MUDr. Nina Benáková
Sanatorium Achillea, Praha
IPVZ, Katedra dermatovenerologie
Klíčová slova
atopická dermatitida • atopická diatéza • atopický habitus • průvodní projevy • emoliencia • lokální kortikosteroidy • imunomodulátory
Úvod
Atopický ekzém, vhodnější synonymum atopická dermatitida (AD), je jednou z nejčastějších kožních chorob. Současné demografické údaje udávají manifestní postižení u 15 % evropské populace (děti a mladiství) a atopickou diatézu až u 40 % populace, a to se stoupajícím trendem.
Dříve bývala AD označována jako „IgE mediovaná kontaktně alergická reakce“. To však vysvětlovalo jen alergoimunologickou část patogeneze AD, kde alergie je charakterizována jako klinický projev atopie, s hyperreaktivitou kůže, sliznic, cév a nervového systému.
Podle nových studií se ale ukazuje, že až 20 % dětských pacientů s projevy AD má „nealergickou“, „neatopickou“, „atopic dermatitis-like eczema“ dermatitidu. Tedy s jiným imunologickým profilem (normální hladiny IgE, zvýšený INF-gamma, normální hladiny IL-4, 5, 13), s negativní atopickou rodinou anamnézou, bez konkomitujících atopických chorob v osobní anamnéze a většinou s mírnějším průběhem. To koresponduje se subtypy AD, resp. klasifikací na intrinsickou a extrinsickou AD a i s klinickou heterogenitou AD.
Klinická manifestace AD je obecně považována za výsledek interakce endogenních a exogenních vlivů v terénu atopické diatézy. Vlivy enviromentální jsou nyní ale považovány za stejně tak důležité jako genetické.U AD byla totiž prokázána vrozená enzymatická abnormita, jejímž vyústěním je změněný profil frakcí ceramidů v kůži. Ceramidy jsou produktem keratinocytárních organel (Odlandova lamelární tělíska). Kromě hydratační funkce mají zásadní fyziologický význam pro kohezi keratinocytů v epidermis a dále pro stabilizaci a restituci buněčných membrán (procesy reparace, hojení). Další nově zjištěnou zajímavou funkcí je, že modulují proliferaci T-lymfocytů a že zasahují do procesu keratinizace a apoptózy. To by vysvětlovalo fakt, že poruchy hydratace, keratinizace a imunologické procesy jsou úzce propojeny. Dysbalance v spektru ceramidů, resp. změna poměru ceramidů k cholesterolu, vedou ke snížené kapacitě vázat vodu, ke zvýšené transepidermální ztrátě vody a dochází k narušení bariérové funkce kůže.A tak do kůže pronikají i větší molekuly: alergeny, iritancia i biologická agens. Dochází k senzibilizaci a k narušení rovnováhy v dichotomii lokální buněčné imunologické odpovědi – směrem k převaze TH2 (tato dysbalance je v latentní podobě již přítomna – atopická diatéza). V důsledku kvantitativních i kvalitativních změn ceramidů a zvýšené aktivity fosfodiesterázy dochází na keratinocytech u AD k upregulaci apoptotických molekul (APO-1) a k sekreci prozánětlivých cytokinů (IL-1, TNF-a, GM-CSF), a tak se imunitní reakce i díky IL-12 přesmyká na TH1. Keratinocyty u AD tedy nejsou jen pasívní „obětí“ imunologické reakce, ale aktivním imunologickým činitelem. Což by překlenovalo věčné diskuse (podobně jako u psoriázy), zda je primární porucha keratinocytární, či imunologická.
Z klinické praxe je zjevné, že u některých pacientů převažují faktory imunologické, zatímco u jiných se zase uplatňuje více narušení kožních funkcí.
Klinika
Diagnostika a klinický obraz AD byly probrány v předchozím článku (Postgraduální medicína, 2002, 4, č. 7, s. 725–728).
Klinické projevy AD jsou obecně velmi pestré a liší se jak interindividuálně, tak intraindividuálně (morfologicky, lokalizací, věkem, stadiem). V terminologii se jako praktické i didaktické osvědčilo dělení morfologické, kde lze diferencovat několik základních typů – viz Tab. 1. Mimo čistě morfologickou klasifikaci stojí ještě erytrodermie (rozsah) a atopický pruritus sine materia.
