Jinan dvoulaločný (Ginkgo biloba) je jediným zástupcem kdysi druhově bohaté čeledi jinanovitých (Ginkgoacae), která započala vývoj již v prvohorách – v devonu. Svého největšího rozmachu dosáhla v druhohorách, kdy rostla téměř po celé severní polokouli, koncem křídy však začala vymírat a do dnešní doby zůstal pouze jediný druh, Ginkgo biloba (postupně byly popsány dva další druhy, Ginkgo yiaensis a Ginkgo audiatoides).(1)
Jinan je součástí flóry naší planety již přes 200 miliónů let, Charles R. Darwin jej dokonce označil za „živou fosilii“. Pochází pravděpodobně z jihovýchodní Asie (Číny, Japonska, Koreje), do Evropy byl poprvé přivezen v roce 1727. Nikde ve volné přírodě neroste ve velkém počtu jedinců, pro svou vysokou dekorativní hodnotu jsou však jinany pěstovány v parcích a zahradách celého mírného pásma.
Nejstarším – bezmála dvousetletým jinanem je na území ČR jinan v klášterní zahradě na Mendelově náměstí v Brně. Obvod kmene je 420 cm a výška 27 metrů. Jedná se o nejmohutnější strom tohoto druhu v Evropě, proto byl vyhlášen v roce 1979 památným stromem. Mezi další památné stromy tohoto druhu počítáme Boskovický jinan starý asi 150 let, Moštěnský jinan starý asi 170 let, bezmála stoletý Osvračínský jinan a o něco mladší Rokycanský jinan.
Jinan dvoulaločný je opadavý strom, který dosahuje výšky až 30 m a dožívá se věku až 2000 let (Obr. 1). Existuje několik desítek kultivarů, např. Fastigiata (sloupovitý růst), Aurea (žlutavé olistění) nebo Pendula (nízký, převislý tvar koruny). Borka je šedá, ve stáří bývá brázditá. Listy jsou řapíkaté, střídavé, vějířovité, na předním okraji zubaté. Květy jsou dvoudomé, samčí po dvou až pěti v jehnědách, samičí květy jsou tvořeny nahým zeleným vajíčkem vyrůstajícím na stopce.
Plody mají v průměru kolem tří centimetrů, jsou kulaté, za zralosti nepříjemně páchnoucí a po dotyku dráždící kůži (Obr. 2). Kvete v květnu a červnu, plody dozrávají v říjnu a listopadu. Drogou je list, sklízí se v podzimním období, množství účinných látek je v tomto období nejvyšší. Syrové plody lze požívat jen v nepatrném množství, pražené mají chuť jedlých kaštanů. Syrové plody jinanu obsahují 4'-metoxypyridoxin, snižující množství vitamínu B6 v organismu, odstranitelný je tepelnou úpravou plodů.
Strom dlouhověkých a moudrých – takto je nazýván jinan dvoulaločný v Číně, kde se extrakt z listů užívá jako ochrana zdraví již po staletí, a to převážně při astmatu, chorobách průdušek, při poruchách prokrvení tkání a k léčbě impotence. Dnes je jinan dvoulaločný chápán jako přírodní prostředek, který má významné vazodilatační a antioxidační účinky a zlepšuje reologické vlastnosti krve.
Složení extraktu jinanu dvoulaločného
Extrakt z jinanu dvoulaločného se připravuje z listů, celý proces extrakce je však poměrně složitý a má patnáct kroků. Díky obtížnosti extrakčního procesu se hodně účinných složek obsažených v listech do finálního extraktu nedostane vůbec, případně v minimálních koncentracích (ginkgolidové kyseliny, flavony a flavonoly jsou v extraktu v koncentraci menší než jedno procento).(2) Z tohoto důvodu dochází u komerčních přípravků ke standardizaci (standardní extrakt EGb 761).
V jinanu bylo popsáno více než 70 biologicky aktivních složek, avšak pouze u dvou skupin byl popsán farmakologický účinek, jedná se o flavonoidy a terpeny. Antioxidačně účinné flavanoly, flavonoly a flavony tvoří kolem 24 % (isorhamnetin, kemferol, kvercetin, rutin); monoterpeny, diterpeny, triterpeny a sequiterpeny 6 % (2,8–3,4 % ginkgolidů A, B, C, J, M a 2,6–3,2 % bilobalidu A) a organické kyseliny 0,5–1,0 % obsahu. Z dalších obsahových látek můžeme jmenovat anorganické sloučeniny, lipidy a polysacharidy.(3)
Flavonoidy v extraktu EGb 761 byly identifikovány jako faktory zodpovědné za snižování množství volných kyslíkových radikálů, gingkolidy jako inhibitory destičkového aktivačního faktoru, bilobalidy jako látky s neuroprotektivní funkcí. V důsledku velkého množství účinných složek může být zajímavý antagonismus či naopak synergismus v účincích jednotlivých složek extraktu.
