1. Epidemiologie
Karcinom hrdla děložního je stále velmi často se vyskytujícím nádorem ženského genitálu. Jeho incidence v ČR byla v roce 1980: 20,3/100 000 žen, 1990: 20,7/100 000 žen, 2000: 19,7/100 000 žen a v roce 2004: 19,7/100 000 žen. Pokles pod incidenci 20/100 000 žen v posledních letech je jistě příznivá zpráva, ale ve srovnání s jinými evropskými zeměmi (Lucembursko, Finsko aj.) je tato hodnota stále hrozivá.
Vznik nádorového procesu je komplexní vícestupňový proces, který prozatím nebyl detailně objasněn. Známe však epidemiologické faktory, exogenní a endogenní noxy, které mohou navodit iniciaci tumoru (poškození celulární DNA) a následně promoci neboli klonální růst vlivem tumorózních promotorů. Za nejdůležitější etiologický faktor se v současnosti považuje infekce humánním papilomavirem (HPV), především rizikovým typem 16, 18, 31, 33, 35 a 51. HPV virus má schopnost integrace do hostitelské buňky.
Virové části genů E6 a E7 a jejich produkty, konkrétně virové E6 a E7 proteiny, jsou zodpovědné za maligní transformaci napadené buňky v důsledku narušení funkce antionkogenů p53 a pRb. Tím je vysvětlován transformačně iniciační potenciál HPV viru. U benigních lézí nebyla pozorována integrace virů do genomu hostitelských buněk. Vstupní bránou viru do organismu a místem virové replikace je metaplastický epitel skvamokolumnární junkce. Některé faktory zvyšují pravděpodobnost infikací papilomavirem a statisticky významně souvisejí se vznikem karcinomu čípku.
Jedná se o časný počátek sexuálního života (před 20. rokem života), rizikové sexuální chování, genitální infekce, vysoký počet porodů a potratů v anamnéze, opakované lacerace čípku děložního při instrumentálních zákrocích, chronické zánětlivé změny v oblasti junkce, první porod ve velmi mladém věku, kouření, drogy, špatné socioekonomické podmínky atd. Výskyt choroby byl dále pozorován u imunologických poruch a u AIDS. Adenokarcinomy děložního hrdla mohou být součástí některých dědičných syndromů.
2. Symptomy nemoci
Ke vzniku a růstu karcinomu čípku děložního dochází buď na povrchu čípku děložního (exocervikální forma – obrázek 1), nebo v cervikálním kanále (endocervikální forma). Exocervikální forma je častější a vytváří objemné květákovité křehké nádorové masy, které prominují do pochvy a kontaktně krvácejí. Naproti tomu endocervikální forma je často dlouhou dobu zcela bez příznaků, infiltrují směrem do parametrií a rychle se šíří do lymfatické spádové oblasti.
Jsou postižena parametria, vaginální epitel, myometrium krčku a těla děložního, lymfatické uzliny paracervikální, parametriální, podél ilických arterií, presakrálně a sakrálně, lymfatické uzliny podél společných ilických arterií, ingvinální a paraaortální uzliny. Postižené lymfatické uzliny vytvářejí pakety, adherující k ilickým cévám a ureterům. To má za následek poruchy žilního odtoku z dolních končetin se vznikem trombózy a urologické komplikace v důsledku městnání moči. Následkem pokročilé choroby se vyvíjí hydronefróza, renální insuficience až uremie. Růstem nádoru do okolí (močový měchýř, rektum) mohou vznikat tumorózní píštěle až s tvorbou kloaky (rekto-vezikovaginální píštěle). Vzdálené metastázy postihují nejčastěji játra a plíce.