Lze konstatovat, že AD nemá jednotnou typickou morfologii a že snad jediným společným rysem pro všechny formy AD je pouze pruritus, asteatóza („suchá kůže“, dry skin), a dále ve většině případů i flexurární lokalizace (aktuální či anamnestická). Tj. ekzémové projevy jsou v oblasti zápěstí, kubitální a popliteální jamky; včetně akrálních lokalizovaných, oligosymptomatických variant: obličej, krk, suba retroaurikulárně, perimamilárně, řídce i v oblasti vulvy. Všechny ostatní formy (typy) se totiž vyskytují také jako samostatné klinické jednotky, a to i u pacientů bez atopické diatézy. Vysvětlení flexurární predilekce se nabízí ve faktu, že v těchto lokalizacích je i u zdravých jedinců kůže tenká, s vyšší permeabilitou a iritabilitou. U AD se pak stav amplifikuje „atopickou“ narušenou bariérovou funkcí kůže. Svou roli hraje i pruritus, vedoucí kvůli škrábání k iritaci, traumatizaci a dalšímu narušení kožní bariéry a nakonec k aktivaci atopie. Přistoupí-li pak u takového jedince ještě příslušné provokační faktory, uzavírá se circulus vitiosus, resp. dochází k pozitivní zpětné vazbě.
Jako provokancia se uplatňuje řada faktorů. Především jsou to iritativní vlivyzevního prostředí a dále pak infekce, psychosomatické vlivy(stres), kontakt s alergeny, sezóna a klima, potravinové vlivy, hormonální vlivy atp.
U atopické diatézy se vyskytují určité průvodní projevy, které lze použít jako pomocné diagnostické markery. Typicky citovaný, i když nikoliv specifický, je atopický habitus – světlé vlasy, tenká, jemná a bledá kůže obličeje, hnědavý periorbitální kolorit a řasení kůže (Dennie-Morganovo znamení), řidší či chybějící laterální okraje obočí (Herthogovo znamení). Jejich celkový výčet, ať již častějších či méně častých, je značně obsáhlý. V Tab. 2 jsou proto uvedeny jen nejčastější a pro klinickou praxi přínosná znamení, po kterých cíleně pátráme jak anamnesticky, tak při aktuálním vyšetření.
Výše uvedené projevy, některými autory označované jako „nealergické asociace“ nebo výstižněji „stigmata“, se jeví pro atopickou diatézu jako příznačné – samostatně bez atopie či u jiných kožních chorob se vyskytují jen sporadicky. V klasifikacích AD (Haniffin, Rajka 1980, Williams 1994) jsou považovány za pomocná diagnostická kritéria, tzv. minor criteria. Signifikantnější pro diagnózu atopické diatézy je samozřejmě přítomnost více těchto znaků současně u vyšetřovaného jedince.
Pravděpodobným společným patogenetickým jmenovatelem těchto projevů je na jedné straně asteatóza s poruchou hydratace, diferenciace (tj. narušení keratinizace, které je spojeno i s poruchou syntézy kožních lipidů) a následná porucha bariérové funkce kůže. A na druhé straně se uplatňuje vliv lokalizace (zejména akrálně), která je mechanicky (ale i chemicky a biologicky), oproti jiným partiím integumenta, velmi exponována. Tyto projevy také obvykle dominují v zimě – tedy v období, kdy výchozí atopický status je zevními (nižší vlhkost vzduchu, chlad) i vnitřními vlivy (pokles ceramidů v kůži) ještě akcentován. Zatímco ekzémové projevy obvykle s věkem ustupují (perzistence do dospělosti se udává okolo 10 %, maximálně do 30 %), tak tato stigmata přetrvávají s jistými, hlavně sezónními výkyvy prakticky celoživotně. Upozorňují lékaře na latentní atopii.
Úspěch léčby je závislý do značné míry na reálnosti a důslednosti provádění prevence. Základními léky jsou moderní emoliencia. K diferentní lokální ekzémové terapii se uchylujeme spíše při větším pruritu či zánětlivé složce, u většího rozsahu i k fototerapii.
===== Trendy v léčbě suché kůže =====
===== u atopické dermatitidy =====
Překonaným mýtem je pacientům principiálně zakazovat koupání. Rizika přesušení jsou vzhledem k výhodám plynoucím ze specializované hygienické péče o atopickou kůži v menšině. Je však třeba respektovat určité zásady: spíše sprchování než vanová koupel, s vlažnou, spíše chladnější vodou, kontakt s vodou vysloveně krátký, šetrné sušení a vždy emoliencia – během či bezprostředně po koupeli – do 3 minut.
V akutnějších fázích choroby však samozřejmě mytí, resp. kontakt s vodou omezujeme jen na hygienicky nezbytně nutné partie. Výjimku tvoří léčebné koupele, ale ani ty nemají přesáhnout 15 minut.
