Článek se zabývá patogenezí osteopenie/porózy komplikující některé vrozené choroby, u nichž dochází k nedostatečnému vývoji skeletu v dětství (celiakie a fenylketonurie), a choroby manifestující se v průběhu života (hypertyreóza, zvláště u nemocných dlouhodobě léčených suprafyziologickými dávkami tyreoidálních hormonů, diabetes mellitus 1. a 2. typu, zánětlivá onemocnění, například revmatoidní artritida, chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc, chronické selhávání srdce nebo ledvinová nedostatečnost). Prevence druhotné osteoporózy spočívá ve včasné a dostatečně dlouhé léčbě základního onemocnění, v kompenzaci malnutrice a deficitu kalcia a vitamínu D a v rehabilitaci pohybové aktivity. V případě manifestace osteoporózy je indikována antiresorpční nebo osteoanabolická léčba.
Klíčová slova sekundární osteoporóza • celiakie • fenylketonurie • hypertyreóza • diabetes mellitus • revmatoidní artritida • chronická obstrukční bronchopulmonální nemoc
Summary
Zofkova, I. Osteoporosis in some chronic diseases. The article deals with pathogenesis of osteopenia/-porosis -complicating congenital diseases, which cause the development of bone mass to be slowed down (celiac disease and phenylketonuria) and diseases manifesting late during life (hyperthyreosis, mainly in patients treated by supraphysiological doses of thyroid hormones, type 1 and type 2 diabetes mellitus, inflammatory diseases, e.g. rheumatoid arthritis, chronic obstructive pulmonary diseases, cardiac failure or renal insufficiency). Prevention of secondary osteoporosis consists of timely treatment of primary disease, treatment of malnutrition, calcium and vitamin D deficiencies and rehabilitation of physical activity. Osteoporosis should be treated by antiresorptive or osteo-anabolic drugs.
Key words
secondary osteoporosis • coeliac disease • phenylketonuria • hyperthyreosis • diabetes mellitus • chronic obstructive bronchopulmonary disease
Je známo, že nízká kostní denzita se zvýšeným rizikem fraktur je častou komplikací řady endokrinopatií a poruch metabolismu (primární hyperparatyreóza, hypertyreóza, hyperkortizolismus, diabetes mellitus, diabetes insipidus a další). Kompenzace a léčba těchto onemocnění ztrátu kostní hmoty zpomalí a sníží riziko fraktur. Osteoporóza často komplikuje také chronická onemocnění nehormonální povahy. Jde o choroby vrozené manifestující se již v dětství nebo získané v průběhu života. Přehled nejčastějších chronických onemocnění postihujících skelet je uveden v Tab.
Vrozená zánětlivá a metabolická onemocnění poškozující skelet Celiakie
Celiakie (gluten-senzitivní enteropatie, netropická sprue) postihuje v Evropě a USA zhruba 1 % populace.(1) Lze očekávat, že s dostupností moderních sérologických metod prováděných u rizikových skupin bude přibývat i nemocných s dospělou variantou nemoci. Jde o geneticky determinované autoimunitní onemocnění s přecitlivělostí střevní buňky na gluten. Postihuje sliznici tenkého střeva zánětem, vilózní atrofií a rozšířením až hyperplazií krypt s následnou poruchou vstřebávání živin.(2) K histologickým změnám ve střevní sliznici však většinou dochází až při denní dávce glutenu přesahující 10 mg.(3)
Genetika celiakie a přidružených chorob
Je známo, že celiakie často komplikuje některé vrozené anomálie (Turnerův a Downův syndrom), což samo napovídá, že jde o onemocnění determinované geneticky. Bylo zjištěno, že celiakie je vázána na HLA systém II. třídy (chromosom 6p21). Zhruba 90 % nemocných má haplotyp DQ2, zbývajících 10 % DQ8. Polymorfismus beta57 v genu HLA-DQ8 amplifikuje aktivaci T-buněk a bývá asociován se zvýšenou citlivostí organismu na gluten.(4) Symptomatičtí nositelé genotypu HLA-DQB1*02 mívají vysoké titry protilátek proti transglutamináze I (viz níže).(5) S HLA systémem mohou být asociována i některá extraintestinální autoimunitní onemocnění, která se u celiakie vyskytují častěji než v nepostižené populaci. Děti trpící současně celiakií a diabetem 1. typu, jsou častěji nositeli genu HLA-DQ 2/8 než děti s izolovanou celiakií nebo děti zdravé.(6) V posledních letech bylo prokázáno, že těsnější vztah k celiakii a současně k některým extraintestinálním onemocněním mají geny mimo HLA systém. Geny společné pro celiakii a diabetes 1. typu byly identifikovány v lokusech RGS1 (na chromosomu 1q31), IL18RAP (na chromosomu 2q12) a TAGAP (na chromosomu 6q25). Další rizikové geny pro obě onemocnění byly lokalizovány na chromosomech 3p21, 18p11, 2q33 a 12q24.(7) Nedávno byl identifikován gen MAG12, který je zodpovědný za integritu střevní buňky u celiakie.(8) Vztah genu k přidruženým chorobám zatím nebyl studován. Příslibem do budoucnosti je metoda GWAS (genome-wide association study), která by mohla identifikovat další geny společné pro celiakii a přidružená autoimunitní onemocnění a přispět tak ke včasné diagnóze těchto chorob.