Nejčastějšími symptomy většinou však již pokročilého onemocnění jsou vodnatý až krvavý výtok, nepravidelné metroragie, kontaktní krvácení, bolesti v podbřišku, urologické komplikace (dysurie, hematurie, hydronefróza atd.). Počáteční fáze onemocnění nemá výrazné projevy, jediným steskem může být nenápadný, na terapii nereagující výtok a mírné špinění po pohlavním styku. S postupem choroby se přidávají výraznější projevy krvácení (po stolici, při zapojení břišního lisu). Bolesti v křížové krajině a podbřišku a urologické komplikace jsou známkou velmi pokročilého nádorového procesu. První známkou však může být i ileofemorální trombóza způsobená jak mechanickou kompresí, tak trombotickou diatézou provázející maligní onemocnění.
3. Diagnóza
Anatomické poměry a dostupnost klinického vyšetření čípku děložního vytvářejí výborné předpoklady pro časný záchyt onemocnění. 3.1 Komplexní onkogynekologické vyšetření Na základě komplexního vyšetření s kolposkopií a onkologickou cytologií se zjišťují změny vyžadující histologické ověření. Součástí vyšetřovacího postupu je rovněž vyšetření per rectum a vaginální ultrazvukové vyšetření k hodnocení nálezu na parametriích, adnexech a děloze. Podle rozsahu zjištěných změn stanovíme vhodnou metodu odběru bioptického materiálu k verifikaci cytologicky nebo již vizuálně suspektního nálezu.
3.2 Histologické verifikace
Odběr materiálu provádíme podle nálezu cílenou biopsií, excizí, abrazí děložního hrdla při endocervikálním nálezu nebo v indikovaných případech konizací čípku.
3.3 Doplňující vyšetření
Při potvrzení karcinomu následuje soubor vyšetření k upřesnění rozsahu nemoci a vyloučení vzdálených metastáz (TNM klasifikace). Staging zahrnuje laboratorní vyšetření, rtg vyšetření plic, intravenózní urografii, cystoskopii, rektoskopii, kolonoskopii, CT nebo NMR břicha a pánve. V případě nutnosti indikujeme další specializované vyšetřovací metody.
3.4 Význam nádorových markerů ™
Základním markerem pro cervikální karcinom je Squamous Cell Carcinoma Antigen (SCC). Jeho zvýšení je popisováno až v 80 % u pokročilých stadií III. a IV. Doplňujícím je CYFRA a CEA. Posledně jmenovaný je považován za hlavní marker u adenokarcinomů děložního hrdla. Význam TM pro primární diagnostiku onemocnění nebyl prokázán, jejich sledování v rámci dispenzarizace je přínosné.
4. Obecné zásady léčby
Léčebný postup se stanoví po provedení všech potřebných vyšetření. Rozhodující pro určení strategie léčby je stupeň pokročilosti onemocnění. Významnou roli dále hrají věk a fertilita pacientky, její celkový stav, závažná interkurentní onemocnění a samozřejmě souhlas s navrženým léčebným postupem. Léčba karcinomu čípku děložního se řídí klinickým stadiem onemocnění. Preferován je multidisciplinární přístup (operace, radioterapie, chemoterapie, podpůrná léčba).
4.1 Operační léčba cervikálního karcinomu
Operační postupy představují metodu volby u klinických stadií IA1 až IIA v případě, že celkový stav operaci dovoluje. Alternativou v těchto stadiích je radioterapie, kterou dosahujeme stejných léčebných výsledků.
4.1.1 Výkony zachovávající fertilitu
Karcinom děložního hrdla je poměrně časté onemocnění i u žen, které si přejí mít ještě dítě. Za fertilitu zachovávající výkon je možné považovat laparoskopicky provedenou pánevní lymfadenektomii, doplněnou o vaginálně provedenou simplexní nebo radikální trachelektomii. Tuto operační techniku je možno použít až do stadia IB1.