Na používání emoliencií obecně je kladen velký důraz, což dokumentuje jejich označení jako bazální adjuvantní léčba nebo též léčba první linie. Pod tímto pojmem se na rozdíl od indiferentní rozumí externa, která plní funkci léčebnou a do jisté míry tedy i diferentní: redukují deskvamaci, hydratují, mají účinky antipruriginózní, antiflogistické a antimikrobiální. A samozřejmě mají i funkci preventivní (obnova hydrolipoidního filmu, úprava pH kůže, restituce kožní bariéry), včetně snížení spotřeby diferentních extern (zejména kortikosteroidů s riziky nežádoucích účinků). Zjednodušeně se tyto prostředky, zejména v anglosaské terminologii, označují termínem emoliencia, i když tento pojem zahrnuje i skupinu původních jen indiferentních (změkčujících, zvláčňujících) prostředků. K výčtu jejich účinků je třeba přidat i účinky detergentní u emoliencií určených k mytí a koupelím a dokonce i účinky antimitotické (minerální oleje).
Hlavní složkou emoliencií jsou především hydratancia. Mezi klasická nepřímo působící patří látky s okluzívním efektem, jako jsou vazelína, parafín, vosky, silikonové oleje, rostlinné a živočišné oleje. Dalšími reprezentanty jsou lipofilní restrukturační látky, jako jsou nenasycené mastné kyseliny, zejména kyselina linolenová (slunečnicový olej, sója, ořechy, obilná a vinná jádra, brutnák, pupalka). Dále jsou to fosfolipidy, zejména živočišné či rostlinné ceramidy. Jejich struktura je podobná složení intercelulárního cementu, a tak umožňuje zlepšit kohezi mezi keratinocyty a zabránit jak difúzi, tak evaporaci vody. Mezi přímo působící hydratancia patří především kyselina hyaluronová ze skupiny glykosaminoglykanů, kolagen a chitosan. Dále sem patří tzv. humektanty, látky schopné zachytit a vázat vodu v horních vrstvách epidermis. Tyto vlastnosti má glycerin a jeho polyestery, sorbitol, kyselina mléčná. Jiné alfa-hydroxykyseliny (AHA), jako jsou kyselina glykolová, jablečná, vinná, citrónová, mandlová a další „ovocné“ kyseliny, však nemají přímý vliv na retenci vody, ale zvyšují plasticitu kůže, a tak zlepšují stavy se suchou kůží. Poslední skupinou přímo působících hydratancií jsou přirozeně zvlhčující faktory (NMF – natural moisturizing factors), což jsou vlastně endogenní regulátory hydratace. Typickým představitelem jsou sodné soli pyrolidonkarboxylové kyseliny, urea, bazické aminokyseliny (lysin, hydroxyprolin, glutamová kyselina).
Podle konkrétních výrobků obsahují emoliencia často také další diferentní přísady, jako jsou vitamíny – antioxidanty, fytofarmaka, minerály (Zn, Se, Mg, Ca), keratolytika (kyselina salicylová a její deriváty lipohydroxy kyseliny) atp.
Dalším pravidlem se stalo standardní zařazování antiseptických přísad k diferentní či indiferentní léčbě. Důvodem je především zjištěná úloha superantigenů, jako jsou stafylokoky či kandidy při aktivaci a perzistenci AD, výrazná kolonizace kožního povrchu u AD právě stafylokoky, časté alergie na Staphylococcus aureus či Pityriosporon ovale, sklon k sekundárním kožním infekcím. Některé kmeny stafylokoků jsou navíc schopny inaktivace steroidní molekuly KS! Genericky se jedná o chloroxin, chlorhexidin, karbetopendecin, benzalkonium chlorid, triclosan, event. i antibiotika (gentamicin, chloramfenikol, tetracyklin).Mění se i přístup k lokálním kortikosteroidům (KS) u pacientů i lékařů.
