imunologickým mechanismem. Proto se regulačně zvyšuje celkový počet T-lymfocytů. Atopici mají totiž v periférii větší počet T-lymfocytů, pravděpodobně díky jejich nižší apoptóze a vyšší emisi z thymu. Tyto T-lymfocyty jsou tedy potenciálním cílem pro terapii. Patogeneze atopické dermatitidy – viz Obr.
Léčba
Atopická dermatitida je chronická choroba, u které je nezbytná dlouhodobá pravidelná péče, léčba a kontroly lékařem. Vzhledem k multifaktoriální etiopatogenezi vyžaduje diferencované přístupy na různých úrovních – individuální „management“(1, 8, 12, 13).
V první řadě je to edukace pacientů, event. rodičů o chorobě, provokačních faktorech, prevenci, možnostech a limitacích léčby, nežádoucích účincích a interakcích(1, 5, 6, 7). Jako léčba první linie bývá označována dlouhodobá podpůrná, nicméně bazální péče o suchou kůži s cílem obnovení narušené kožní bariéry. Užívána jsou koupelová a mycí emoliencia, která mají účinky preventivní, léčebné a kortikoidy šetřící. Zásadní je dále eliminace nebo minimalizace individuálních provokačních faktorů (aeroalergeny, potraviny, iritancia, mikrobiální, psychosomatické faktory atd.)(1, 6, 7).
V akutním stavu jsou pro své silné protizánětlivé účinky základními externími léky lokální kortikosteroidy (KS). Jsou to léky nepostradatelné a při znalosti léčebných režimů a strategií, optimalizujících poměr rizik k prospěchu, i suverénní(1). U dětí a lehčích forem AD jsou standardem KS I. a II. skupiny účinnosti, u dospělých a středně těžkých až těžkých forem AD pak II. a III. skupiny účinnosti(12). KS ze IV. skupiny by u AD neměly být indikovány (silný potenciál nežádoucích účinků). Klasifikace lokálních kortikosteroidů je přehledně v Tab. 1. V lokální léčbě AD dáváme obecně přednost nefluorovaným kortikosteroidům. Fluorované kortikosteroidy by u dětí neměly být vůbec používány; u dospělých pak nikoliv na rizikové lokalizace (obličej, flexury, intertriga, anogenitálně)(1, 16). Pro mírné subakutní a chronické stavy jsou tradičními externy dehty (ichtamol, pix atd.).
U chronických pacientů se středně těžkou až těžkou AD jsou možnosti dosavadní léčby omezené. KS nejsou pro své známé lokální a systémové nežádoucí účinky optimální k potřebné dlouhodobé kontinuální léčbě u těžkých případů AD (až 15 % pacientů). KS mírné a střední síly účinnosti (I. a II. skupina) by se totiž podle obecně uznávaných pravidel neměly bez přerušení používat déle než 3 týdny. A intermitentní KS léčba bývá u těžkých případů často nedostatečná ke zvládnutí a kontrole choroby. Také léčba druhé linie(1), tedy antihistaminika, event. antibiotika, UV fototerapie, klimatoterapie, lázeňská léčba a dokonce ani celková imunosupresíva, nemůže KS zcela nahradit. Spíše fungují jako kortikosteroidy šetřící léky a léčebné metody. Doposud tedy chyběla externa pro dlouhodobou léčbu, která by splňovala parametry bezpečnosti a samozřejmě odpovídající účinnosti.
Výzkum šel jednak cestou vývoje bezpečnějších a přitom dostatečně účinných lokálních kortikosteroidů tzv. IV. generace, a to převážně cestou esterifikace KS, která vede k vyšším antiflogistickým účinkům (např. hydrokortizon butyrát, metylprednizolon aceponát, prednikarbát, flutikazon propionát). K esterifikaci se pak přidala moderní halogenace – bez fluoru, většinou atomem chlóru (např. alklometazon dipropionát, mometazon furoát), což umožnilo k antiflogistickým účinkům přidat i vyšší antiproliferativní účinky.
Výzkum se dále zaměřil na hledání nekortikoidních protizánětlivých extern.
Použití lokálních nesteroidních antiflogistik (NSAR – bufexamac) v 80.–90. letech u AD selhalo pro jejich silné dráždivé účinky. Farmakologický výzkum se tedy vydal cestou imunomodulačních léků, z nichž se jako nejslibnější jeví dvě skupiny: jednak inhibitory fosfodiesterázy 4 – cipamfylin (již v III. fázi klinických studií), patřící mezi modifikátory imunologické odpovědi (IRM), jednak inhibitory kalcineurinu (pimekrolimus a takrolimus), patřící mezi lokální imunomodulancia. Ve výzkumu jsou dále anti IgE, antagonisté leukotrienů a další protilátky a antagonisté cytokinů.