Symptomatologie celiakie
První projevy choroby se mohou objevit již v dětství, častěji však v rané dospělosti průjmy a malabsorpčním syndromem, zpomalením růstu, hubnutím a u dětí celkovým neprospíváním. Přibývá případů diagnostikovaných až v dospělosti, nebo dokonce ve věku nad 60 let, kdy klasické projevy nebývají plně vyjádřeny a malabsorpční syndrom je většinou přičítán fyziologickému stárnutí.(9) Efe et al. například popsal případ 72letého muže s algickým vertebrogenním syndromem s extrémně nízkou kostní denzitou a kompresívními frakturami obratlů, u něhož byla až v tomto věku diagnostikována
celiakie.(10)
V dospělosti na možnost celiakie často upozorní manifestace průvodního, nejčastěji autoimunitního onemocnění (diabetes mellitus I. typu, chronická tyreoiditida, onemocnění pojiva), jejichž prevalence u celiakie je zhruba 26 %.(11, 12) Někteří autoři proto doporučují provádět screeningové vyšetření na celiakii u všech nemocných s autoimunitním onemocněním. U celiakie byl pozorován vyšší výskyt i dalších extraintestinálních onemocnění (lymfom z T-buněk, herpetiformní dermatitida, neuropatie, Sjögrenův syndrom, mužská infertilita nebo hypochromní hyposideremická anémie).(13) Mimořádně závažnými komplikacemi celiakie jsou osteoporóza a osteomalacie s následnými frakturami. Snížená hodnota kostní denzity byla zaznamenána u 50 % dětí s histologicky verifikovanou celiakií.(14) Nízká hodnota vrcholu kostní hmoty dosažená v adolescenci je příčinou atraumatických fraktur v dospělosti.
Mechanismy vzniku osteoporózy při celiakii
Základními příčinami zrychleného úbytku kostní hmoty jsou chronický zánět a malabsorpce.(15) Zánětlivé cytokiny IL-1?, IL-1ß a TNF-? produkované střevní sliznicí aktivují kostní resorpci a zrychlují ztrátu kostní hmoty. Vztah cytokinů ke skeletu je pravděpodobně determinován geneticky, jak ukazuje studie Morena et al., která u nemocných s celiakií zaznamenala vztah kostní denzity ke genu kódujícímu IL-1ß.(16) Zajímavý je také průkaz vyššího výskytu osteoporózy u jinak zdravých příbuzných, kteří měli hladiny IL-1ß vyšší.(17) Zánětem aktivovaná kostní resorpce je dále stimulována nadprodukcí parathormonu, jež je důsledkem hypokalcémie způsobené necitlivostí zánětlivé střevní sliznice na 1,25(OH)2 vitamín D a malabsorpcí kalcia a vitamínu D.(18) K urychlení ztráty kostní hmoty u nemocných s celiakií mohou eventuálně přispět i další faktory – mnohočetné gravidity v anamnéze nebo déletrvající hypoestrinismus, u mužů hypogonadismus a hyperprolaktinémie. Vyšší riziko osteoporózy mají také jedinci trpící současně deficitem somatotropinu nebo sarkopenií, tedy faktory, které poškozují stabilitu kostní hmoty. Zvýšené riziko nesou také pacienti dlouhodobě léčení medikamenty, které aktivují osu RANK/RANKL/osteoprotegerin (glukokortikoidy).