4.1.2 Radikální operační výkon
Radikální operace týkající se odstranění dělohy můžeme provádět abdominálně, kompletně laparoskopicky či kombinací laparoskopické lymfadenektomie a vaginálně provedené radikální hysterektomie. Radikální operace sec. Wertheim-Meigs, eventuálně Schauta, zahrnuje hysterektomii s resekcí postranních a zadních parametrií, sakrouterinních a vezikouterinních vazů až ke stěně pánevní, resekci horní třetiny pochvy, pánevní lymfadenektomii, případně výkon na adnexech podle věku a peroperačního nálezu.
Provedení tohoto radikálního výkonu je vázáno na specializovaná onkogynekologická centra. Při rozhodování o způsobu léčby je nutno vzít v úvahu faktory, které ovlivňují prognózu pacientky. Kromě stadia choroby se jedná o histologický typ a stupeň diferenciace, hloubku invaze do stromatu, invaze do lymfatických cév, věk a interkurentní choroby.
4.2. Radioterapie
Kombinací zevního ozáření a brachyterapie je možné dosáhnout velmi dobrých léčebných výsledků. Těmito dvěma způsoby radioterapie dosáhneme potřebné dávky záření do klinického cílového objemu v závislosti na objemu primárního nádoru a postižených uzlin. K zajištění radikální radioterapie je zapotřebí odpovídající technické vybavení pro plánování léčby a její provedení (CT a rtg simulátor, lineární urychlovač a automaB tický afterloadingový přístroj pro brachyterapii). K provedení brachyterapie se v současné době používá výhradně afterloadingový systém aplikace. Zavádějí se prázdné aplikátory a teprve po kontrole jejich správného umístění se aktivuje automatické zavedení zdrojů záření umístěné ve speciálním trezoru.
Mezi absolutní kontraindikace radioterapie patří předchozí ozáření v oblasti pánve, těžký útlum krvetvorby, akutní zánětlivý proces v dutině břišní a nespolupráce pacientky. Relativní kontraindikací jsou chronické zánětlivé změny (např. divertikulitida tračníku aj.). Primární radioterapie je indikována od stadia IIB a výše, může být však také metodou volby u stadia IA-IIA, kdy operační vstup je kontraindikován nebo pacientka s operací nesouhlasí.
Adjuvantní pooperační radioterapie nádorů hrdla děložního přichází v úvahu u pacientek primárně odoperovaných případů T1b až T2a, u kterých byly zjištěny pozitivní lymfatické uzliny, hluboká infiltrace stromatu, prokázání angioinvaze, neadekvátně provedená operace (neprovedení lymfadenektomie) a nedostatečný „zdravý“ lem poševní manžety. Tímto léčebným postupem se redukuje počet lokálních recidiv, kladný vliv na celkové 5leté přežití však nebyl prokázán. Kombinaci radikálního operačního řešení s následnou radioterapií je nutné indikovat velmi rozvážně vzhledem k možným závažným komplikacím radiace v pooperačně změněném terénu.
Paliativní radioterapie se provádí u lokálně velmi pokročilých nebo metastazujících nádorů, rovněž u nemocných v celkově špatném zdravotním stavu. Nejčastěji jde o ovlivnění krvácení. Časté jsou nežádoucí vedlejší účinky po radiační léčbě. Mezi nejzávažnější komplikace patří postaktinická cystitida, enteritida a proktitida, dále tvorba vezikálních či rektálních ulcerací, vznik vezikálních a rektálních píštělí, fibróza parametrií a rozvoj lymfedému dolních končetin. Komplikace jsou podle své závažnosti děleny do 4 stupňů (stupeň I. odezní do 6 měsíců po symptomatické léčbě, stupeň II. odezní po více než 6 měsících a vyžaduje hospitalizaci, stupeň III. vyžaduje léčbu chirurgickou, stupeň IV. s letálními důsledky). Výjimkou nejsou pozdní komplikace v podobě sekundárních karcinomů v ozářené oblasti.
Po kliknutí se obrázek zvětší !
4.3 Chemoterapie
Cytostatická léčba má u karcinomu děložního čípku limitované možnosti a její zařazení do léčebných protokolů bylo vyvoláno snahou o zlepšení léčebných výsledků.