U AD je třeba zodpovědět otázky vlivu nových léčiv na dlouhodobý průběh AD, jejich bezpečnost v dlouhodobém měřítku a rozdílné účinky na kožní morfologii projevů, stejně jako účinnost na různé subpopulace pacientů s AD(15).
===== Lokální imunomodulancia =====
Lokální imunomodulancia (TIM – topical immunomodulators) tvoří novou skupinu lokálních léčiv. Patří mezi makrolidová imunomodulancia a inhibují především prozánětlivé cytokiny. Z hlediska mechanismu účinku inhibují na molekulární úrovni (transkripce genů) aktivitu kalcineurinu, fosfatázy, která se podílí na aktivaci T-lymfocytů. Výsledkem je snížená odpovídavost T-lymfocytů na antigeny. TIM blokují produkci Th1 i Th2 cytokinů a tak proliferaci a aktivaci T-lymfocytů. Mají ale i imunomodulační účinky na zánětlivé dendritické buňky (IDEC), Langerhansovy buňky, mastocyty, bazofily, eozinofily i keratinocyty – tedy elementy podílející se na zánětu u AD(15, 16).
Z hlediska účinnosti mají solidní protizánětlivé účinky – v laboratorních podmínkách jsou srovnatelné se silnými KS (III. skupina). In vivo – u pacientů s AD – se protizánětlivé účinky TIM pohybují na úrovni mírných až středně silných KS (I., event. II. skupina). Dále mají výrazný, tolik žádoucí antipruriginózní účinek. Příznivě ovlivňují ovšem všechny základní morfologické parametry AD – erytém, infiltraci, exkoriace, lichenifikaci. Důležitým zjištěním je, že pimekrolimus i takrolimus modifikují průběh choroby. V šestiměsíčním sledování při jejich intermitentním používání signifikantně poklesla frekvence akutních exacerbaci u 70 %, resp. 90 % pacientů, tj. nedošlo u nich k exacerbaci!
Z hlediska bezpečnosti jsou TIM obecně dobře tolerovány, bez závažných nežádoucích účinků. A především obecně bez nežádoucích účinků, které mají KS. Systémová absorpce je velmi nízká. Mezi nejčastější lokální nežádoucí účinky patří pálení nebo pocit tepla, event. svědění a erytém v místě aplikace (pimekrolimus okolo 10 %, takrolimus 1/3 pacientů). Obvykle jsou přechodného rázu do několika minut po aplikaci a vyskytují se nejčastěji v prvním týdnu, pak jejich incidence klesá. Ke kompletnímu výčtu řídkých (pod 1 %) nežádoucích účinků patří folikulitida, kožní infekce (impetigo, herpes simplex, moluska – jejich frekvence ale není vyšší než u pacientů s vehikulem), chřipkové příznaky (flu like syndrom), bolest hlavy. Vysloveně řídce se pak objevuje sinusitida, kožní erupce, intolerance alkoholu, hyperestézie, myalgie. Údaje o dlouhodobé bezpečnosti vycházejí z prospektivních studií (dosud 3leté sledování). Údaje z klinických studií o takrolimu zahrnují 16 000 pacientů, u pimekrolimu 4000 pacientů. Potenciály alergogenní, fototoxický – fotosensibilizační nebo kancerogenní nebyly zjištěny(9, 16).
Oba preparáty jsou registrované ve většině evropských zemí a USA.
Pimekrolimus(3, 4, 16, 17)
Pimekrolimus, též SDZ ASM 981, je derivát makrolaktamu askomycinu (Streptomyces hydroscopicus). Je to první lokální imunomodulátor, který byl v ČR registrován (Elidel krém, Novartis), a to pro léčbu mírné až středně těžké AD. Proto lze k němu poskytnout více informací praktického rázu.
Účinnost pimekrolimu v léčbě AD prokázala řada dvojitě slepých randomizovaných klinických studií u dospělých i dětských pacientů. Jako optimální se u dospělých i dětí osvědčila 1% koncentrace(16).