Laboratorní diagnostika celiakie
Z hlediska prevence osteoporózy a dalších komplikací celiakie má význam časný záchyt onemocnění. Dostupným neinvazívním vyšetřením je stanovení sérových hladin IgA a IgG antigliadinových a IgA a IgG endomyziálních protilátek a protilátek IgA proti tkáňové transglutamináze.(19) Tyto testy však mají nízkou specificitu i senzitivitu,(20) proto jejich praktická využitelnost je omezená. Zatímco Kubincová et al. na souboru 52 náhodně vybraných premenopauzálních a časně postmenopauzálních žen s osteoporózou prokázala pozitivitu protilátek proti gliadinu, transglutamináze a endomyziu u 41 % nemocných,(21) Kavuncu et al. u souboru 192 postmenopauzálních žen s osteoporózou nebo osteopenií zjistili pozitivitu antigliadinových a endomyziálních IgA protilátek pouze v 0,5 % případů.(19) Stanovení protilátek je indikováno například u nemocných s nevysvětlitelnou druhotnou hyperparatyreózou nebo u premenopauzálních žen s osteoporózou, která neodpovídá na běžnou antiresorpční léčbu. Konečnou diagnózu celiakie spolehlivě potvrdí střevní biopsie.
Využití ekonomicky nákladného stanovení genetických markerů, které by identifikovaly pacienty s rizikem osteoporózy, je zatím jen teoretické.
Prevence a léčba kostního postižení u celiakie
Základním krokem v prevenci osteoporózy je léčba celiakie, která spočívá ve včasném zavedení bezlepkové diety, jež sama často vede k normalizaci hladin 25(OH)vitamínu D a parathormonu, a posléze i k vzestupu hodnoty kostní denzity.(22) Bezlepková dieta je u dětí doporučována i v období dlouhodobé latence.(23) Nedojde-li k patřičnému vzestupu hladin vitamínu D, je indikována substituce kalciem a cholekalciferolem. Perspektivou do budoucnosti jsou proteázy, které snižující toxicitu glutenu,(24) nebo inhibiční imunomodulátor rekombinantní alfa-gliadin.(25) V současné době je zkoumán účinek larazotidu (AT-1001), který normalizuje funkci střevní epiteliální buňky.(26) Při závažnější ztrátě kostní hmoty je třeba zvážit nespecifickou antiresorpční léčbu bisfosfonáty nebo monoklonální protilátkou proti RANKL.(27, 28) Celiakie je tedy autoimunitní onemocnění střevní sliznice, které vzniká u geneticky disponovaných jedinců přecitlivělých na lepek. Často bývá asociována s dalšími extraintestinálními chorobami převážně autoimunitního charakteru. Základními mechanismy, kterými celiakie poškozuje kost, jsou zánět a malabsorpce. Nejzávažnější důsledky pro integritu skeletu má onemocnění manifestující se v dětském věku, kdy bývá příčinou nedostatečného vývoje vrcholu kostní hmoty. Nicméně i „němé“ formy celiakie dospělého a vyššího věku akcelerují fyziologickou ztrátu kostní hmoty a mohou vést ke vzniku druhotné osteoporózy. Včasné odhalení tohoto nikoliv vzácného onemocnění a jeho cílená léčba mohou zabránit vzniku patologických fraktur.
Fenylketonurie
Fenylketonurie (FKU) je autosomálně recesívně dědičná metabolická porucha způsobená mutací v genu PAH pro fenylalanin hydroxylázu. V játrech tento enzym za přítomnosti kofaktoru tetrahydrobiopterinu degraduje aminokyselinu fenylalanin na 5-hydroxytryptopfan (serotonin). Mutace v některém ze 13 exonů, v intronu nebo v promotorové oblasti PAH genu (celkem bylo popsáno 548 mutací) nebo v genu pro tetrahydrobiopterin (1–2 % případů) vede ke zpomalení metabolizace fenylalaninu na 5-hydroxytryptofan. Koncentrace fenylalaninu v krvi a ve tkáních je abnormálně vysoká, zatímco hladina 5-hydroxytryptaminu nízká. Důsledkem této odchylky je útlum syntézy neurotransmiterů (serotonin a dopamin), jejichž prekurzorem je 5-hydroxytryptofan, a závažné poškození mozku, které u této choroby dominuje.(29, 30) Některé mutace v genu mohou způsobit jen lehkou formu onemocnění, kdy hladina fenylalaninu v krvi jen lehce přesahuje horní hranici normy (normální rozmezí 50–110 µmol/l).