4.3.1 Konkomitantní chemoradioterapie
Kombinovaná léčba radioterapií se současnou aplikací cytostatik je indikována u pacientek se zvýšeným rizikem recidiv a metastáz – od stadia T1b2 a výše. Využívá radiosenzibilizačního efektu malých dávek cytostatik opakovaně aplikovaných v průběhu radioterapie. U tohoto léčebného postupu byl prokázán kladný vliv na dlouhodobé přežití pacientek, současně se však zvyšuje počet nežádoucích účinků v důsledku vyšší agresivity léčby. Nejvíce zkušeností je s aplikací cisplatiny v dávkách 30–40 mg/m2 1× týdně po dobu zevní radioterapie.
4.3.2 Neoadjuvantní chemoterapie
Přichází do úvahy u stadia IB2 a IIA před plánovanou operační léčbou, zejména u tzv. „bulky“ tumorů. Předpokládá se zmenšení tumoru, tím zlepšení operability, dále zamezení tvorby mikrometastáz. Z preparátů se používá nejčastěji kombinace cisplatiny s ifosfamidem.
4.3.3 Paliativní chemoterapie
Samostatnou chemoterapií je dosahováno kolem 30 % léčebných odpovědí v případech extrémně pokročilých cervikálních karcinomů. Trvání léčebné odpovědi však většinou trvá krátkou dobu. Mezi nejčastěji používaná cystostika – ifosfamid, cisplatina, karboplatina, bleomycin a paclitaxel – přibyl další zástupce, topotecan. Je možná aplikace cytostatik v monoterapii nebo kombinovaných režimech za předpokladu dobrých renálních funkcí.
4.3.4 Léčba recidiv
Léčebná strategie záleží na celkovém stavu pacientky, typu recidivy nebo postiženém vzdáleném orgánu a předchozí použité léčebné metodě. Chemoterapie je efektivnější v případech vzdáleného metastatického procesu (kombinace topotecanu s cisplatinou). Efekt cytostatické léčby je po provedené operační léčbě nebo radioterapii limitován omezeným průnikem cytostatika do fibrózních tkání v místě primárního tumoru. Situaci komplikuje často špatný celkový stav pacientky a zhoršené renální funkce. Výjimečně je u mladých pacientek s lokální recidivou možné provedení pánevní exanterace. Tento extrémně náročný mutilující operační výkon je však zatížen vysokým procentem pooperační mortality.
4.4 Hormonální léčba
Onemocnění není výrazně hormonodependentní, a proto na rozdíl od karcinomu dělohy nemá u tohoto typu tumoru hormonální léčba standardní indikace. Podává se jako podpůrná terapie v případech inkurabilních nálezů a progrese onemocnění s kachexií. V těchto případech lze použít medroxyprogesteron acetát.
4.5 Symptomatická léčba a psychoterapie
Cílem symptomatické léčby je stejně jako u ostatních diagnóz tlumení bolesti, zajištění přiměřené nutrice a korekce léčebných komplikací. Psychoterapie je nutnou součástí náročné a dlouhodobé onkologické léčby.
5. Nádorové onemocnění děložního čípku v graviditě
Incidence výskytu této nejčastější gynekologické malignity u gravidních žen se v našich zemích udává s frekvencí l:4000, celosvětově pak l:2200. Všeobecně je uváděno, že fyziologické změny v graviditě neovlivňují průběh nádorových procesů. Pokročilé nádorové stavy mohou zapříčinit intrauterinní retardaci plodu nebo předčasné ukončení těhotenství. Prekancerózy zjištěné v průběhu těhotenství pouze sledujeme a jejich řešení ponecháváme na období po skončení šestinedělí. Na základě znalostí chování těchto procesů předpokládáme, že proces vývoje dysplastických změn v invazivní karcinom překračuje svojí délkou období těhotenství.