Po perorálním podání extraktu EGb 761 je biologická dostupnost ginkgolidu A 98–100 %, poločas eliminace je 4 hodiny a clearance je 130–200 ml/min. Biologická dostupnost ginkgolidu B je 79–93 %, poločas eliminace je 6 hodin a clearance je 150–250 ml/min. U ginkgolidu C není biologická dostupnost pro malé hodnoty vůbec uváděna. Biologická dostupnost bilobalidu A je přibližně 70 %. Močí je v nezměněné podobě vyloučeno 70 % ginkgolidu A, 50 % ginkgolidu B a 30 % bilobalinu.(4)
Mechanismus účinku extraktu jinanu dvoulaločného
Preklinické studie
Farmakologický účinek jednotlivých složek není až na výjimky znám, většinou bývá testována směs všech účinných látek ve formě standardizovaného extraktu (EGb 761, LI 1370).
Kardiovaskulární systém. V experimentálních studiích na izolovaném srdci potkanů s akutní izobarickou hypoxií byl prokázán protektivní vliv extraktu EGb 761 na buňky myokardu a kapilární endotel myokardu.(5) V experimentální kombinaci extraktu s dalším antioxidantem byl popsán významný synergismus v jejich působení. Byl prokázán stimulační vliv proantokyanidinů na aktivitu endoteliálních buněk a produkci endoteliálního relaxačního faktoru (EDRF) a oxidu dusnatého (NO), čímž se extrakt podílí na relaxaci kontrahovaných krevních kapilár. Výsledky těchto experimentů však nebyly zopakovány v plném rozsahu v in vivo studiích, pravděpodobným důvodem byla nízká biologická dostupnost účinné složky po perorálním podání.
Reologické účinky. Ginkgolidy, zejména potom ginkgolid B, jsou popisovány jako inhibitory destičkového aktivačního faktoru (PAF).(6) Důsledkem fyziologické aktivace PAF je agregace trombocytů, degranulace neutrofilů a uvolnění volných kyslíkových radikálů, což má za následek zvýšení mikrovaskulární permeability a bronchokonstrikci. V důsledku inhibice PAF extrakt zlepšuje prognózu odhojení transplantovaného štěpu u orgánových transplantací.
Centrální nervový systém. Bylo prokázáno, že extrakt EGb 761 má významnou antioxidační aktivitu a/nebo je zhášeč volných kyslíkových radikálů (scavanger).(7) Experimenty prokázaly, že dochází k inhibici NADPH-oxidázy v důsledku přítomnosti flavonoidních struktur v extraktu. Výsledkem inhibičního efektu na aktivitu fosfolipázy C a fosfolipázy A2 je protektivní vliv v procesu peroxidace lipidů neuronálních membrán.(8)
Významný tak může být pozitivní účinek extraktu v patogenezi aterosklerózy, Alzheimerovy choroby, onkologických onemocnění a řady dalších nemocí, které jsou spřaženy s oxidativním stresem. U rizikových jedinců by mohlo preventivní dlouhodobé podávání zvýšených dávek jinanu chránit před rozvojem Alzheimerovy choroby.
V preklinických experimentech na zvířecích modelech s cerebrální ischémií bylo prokázáno, že extrakt EGb 761 zvyšuje toleranci organismu k hypoxii, zlepšuje látkovou výměnu po hypoxii, zabraňuje poškození mozku v důsledku deficitu kyslíku, v mozku zlepšuje utilizaci kyslíku a v menší míře i glukózy.(9)
Významné zvýšení utilizace glukózy bylo popsáno ve frontoparietálním somatosenzorickém kortexu, v nucleus accumbens, cerebrálním kortexu a Varolově mostu.(10) V četných preklinických experimentech bylo referováno příznivé ovlivnění neurotransmiterových poměrů.(11) Již nízké koncentrace extraktu EGb 761 v centrálním nervovém systému (10–20 ng/ml) zvyšují vyplavování serotoninu a vykazují výrazný antidepresivní efekt.