Hyperfenylalaninémie a skelet
Studie na malém počtu probandů ukázala, že u fenylketonurických mužů a žen ve věku 20–30 let byla osteopenie potvrzena u 39 % případů, osteoporóza u 6,5 %.(31) V experimentální studii však souvislost fenylketonurie a osteopenie nebyla jednoznačně potvrzena. Fenylketonurické myši, jimž byla podávána normální dieta, měly nižší hmotnost femuru než myši léčené dietou bez fenylalaninu nebo myši intaktní. Jejich femury byly kratší a méně pevné, ale obsah kostního minerálu (BMC) a kostní denzita se významně nelišily od myší kontrolních.(32) Ani průřezová studie u 47 fenylketonuriků neprokázala vztah kostní denzity (DXA) k hladinám fenylalaninu.(33) I když riziko osteopenie u FKU zřejmě není vysoké, může tato choroba významně zpomalit vývoj kostní hmoty u dětí s opožděnou pubertou, nedostatečností růstových faktorů a aktivních metabolitů vitamínu D nebo s nerovnováhou ve složení měkkých tkání. Protože kvantitativní počítačová tomografie (pQCT) u fenylketonuriků prokázala sníženou hodnotu denzity trabekulární kosti (i při normálních hodnotách DXA),(34) lze předpokládat, že fenylketonurici mají především sníženou kvalitu a pevnost kosti.
Patogeneze osteopenie u fenylketonurie
Primární příčinou poruchy kostního metabolismu u fenylketonurie je přímý vliv fenylalaninu, který zrychlí přeměnu mononukleárů na osteoklasty.(35) Význam hyperfenylalaninémie podporuje studie Adamczyka et al.,(36) která u dětí, adolescentů a mladých pacientů s fenylketonurií prokázala negativní korelaci mezi indexem kostní minerál (BMC)/svalová hmota a hladinami fenylalaninu. Teorii aktivované kostní remodelace u fenylketonurie však neodpovídají hodnoty parametrů metabolického obratu zaznamenané u fenylketonurických dětí. Ambroszkiewiczeová u postižených prepubertálních dětí pozorovala vyšší výskyt fraktur, ale hladiny markerů remodelace – C-telopeptidu kolagenu typu I, osteokalcinu a kostního izoenzymu ALP – byly u postižených dětí proti očekávání nízké.(37, 38) Zajímavé jsou výsledky analýz provedených v různých věkových skupinách. Zatímco sérový osteokalcin a C-telopeptid kolagenu typu I byly u fenylketonurických dětí v porovnání se zdravými o 20–25 % nižší, u adolescentů tento pokles činil pouze 10 %.(39) U dospělých fenylketonuriků Millet et al. nalezli vyšší hodnotu indexu kalcium/ kreatinin v moči, pozitivně korelující s hladinou fenylalaninu.(40) Tyto údaje naznačují, že původně zpomalený metabolický obrat kosti se u fenylketonuriků s věkem zrychluje.
Metabolismus kosti u fenylketonurie je pravděpodobně negativně ovlivněn i deficitem 5-hydroxytryptaminu, jenž má osteoanabolický efekt.(41–45) Nejzávažnější příčinou nedostatečného vývoje nebo ztráty kostní hmoty je však vyloučení živočišných produktů s trvalým deficitem aminokyselin a dalších
nutrientů.(46)
Diagnostika osteopenie u fenylketonurie
Jak bylo zmíněno, nejspolehlivější informaci o poškození skeletu u fenylketonurie poskytne pQCT. U dětských pacientů lze využít ultrazvukové metody měření kostní denzity (QUS), která při FKU prokazuje nízké hodnoty mineralizace a tlouštky kortikalis. Z-skóre SOS (speed of sound) a čas zvukové transmise (BTT) negativně korelují s plazmatickou hladinou fenylalaninu.(47) Pro bezrizikovost je metoda vhodná i pro dlouhodobé monitorování stavu skeletu. Aktuální remodelační aktivitu kosti lze sledovat měřením osteoformačních a osteoresorpčních markerů, vždy s ohledem na věk pacienta.