Zajímavé jsou studie prokazující díky lipofilitě minimální penetraci přes epidermis, a to nezávisle na velkém rozsahu postižení, okluzívní aplikaci, věku nebo délce trvání léčby. Systémová absorpce je tudíž minimální(16, 17). Cílovým orgánem je selektivně kůže s malým vlivem na celkovou imunitní odpověď (imunosupresi). Další studie prokazují účinnost, ale především bezpečnost u dětí již od 3 měsíců věku, šetřící efekt při spotřebě lokálních kortikosteroidů, efekt na zlepšení kvality života(3). Klinické studie proběhly i na několika klinických dermatologických pracovištích v ČR a prokazovaly jak účinnost a toleranci, tak preventivní účinky na snížení počtu exacerbací při dlouhodobé intermitentní léčbě(4).
Masťový základ, krémové vehikulum, odpovídá nárokům na citlivý, atopický terén – neobsahuje lanolin, parabeny. Jako konzervans je použit propylenglykol(17).
===== Praktická obecná doporučení pro léčbu TIM =====
1. Indikace
mírná až středně těžká AD
tam, kde konvenční léčba KS je nedostatečná, netolerovaná nebo riskantní
(nedostatečná účinnost KS, rebound fenomén, tachyfylaxe, nežádoucí účinky, alergie, kortikofobie; rizikové lokalizace a věk: obličej, krk; děti)
2. Věk
děti od 3 měsíců a dospělí
3. Algoritmus léčby (viz též Tab. 2)
zahájit léčbu co nejdříve
léčit všechny postižené partie (není limitováno rozsahem)
léčit až do kompletního vymizení příznaků
není-li dostatečný efekt, nárazově nasadit KS a při nástupu efektu přejít zpět na TIM
používat jako monoterapii (nekombinovat současně s KS ani fototerapií)
kombinovat s bazálními podpůrnými léčivy (emoliencia) samozřejmě lze
4. Frekvence
Akutní stavy: v prvních 3 týdnech je účinnější aplikace 2krát denně, u dětí pak snížit na jedenkrát denně, u dospělých do nástupu efektu
Chronické stavy: dlouhodobě v intermitentním režimu jedenkrát denně.
5. Kontraindikace
Absolutní: kožní infekce virové, bakteriální, plísňové, vakcinační kožní reakce
Relativní: opatrně u pacientů s anamnézou častých herpetických recidiv. Vzhledem k nedostatku údajů též gravidita a laktace.
===== Takrolimus(9, 11, 12, 15 ) =====
Dosud známý zejména z celkové léčby v transplantační medicíně, též pod názvem FK 506. Jedná se o extrakt z půdní baktérie Streptomyces tsukuba. Účinnost takrolimu v léčbě AD prokázala řada klinických studií u dospělých i dětských pacientů. Jako optimální se u dospělých osvědčila 0,1% koncentrace a u dětí též 0,03% takrolimu v masti. Cenné jsou zejména srovnávací studie s lokálními kortikosteroidy. V první studii se slabým KS, hydrokortizon acetátem, u dětí ve věku 2–15 let, se 0,1%, ale i 0,03% takrolimus ukázal dokonce jako účinnější(9, 15). V další srovnávací studii takrolimus prokázal stejně dobrou účinnost a dokonce i stejně rychlý nástup účinku (do 3 dnů) jako středně silný hydrokortizon butyrát(9, 15). Srovnávací studie s betametazon valerátem ukázala, že takrolimus je stejně účinný v léčbě AD trupu a končetin. Takrolimus byl dokonce účinnější ve srovnání s alklometazon dipropionátem, a to v léčbě AD obličeje a krku(9). Významným zjištěním je i fakt, že takrolimus má potenciál pro normalizaci syntézy kolagenu I a III a růstu u dětí, které byly před tím léčeny lokálními kortikosteroidy (rozsah postižení nad 50 % tělesného povrchu). Také dochází k normalizaci kožní bariéry, a tím ke snižování kolonizace S. aureus a rizika kožních infekcí (9, 15)
Takrolimus (Protopic ung.) existuje v 0,03% a 0,1% koncentraci, jeho použití je limitováno od 2 let věku, v indikaci pro středně těžké až těžké formy AD. V ČR je již také registrován.Diference mezi oběma preparáty lze zatím přičítat spíše metodologickým aspektům. Přímé srovnávací studie, které by přesněji definovaly jejich místo, dosud nebyly provedeny(16). Klinické studie bývají pro reálnou klinickou praxi určitým impulsem. Rozhodující pro lékaře i pacienty je však osobní nasazení a individuálně získaná zkušenost, samozřejmě se zázemím dobré odborné informovanosti.
Obecné výhody TIM
Selektivní kožní účinek v imunopatogenezi AD.
Efekt i na superantigeny vyvolané exacerbace AD, které bývají refrakterní k léčbě KS.