Chronické podávání extraktu u zvířat zvyšovalo denzitu muskarinových cholinergních receptorů v hipokampu, jejich afinitu k acetylcholinu a aktivaci Na+ dependentního vysokoafinitního systému vychytávajícího cholin v hipokampálních synaptosomech. Tento vliv na cholinergní neurotransmiterový systém se zdá být limitující ve zlepšení kognitivních funkcí, které farmakoterapii jinanem doprovází.(12) Vliv na cholinergní systém je zvýšen po kombinaci s jinými látkami ze skupiny kognitiv.
Oční sítnice. Z dalších farmakologických účinků extraktu EGb 761 lze jmenovat ochranu buněk oční sítnice, používá se jako součást léčby glaukomu.(13) Jinan dvoulaločný má význam v souvislosti s poškozením krevních kapilár vyživujících sítnici, které u diabetiků může vyústit až do slepoty. Dlouhodobé podávání jinanu dvoulaločného zlepšuje prognózu onemocnění. Přesný mechanismus tohoto účinku však není zatím objasněn.(14)
Klinické studie
Jinan dvoulaločný je dnes užíván zejména v souvislosti s ischemicko-vaskulární demencí v počátečním nebo středně pokročilém stadiu a v počátečních fázích atrofo-degenerativních demencí, jako je Alzheimerova choroba (prokazatelně zpomaluje průběh onemocnění) nebo v souvislosti s demencí smíšeného typu. Ve srovnání s chemickými léčivy dosahuje velmi dobrých výsledků i ve farmakoterapii poruch paměti. Užívá se hojně u poruch periferního prokrvení a mikrocirkulace, jako je obstrukční choroba periferních tepen dolních končetin, Raynaudův syndrom, akroparestézie, či u zvýšené kapilární fragility.(2)
Nežádoucí účinky
Nežádoucí účinky terapie jinanem dvoulaločným jsou popisovány jen velmi zřídka, v ojedinělých případech se mohou vyskytovat gastrointestinální nežádoucí účinky jako nauzea či zvracení, kožní alergie nebo bolest hlavy.(15) Některá léčiva se však mohou s přípravky z jinanu ve svých účincích vzájemně ovlivňovat.
Interakce
K substrátům, u kterých byla při současném podání prokázána interakce na úrovni enzymatického systému cytochromu P450, patří warfarin (intracerebrální krvácení); antiagregační a nesteroidní protizánětlivé látky (riziko zvýšené krvácivosti); thiazidová diuretika – bendoflumethiazid, cyklothiazid, hydrochlorothiazid, chlorothiazid a trichlormethiazid (popisována je hypertenze); antikonvulzíva - karbamazepin a kyselina valproová (snížení plazmatické koncentrace s rizikem záchvatů epilepsie); inhibitory MAO – fenelzin, iproniazid, isokarboxazid a tranylcypromin (zvýšení efektu doprovázeného vyšší incidencí nežádoucích účinků); trazodon (kóma); inzulín (může výrazně ovlivnit sekreci inzulínu a tím i hladinu glukozy v krvi).(16, 17, 18)
V důsledku indukce metabolické aktivity podrodiny CYP3A dlouhodobým podáváním jinanu dvoulaločného je popisováno významné snížení plazmatických hladin substrátů této podrodiny, tedy podobně jako v případě třezalky tečkované – snížení plazmatických hladin současně podávaných léčiv však není tak závažné.(19)
Závěr
Popularita jinanu dvoulaločného v poslední době výrazně stoupá. Jinan je znám jako silný antioxidant, jako látka výrazně zvyšující prokrvení, a to zejména periferních částí organismu. Významný je zásah do neurotransmiterového systému, především vliv na hladiny dopaminu, noradrenalinu, serotoninu a acetylcholinu. Osvědčil se i při poruchách paměti, otoku mozku, nedokrvení dolních končetin, při Alzheimerově chorobě, jejíž průběh prokazatelně zpomaluje.
Preventivně se užívá například proti náhlým příhodám mozkovým, ve stadiu experimentů je preventivní podávání proti rozvoji Alzheimerovy choroby. Intenzívně probíhají preklinické studie s jednotlivými složkami jinanu, zkoumá se molekulární podstata jejich účinku a eventuální využití u migrenózních stavů, tinnitu, infekcí močových cest, impotence a podobně.