Léčba osteopenie při fenylketonurii
Základem léčby je včasná a důsledná kontrola fenylalaninémie, která spočívá v přísné restrikci přirozených proteinů obsahujících fenylalanin a v suplementaci syntetických neutrálních kyselin, glykomakropeptidu a kalcia. Poklesu hladin fenylalaninu a zlepšení tolerance volnější diety lze docílit podáváním tetrahydrobiopterinu.(48) Příslibem do budoucnosti je přímá substituce fenylalanin hydroxylázy nebo genová terapie, která by obnovila aktivitu enzymu.(29) Fenylketonurie tedy může být příčinou nedostatečného vývoje nebo zrychlené ztráty kostní hmoty, a tedy zvýšeného rizika fraktur. Patogeneze této formy osteopenie je komplexního charakteru (přímý vliv hyperfenylalaninémie a nutriční deficit). Nejasný je zatím význam potlačené produkce serotoninu, který za fyziologických podmínek aktivuje novotvorbu kosti. Preventivní význam má časná detekce fenylketonurie prováděná v rámci screeningu vrozených onemocnění, která může zabránit nejen vzniku těžké mentální retardace, ale i nedostatečnému vývoji skeletu u dětí a následné osteoporóze v dospělosti.(49) Cílem výzkumu je také studium kostního metabolismu u dospělé a starší populace těchto nemocných.
Revmatoidní artritida
Velmi častou příčinou osteopenie/-porózy jsou zánětlivá kloubní onemocnění – především revmatoidní artritida (RA), ale také lupus erythematodes, systémová skleróza, ankylozující spondylitida nebo psoriáza. Jde o skupinu kloubních onemocnění, jejichž společnou charakteristikou je zánět a omezená pohyblivost. Hyperaktivita prozánětlivých cytokinů TNF-?, interleukinů (IL-1, IL-6 a IL-17) u RA stimuluje syntézu RANKL v chondrocytech, což má za následek periartikulární aktivaci osteoklastů.(50) Důsledkem hyperaktivace kostní resorpce je zrychlení ztráty kortikální kosti, expanze endostálního obvodu a snížení pevnosti kosti.(51) U RA je přímý vliv zánětu na kost zesilován léčbou glukokortikoidy, malnutricí, fyzickou inaktivitou a svalovými atrofiemi. Osteopenie/-poróza mívá nejen charakter fokální, ale často i systémový.(52) Typickým radiologickým nálezem je periartikulární prořídnutí kosti s typickými marginálními erozemi, jejichž reparace je v důsledku utlumené novotvorby kosti zpomalena. Fraktury vznikají nejen v důsledku zrychleného úbytku kostní hmoty, ale i ztráty její kvality. U dětí postižených RA dochází k nedostatečnému vývoji kostní hmoty.(53) Toto riziko je zvláště vysoké u dětí s opožděným nástupem puberty. Z dospělých jsou osteoporózou nejvíce ohroženy ženy po menopauze a pacienti s dalšími riziky (kuřáci, kardiaci, nemocní s obstrukční chorobou bronchopulmonální a diabetici). Příslibem do budoucnosti je genetika, která umožní předvídat riziko vzniku osteoporózy u RA. Studie Hussiena et al., provedená u 350 žen (200 s diagnózou RA), nalezla asociaci mezi kostní denzitou kyčle a variacemi v genech pro VDR (polymorfismus BsmI) a OPG (polymorfismus A163G). Nsitelky alely G (v polymorfismu A163G) měly současně významně vyšší riziko RA i osteoporózy.(54) Základem prevence i léčby osteoporózy komplikující RA je tlumení zánětu, suplementace vitamínu D, kalcia a menatetrenonu (vitamín K2).(55) U závažnější ztráty kostní hmoty je metodou první voly teriparatid, v druhé řadě pak antiresorpční léčba. Podle evropských guidelines pro osteoporózu z roku 2009 by k této léčbě mělo být přistoupeno u menopauzálních žen, jimž jsou podávány glukokortikoidy v dávkách nad 7,5 mg predizonu denně po dobu více než tří měsíců a které dosáhnou DXA skóre pod –2,0.(56) Deohar et al. doporučují podat denosumab v okamžiku nápadně rychlého poklesu kostní denzity v oblasti ruky. Podle autorů tak lze zpomalit vznik kostních erozí, jež bývají projevem pokročilého stadia postižení skeletu.(57) Protizánětlivá léčba glukokortikoidy vede k další akceleraci ztráty kostní hmoty. U zvláště rizikových pacientů někteří autoři doporučují preventivní antiresorpční medikaci již na začátku léčby glukokortikoidy.(58) Vzhledem k hyperaktivaci cytokinů u RA je příslibem do budoucnosti biologická léčba, která inhibuje prozánětlivé cytokiny, a tlumí tak degradaci kostní hmoty na lokální i systémové úrovni.(59) Osteoporotickými frakturami mohou být vzácněji komplikovány i některé jiné zánětlivé procesy v organismu (střev, dutiny ústní a plic).(60)
Hypertyreóza
Osteopenií/-porózou je komplikována řada endokrinních onemocnění. Vzhledem k vysoké incidenci poruch funkce štítné žlázy v populaci a zvláště pak k často nezbytné doživotní léčbě vysokými dávkami tyreoidálních hormonů je tato forma druhotné osteoporózy velmi závažná.