KS nejsou u atopické asteatózy primárně indikovány. Jejich nasazení obecně zvažujeme při zhoršení pruritu, při zánětlivé složce či při aktivaci AD, resp. přechodu v ekzém. Současně s osvětou a informovaností pacientů se setkáváme ale i s určitou fobií. Pacienty je v jejich vlastním zájmu třeba edukovat o chorobě, vysvětlit limitaci stávajících léčebných možností, fundovaně poučit o reálných nežádoucích účincích, ozřejmit, jak jim lze předejít či je zmírnit, upozornit na jejich monitoring (pacient i lékař), upozornit, které externum obsahuje KS, a instruovat o aplikaci. U lékařů mívá tato fobie poněkud jinou podobu. Z obavy před nežádoucími účinky se často předepisují ty nejslabší KS – projevy zmírní jen minimálně, a naopak vedou k prolongovanému podávání. Jedná se vlastně opoddávkování. U AD preferujeme KS 4. generace – hydrokortizon butyrát, prednikarbát, metylprednizolon acetát (skupina 2 podle síly účinku). Patří sem i budesonid, ale udává se u něj určitý alergogenní potenciál, a proto pro opakované, dlouhodobé používání není vzhledem k riziku senzibilizace tak vhodný. Pro akutní případy lze nárazově použít mometazon furoát – má silnější antiflogistický efekt (skupina 3), ale přitom stejně dobrý bezpečnostní profil jako předchozí KS. Standardně využíváme k prevenci nežádoucích účinků režimy sestupné a ústupové léčby.
Skutečnou alternativu k lokální KS léčbě představují nové lokální imunomodulátory – takrolimus a pimekrolimus,které mají za sebou již v registračním řízení. Dále pak lokální modifikátory imunitní odpovědi – inhibitory fosfodiesterázy – cipamfylin (u AD jsou abnormálně zvýšené hladiny cAMP PDE), které se nachází ve fázi II klinických studií. Z lokálních nesteroidních antiflogistik jsou zajímavé karboxamidouracilové deriváty, zatím ve fázi základního výzkumu.
Fototerapie je pro tyto projevy indikována, resp. má částečný efekt u rozsáhlejší folikulární hyperkeratózy a u diseminované pityriasis simplex alba. Jinak indikována není, protože průvodním jevem fototerapie je i určitá exsikace. Na výše jmenované projevy se osvědčují klasické širokospektré UVA zářiče, event. i solária.
Atopická dermatitida je stálou výzvou pro výzkum i praxi.
Prezentováno jako poster na Dermato-logické konferenci s mezinárodní účastí, Hradec Králové, 2.–3. 1. 2001.
Literatura
BENÁKOVÁ, N. Dermatózy a suchá kůže. Derma, 2001/3, 1, s. 16–19.
BENÁKOVÁ, N., ETTLER, K., VAŠKŮ, V. Fototerapie atopického ekzému. Čs Derm, 2001, 5, s. 264–269.
BENÁKOVÁ, N. Atopický ekzém. Practicus, 2002, v tisku.ČAPKOVÁ, Š., ŠPIČÁK, V., VOSMÍK, F. Atopický ekzém. Praha: Makropulos,1997.
ČAPKOVÁ, Š. Atopická dermatitida – narůstající problém v dermatologické a pediatrické praxi. Trendy v medicíně, 2001, 2, č. 3, s. 11–17.
HARA, J., HIGACHI, K., OKAMOTO, R., et al. High expression of sphingomyelin deacylase is an important determinant of ceramide deficiency leading to barrier disruption in atopic dermatitis. J Invest Dermatol, 2000, 115, no. 3, p. 406–412.
CHRISTOPHERS, E., FOLSTER-HOSTZ, R. Atopic versus infantile eczema. J Am Acad Dermatol, 2001, 45, p. 4–6.
GIROLOMONI, G. The role of keratinocytes in the pathogenesis of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2001, 45, no. 1, p. 25–28.
LEUNG, DIM., SOTER, NA. Cellular and immunologic mechanisms in atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2001, 44 (1), p. S1–S11.
NOVOTNÝ, F., NOVÁK, M. Ekzémová onemocnění v praxi. Praha : Grada, Avicenum, 1993.
ŠPIČÁK, V. Alergie – geny nebo prostředí? Alergie, asthma, bronchitida, 1998, 1, s. 7.
TOFTE, SJ., HANIFIN, JM. Current management and therapy of atopic dermatitis. J Am Acad Dermatol, 2001, 44 (1), p. S13–16.
THESTRUP-PEDERSEN, K. Clinical aspects of atopic dermatitis. Ztschrf Hautkr, 2000, 25, no. 7, p. 535–543.
WILLIAMS, HC. Epidemiology of atopic dermatitis. Ztschrf Hautkr, 2000, 25, no. 7, p. 522–529.
e-mail: nina.benakova@email.cz
Obr. 1 – Hyperlinearita dlaně a prstů
Obr. 2 – Pulpitis sicca
Obr. 3 – Syndrom horních víček + periorbitální hyperpigmentace