Velikost aplikační plochy, ani délka doby podávání nejsou limitovány.
Nemají tachyfylaxi, rebound fenomén, atrofogenní potenciál.
Preventivní účinky, resp. ovlivnění dalšího průběhu – při včasném nasazení a intermitentním podávání dochází k signifikantnímu snížení frekvence exacerbací.
Kortikosteriody šetřící efekt.
Zlepšují kvalitu života pacientů s AD.
Kromě atopické dermatitidy patří k dalším potenciálním diagnózám, kde mohou být TIM indikovány, psoriáza (ve stadiu klinických studií je jak lokální, tak celková léčba), kontaktní dermatitida, pyoderma gangrenosum, lichen planus, kožní lupus erythematodes, defluvia a obecně T-lymfocyty mediované zánětlivé dermatózy(9).
===== Závěr =====
Lokální imunomodulancia představují zásadní změnu v lokální léčbě AD, která je srovnatelná se zavedením KS do léčby v 60. letech. Lokální imunomodulancia dosud lokální kortikosteroidy nenahrazují kompletně, ale představují významný pokrok z hlediska dlouhodobé bezpečnosti léčby. Proto aspirují na zařazení do standardního algoritmu léčby AD, a to především u dětí, které jsou v tomto ohledu nejpostiženější a nejrizikovější částí populace.
Literatura
1. BENÁKOVÁ, N. Errata v terapii atopické dermatitidy. Prakt lékař, 2000, 80, č. 1, s. 30–34.
2. BENÁKOVÁ, N. Méně obvyklé a doprovodné projevy atopické dermatitidy. Postgraduální medicína, 2002, 4, s. 869–872.
3. Beware the flare: Improving atopic eczema control with pimecrolimus. Přednášky z 20. světového dermatologického kongresu, Paříž 2002.
4. Eczema management: The future is here. Přednášky na 11. kongresu EADV, Praha 2002.
5. ČAPKOVÁ, Š., ŠPIČÁK, V., VOSMÍK, F. Atopický ekzém. Praha : Makropulos, 1997.
6. ČAPKOVÁ, Š. Atopická dermatitida – narůstající problém v dermatologické a pediatrické praxi. Trendy v medicíně, 2001, 3, s. 11–17.
7. ČAPKOVÁ, Š. Atopická dermatitida v ordinaci praktického lékaře. Causa subita, 2000, 3, s. 5–8.
8. Disease Management of Atopic Dermatitis: A practise parameter. Ann Allergy Asthma Immunol, 1997, 79, no. 3, p. 197–211.
9. GUPTA, AK., ADAMIAK, A., CHOW, M. Tacrolimus. A review of its use for the management of dermatoses. JEADV 16, 2002, p. 100–114.
10. HAUK, PJ., HAMID, QA., CHROUSOS, GP., et al. Induction of corticosteroid insensitivity in human peripheral blood mononuclear cells by microbial superantigens. J Allergy Clin Immunol, 2000, 105, p. 782–787.
11. RICO, JM., LAWRENCE, I. Tacrolimus ointment for the atopic dermatitis: Clinical and pharmacological effect. Allergy and Asthma, 2002, 23, p. 191–197.
12. The long-term managament of atopic eczema. Přednášky z 20. světového dermatologického kongresu, Paříž, 2002.
13. THESTRUP-PEDERSEN, K. Treatment principles of atopic dermatitis. JEADV, 2002 16, p. 1–9.
14. TOFTE, SJ., HANIFIN, JM. Current management and therapy of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2001, 1, p. 13–16.
15. Treat and prevent the flare with Protopic-steroid-free monotherapy for atopic dermatitis. Přednášky na 11. kongresu EADV, Praha 2002.
16. WELLINGHTON, K., JARVIS, B. Topical pimecrolimus. A review of its clinical potential in the management of atopic dermatitis. Drugs, 2002, 62, p. 817–840.
17. Elidel – Souhrn údajů o přípravku, příloha k registračnímu rozhodnutí. SÚKL 2002.
e-mail: nina.benakova@email.cz
Obr. – Patogeneze akutní a chronické AD
Genetická predispozice + provokační faktory (alergeny, antigeny, superantigeny, iritancia)
Aktivované T-lymfocyty
+ další zánětlivé elementy
Apoptóza Poškození keratinocytů Regenerace
Akutní AD: Chronická AD:
Spongióza Proliferace
– ztráta koheze keratinocytů vezikuly – hyperplazie epidermis
– influx tekutiny z dilatovaných cév edém