T3 ve fyziologických koncentracích působí na skelet přímo prostřednictvím specifických receptorů na osteoblastech.(61) Stimuluje osteoblastickou aktivitu a má klíčový význam pro lineární růst a vývoj vrcholu kostní hmoty u dětí. V dospělosti tyreoidální hormony podporují mineralizaci kosti a zlepšují její kvalitu. U eutyroidních postmenopauzálních žen koncentrace tyroxinu pozitivně korelovala s počtem progenitorových kostních buněk v cirkulaci.(62) V suprafyziologických koncentracích tyreoidální hormony aktivují IL-6 a prostřednictvím RANKL stimulují osteoklastickou
resorpci.(63)
Dalším potencionálním aktivátorem kostní remodelace u hypertyreózy je katepsin K. Vzestup hladiny katepsinu K byl pozorován u skupiny pacientů léčených supresívními dávkami l-tyroxinu. Mikosch et al.(64) proto předpokládají, že tato molekula se podílí na zrychlené degradaci kosti související s léčbou l-tyroxinem. Ztráta kostní hmoty indukovaná tyreoidálními hormony je dále akcelerována recipročně nízkou hladinou TSH. Ve studii in vitro bylo prokázáno, že TSH tlumí farmakologicky aktivovanou diferenciaci osteoklastů.(65) Korelační studie u eutyreoidních postmenopauzálních žen zaznamenala významný reciproční vztah mezi sérovými hladinami TSH a některými parametry osteoresorpce.(66) TSH mimoto aktivuje osteoformaci. Akutní podání rhTSH tyreoidektomovaným pacientům léčeným l-tyroxinem zvýšilo hladiny osteoformačního markeru PINP u mužů a postmenopauzálních žen.(67) TSH tedy příznivě moduluje obě fáze remodelace kosti.
Nízkou kostní denzitu v oblasti femuru a lumbální páteře u premenopauálních žen s Gravesovou chorobou zaznamenali Belsing et al.(68) Po zklidnění tyreotoxikózy se hodnota kostní denzity normalizovala, ale po 18 měsících vysazení tyreostatika došlo opět k jejímu poklesu, přičemž změny kostní denzity korelovaly s hladinou tyroxinu. Studie ukazuje, že osteoporóza indukovaná hypertyreózou není jen problémem postmenopauzálních žen a dále, že v průběhu relapsů se ztráta kostní kostní hmoty opakovaně zrychluje. Cílem léčby je proto dosažení trvalé remise hypertyreózy.
Mimořádně ohrožen je skelet nemocných s karcinomem štítné žlázy, dlouhodobě léčených vysokými dávkami tyreoidálních hormonů. Odpověď kosti je úměrná dávce hormonů. K osteoporóze jsou disponovány především postmenopauzání ženy,(69) ale i nemocní současně trpící chronickými (zvláště zánětlivými) chorobami, kuřáci a alkoholici. Léčba tyreostatiky zpomalí ztrátu kostní hmoty nebo zrychlí její nárůst. Nicméně i proběhlá tyreotoxikóza v anamnéze je jedním z nezávislých prediktorů zvýšeného rizika fraktur. Léčba – kromě tyreostatik – spočívá v podávání antiresorpčních léků. Příslibem do budoucnosti je protilátka proti katepsinu K (viz výše). Diabetes mellitus
Osteoporotickými frakturami jsou velmi často postiženi diabetici 1. i 2. typu. Zatímco u první skupiny bývá hodnota kostní denzity snížená, diabetici 2. typu mají poškozenou kvalitu kosti, a to při normální nebo zvýšené hodnotě kostní denzity.(70) Bylo zjištěno, že riziko fraktury kyčle je vyšší u žen s diabetem 1. typu (RR: 8,9) než u 2. typu, kde RR je 2,0.(71) Metaanalýza 836 000 osob zjistila RR pro frakturu kyčle 1,7.(72) Schwarz et al. u souboru 9654 žen starších 65 let, které nebyly léčeny inzulínem (2. typ), zjistili RR v kyčli 1,94.(73) Riziko fraktur je tedy u diabetiků 1. typu vyšší.