Doc. PharmDr. Miroslav Dostáleke-mail: dostalek@biont.skMUDr. Jana PistovčákováMasarykova univerzita v Brně, LF, Farmakologický ústav PET Centrum BIONT a. s., Bratislava
*
Literatura
1. ZHOU, Z., ZHANG, B. A middle – Jurassic Ginkgo with ovule-bearing organs from Henan, China. Palaeontographica, B211, p. 113–133.
2. DE FEUDIS, FV. Ginkgo biloba Extract (EGb-761): Pharmacological Activities and Clinical Applications. Paris : Elsevier, 1991.
3. KLEIJSEN, J., KNIPSCHILD, P. Ginkgo biloba. Lancet, 1992, 340, p. 1136–1139.
4. KLEIJSEN, J., KNIPSCHILD, P. Ginkgo biloba for cerebral insufficiency. Br J Clin Pharmacol, 1992, 34, p. 352–358.
5. SNYDER, F. Platelet-activating factor and its analogs: metabolic pathways and related intracellular processes. Biochem Biophys Acta, 1995, 1254, p. 231–249.
6. MARCOCCI, L., PACKER, L., DROY-LEFAIX, MT., et al. Antioxidant action of Ginkgo biloba extract EGb-761. Methods Enzymol, 1994, 46, p. 462–475.
7. KUBOTA, Y., TANAKA, N., UMEGAKI, K., et al. Ginkgo biloba extract-induced relaxation of rat aorta is associated with increase in endothelial intracellular calcium level. Life Sci, 2001, 69, p. 2327–2336.
8. MAITRA, I., MARCOCCI, L., DROY-LEFAIX, MT., et al. Peroxyl radical scavenging activity of Ginkgo biloba extract EGb-761. Biochem Pharmacol, 1995, 49, p. 1649–1655.
9. KARCHER, P., ZAGERMANN, P., KRIEGLSTEIN, J. Effect of an extract of Ginkgo biloba on rat brain energy metabolism in hypoxia. Arch Pharmacol, 1984, 327, p. 31–35.
10. DUVERGET, D., DE FEUDIS, FV., DRIEU, K. Effects of repeated treatments with an extract of Ginkgo biloba (EGb-761) on cerebral glucose utilization in the rat: an autoradiographic study. Gen Pharmacol, 1995, 26, p. 1375–1383.
11. TAYLOR, JE. Neuromediator binding to receptors in the rat brain. The effect of chronic administration of Ginkgo biloba extract. Presse Med, 1986, 15, p. 1491–1493.
12. KRISTOFIKOVA, Z., KLASCHKA, J. In vitro effect of Ginkgo biloba extract (EGb-761) on the activity of presynaptic cholinergic nerve terminals in rat hippocampus. Dementia Geriatr Cogn Disord, 1997, 8, p. 43–48.
13. RITCH, R. Potential role for Ginkgo biloba extract in the treatment of glaucoma. Med Hypotheses, 2000, 54, p. 221–235.
14. BAUDOUIN, C., ETTAICHE, M., IMBERT, F., et al. Inhibition of preretinal proliferation by free radical scavengers in an experimental model of tractional retinal detachment. Exp Eye Res, 1994, 59, p. 697706.
15. MACLENNAE, KM., DARLINGTON, CL, SMITH PF. The CNS effects of Ginkgo biloba extracts and ginkgolide B. Prog Neurobiol, 2002, 67, p. 235–257.
16. ERNST, E. The risk-benefit profile of commonly used herbal therapies: Ginkgo, St. John's Wort, Ginseng, Echinacea, Saw Palmetto, and Kava. Ann Intern Med, 2002, 136, p. 42–53.
17. GURLEY, BJ., GARDNER, SF., HABBARD, MA., et al. Cytochrome P450 phenotypic ratios for predicting herb-drug interactions in humans. Clin Pharmacol Ther, 2002, 72, p. 276–287.
18. IZZO, AA., ERNST, E. Interactions between herbal medicines and prescribed drugs: a systematic review. Drugs, 2001, 61, p. 2163–1275.
19. SHINOZUKA, K., UMEGAKI, K., KUBOTA, Y., et al. Feeding of Ginkgo biloba extract (GBE) enhances gene expression of hepatic cytochrome P450 and attenuates the hypotensive effect of nicardipine in rats. Life Sci, 2002, 70, p. 2783–2792.
Poděkování: Rádi bychom poděkovali prof. E. Hadašové, prof. A. Šulcové, PharmDr. J. Juřicovi, RNDr. J. Tomandlovi a paní Janě Valové za cenné připomínky a pomoc při vypracování tohoto článku.
**