Invazivní procesy je nutno řešit individuálně podle klinického stadia onemocnění, pokročilosti těhotenství a s respektováním přání pacientky, která musí mít v rozhodovacím procesu hlavní slovo. Zjednodušeně lze říci, že nádorové stavy v časné graviditě řešíme bez ohledu na plod, v pozdějších fázích pak se snahou o řešení po dosažení životaschopnosti plodu. Léčebné postupy se neliší od běžně používaných léčebných metod.
6. Dispenzarizace
Následné pravidelné kontroly na pracovišti provádějícím léčbu jsou zaměřeny na diagnózu komplikací léčby, jejich adekvátní terapii a včasnou detekci recidivy onemocnění nebo vzdáleného metastatického procesu. Po ukončení terapie je první kontrola za měsíc po skončené léčbě. Následně pacientku kontrolujeme ve tříměsíčních intervalech do konce prvního roku a dále v šestiměsíčních intervalech do konce pátého roku.
Další kontroly je možno provádět v ročních intervalech nebo častěji při nejasném nálezu nebo potížích pacientky. Součástí kontrol je komplexní onkogynekologické vyšetření, rentgenový snímek plic jednou ročně a laboratorní vyšetření. Další vyšetření typu CT, cystoskopie apod. se provádějí podle klinického nálezu nebo obtíží pacientky.
7. Prognóza onemocnění
Pětileté přežití je dosahováno ve stadiu I. v 80–85 %, ve stadiu II. v 50–65 %, ve stadiu III. ve 30–40 % a ve stadiu IV. v méně než 12 %.
8. Perspektivy a možnosti primární prevence
Výsledky léčby pokročilých invazivních karcinomů nejsou příliš optimistické. Proto je nutno klást důraz na prevenci. Dosud jsme měli možnost pouze sekundární prevence v rámci organizovaného screeningu (cytologie, kolposkopie). S příchodem vakcín získáváme možnost primární prevence cervikálního karcinomu. Vakcíny jsou neinfekční a jsou připraveny z vysoce čištěných viru podobných částic (VLP) velkého kapsidového proteinu L1 příslušných HPV typů.
Dnes je na trhu dostupná tetravalentní vakcína firmy MSD – SILGARD a bivalentní vakcína firmy GlaxoSmithKline -CERVARIX. Jedná se o neinfekční kvadrivalentní nebo bivalentní vakcíny připravené z vysoce čištěných viru podobných částic (VLP) velkého kapsidového proteinu L1 HPV typů 6, 11, 16, 18 (Silgard) nebo 16, 18 (Cervarix). Indikace je založena na prokázané účinnosti vakcín u dospělých žen ve fertilním věku a na prokázané imunogenitě u 9až 15letých dětí a dospívajících.
Dávkování a způsob podání: základní vakcinační řada se sestává z 3 samostatných dávek, podávaných podle schématu 0, 2, 6 (Silgard) nebo 0, 1, 6 (Cervarix) měsíců. Vakcína je revolučním prvkem v lidské medicíně, ale nenahrazuje screening. Nové léčebné možnosti u již rozvinuté choroby lze předpokládat v oblastech genové terapie (potenciální léčba pomocí rekombinantních adenovirových vektorů) a imunoterapie.
MUDr. Josef Chovanec, Ph. D., MUDr. Zuzana Dostálová, Ph. D., MUDr. Jana Navrátilová, Gynekologicko-porodnická klinika MU A FN Brno
Vysvětlivky:
T – primární nádor N – regionální mízní uzliny NX – regionální mízní uzliny nelze hodnotit NO – v regionálních mízních uzlinách nejsou metastázy N1 – metastázy regionálních mízních uzlin M – vzdálené metastázy MX – vzdálené metastázy nelze hodnotit MO – nejsou vzdálené metastázy M1 – vzdálené metastázy (včetně metastáz do pánevních mízních uzlin)