Patogeneze osteoporózy u diabetu je komplexní povahy. Sama hyperglykémie má na osteoblasty toxický vliv a snižuje jejich citlivost na 1,25(OH)2 D. Mimoto stimuluje proadipocytární transkripční faktor PPAR?, tím aktivuje adipogenezi v neprospěch osteogeneze. Kvalitu kosti u diabetiků mimoto poškozuje ukládání glykosylačních produktů a patologických zkřížených můstků v kolagenu, jež souvisí s oxidativním stresem. Negativně na kost působí i hyperinzulinémie, vysoké hladiny homocysteinu a nízké hladiny IGF-I. Kvalita kosti je ohrožena i déletrvající diabetickou neuropatií, mikroangiopatií, hyperkalciurií a zánětem. U diabetiků 2. typu se spekuluje o vlivu sklerostinu, který inhibuje signalizaci Wnt/ß-catenin, a tím i funkci osteoblastů.(
74)
Dalším negativním faktorem je léčba některými antidiabetiky. Zatímco metformin má na skelet efekt příznivý (redukuje ukládání glykosylačních produktů v kosti), thiazolidindiony mají účinek negativní, neboť směrují diferenciaci mezenchymové progenitorové buňky ve prospěch adipogeneze. Kandidátními markery rizika fraktur u diabetiků jsou konečné produkty glykace (AGE) a pentosidin.
Prevence fraktur u diabetiků spočívá v přísné kontrole glykémie, suplementaci kalcia a vitamínu D a trvalém monitorování kostní denzity. V případě manifestace osteoporózy je indikována antiresorpční léčba. Konsenzus zatím nepřinesly studie s teriparatidem. Příslibem do budoucnosti jsou deriváty inkretinů – glykogen like peptide (GLP-1) a glucose–dependent insulinotropic polypeptide (GIP), které kontrolují glykémii a přímo aktivují proces novotvorby kosti.(75)
Chronická obstrukční bronchopulmonlní choroba
Osteoporóza se u nemocných s chronickou obstrukční bronchopulmonlní chorobou (CHOPN) vyskytuje častěji než v ostatní populaci, přičemž nejrizikovější skupinou jsou ženy kuřačky. Frekvence osteoporotických fraktur stoupá v závislosti na stadiu choroby a většinou koreluje s parametry funkčního vyšetření plic. Osteoporotici se středně pokročilým onemocněním (II. stupeň podle obrazu na CT) měli, v porovnání s pacienty bez osteoporózy, vyšší reziduální objem plic vyjádřený v procentech celkové plicní kapacity (RV% TLC).(76) U skupiny 85 pacientů s CHOPN byla zjištěna kompresívní fraktura u 35 % nemocných, přičemž počet fraktur silně koreloval s vitální kapacitou plic i s forsírovaným expiračním volumem (FEV/1 sec).(77) Kompresívní fraktury obratlů dále zhoršují plicní ventilaci a vedou k akutním exacerbacím CHOPN. Frekvence těchto exacerbací byla (vedle PaO2) nezávislým prediktorem poklesu kostní denzity.(78) Základní příčinou postižení skeletu u CHOPN je tedy ventilační porucha a vysoká frekvence akutních zánětlivých exacerbací onemocnění.
Patogeneze osteopenie u CHOPN je komplexní povahy. Významnými přidruženými faktory jsou nikotinismus, omezená pohyblivost a úbytek svalové hmoty, respirační acidóza a – jak bylo naznačeno – systémový zánět s negativním vlivem interleukinů(79) a preexistující osteopenie (trochanter).(80) Nepříznivě na skelet působí i perorální podávání glukokortikoidů. Naopak dlouhodobá inhalační léčba nízkými dávkami glukokortikoidů roční ztrátu kostní hmoty zpomalila.(81) Odpověď kosti na glukokortikoidy u CHOPN tedy závisí na dávce a aplikační formě kortikosteroidu.
Dalším faktorem urychlujícím ztrátu kostní hmoty u CHOPN je deficit vitamínu D. Romme et al. nalezli u nemocných s CHOPN sérové hladiny 25(OH)D pod 50 nmol/lD v 58 % případů.(82) Prevence fraktur u CHOPN tedy spočívá v protizánětlivé léčbě, suplementaci vitamínu D, rehabilitaci a v trvalém monitorování kostní denzity.
Chronické selhávání srdce
ASBMR na základě epidemiologické studie u 1841 účastníků zjistila, že 10 % kardiaků bylo postiženo frakturou, zatímco u skupiny kontrolní jen 5 %.(83) Nemocní s frakturou byli většinou muži starší 74 let, kteří měli proběhlou frakturu již v minulosti. Jiná studie u zhruba 45 000 probandů zaznamenala závažnou frakturu u 30 % nemocných s chronickým selháváním srdce (CHSS).(84) Mazziotti et al.(85) u nemocných s chronickým selháváním srdce uvádí prevalenci fraktur hrudních obratlů 31 %, u skupiny kontrolní 16 %.
Leistner et al.(86) předpokládají, že molekulární podstatou zrychlené ztráty kostní hmoty u kardiaků je aktivace RANKL. U souboru 153 osob (z nichž 123 trpělo chronickým selháváním srdce) měla podskupina kardiaků vyšší hodnoty indexu RANKL/osteoprotegerin. Pomocí multivariační regresní analýzy autoři zjistili, že nezávislými prediktory hladiny RANKL byly doba trvání a závažnost srdečního selhání. Ukazuje se tedy, že katabolismus kosti téměř zákonitě provází CHSS. Při CHSS na skelet často působí i řada dalších faktorů, které predisponují ke vzniku osteoporózy: vyšší věk, deficit vitamínu D a hyperparatyreóza, oxidativní stres, snížená funkce ledvin, vysoká aktivita systému renin-angiotenzin-aldosteron, často diabetes mellitus a frailty syndrom.
Z hlediska prevence osteoporózy u kardiaků je třeba preferovat thiazidová diuretika a spironolakton před diuretiky kličkovými, která zvyšují ztráty kalcia močí. Osteoprotektivní vliv mají také donoři kysličníku dusnatého a aspirin.(87) Léčbě osteoporózy u kardiaků je třeba věnovat náležitou pozornost zvláště proto, že fraktury zvyšují jejich mortalitu.
Cirhóza jater a chronická hepatitida
Komplikace cirhózy osteoporózou je velmi častá. Objeví se zvláště v konečné fázi choroby nebo časně po transplantaci jater. Toxické působení vysokých hladin bilirubinu a žlučových kyselin na osteoblasty, jež vede ke zpomalení novotvorby kosti, je zesilováno přímým vlivem alkoholu. Patogenetický význam má i zpomalená metabolizace cholekalciferolu na aktivní metabolity vitamínu D. Pacienti zpočátku mívají normální hodnoty DXA, ale kostní denzita měřená pomocí periferní kvantitativní tomografie (pQCT) většinou ukáže časné snížení geometrických i volumometrických parametrů v kortikální i trabekulární kosti.(88) Základním terapeutickým přístupem je optimální zkvalitnění nutrice a suplementace kalcia a aktivních metabolitů vitamínu D.
Závěr
Osteoporóza při chronických chorobách je velmi frekventní a patogeneticky pestrá. Komplikuje průběh základního onemocnění výskytem fraktur, které zhoršují kvalitu života a zvyšují mortalitu nemocných na základní onemocnění. Sdělení se zabývá jen nejčastějšími a z hlediska zdraví skeletu nejrizikovějšími chorobami (některá zánětlivá, metabolická a hormonální onemocnění). Zrychlená ztráta kostní hmoty s rizikem fraktur může provázet i řadu dalších chronických stavů včetně chronické pankreatitidy nebo cystické fibrózy. Global Longitudinal Study of Osteoporosis (GLOW), provedená u více než 52 tisíc žen, prokázala také silné asociace mezi rizikem fraktur a Parkinsonovou nemocí, sclerosis multiplex a nemocemi kardiovaskulárního systému.(89) Samostatnou kapitolou je vysoce závažná renální osteopatie, která přesahuje rámec tohoto sdělení, a proto zde odkazuji na monografii Sotorníka a spol.(90) Respektování všech komorbitid umožní predikci rizika fraktur a včasnou prevenci osteoporózy, která spočívá v kompenzaci základního onemocnění (léčba zánětu, metabolické nebo hormonální poruchy), v úpravě nutričního deficitu, suplementaci vitamínu D a kalcia a v rehabilitaci pohybové aktivity. U případů manifestní druhotné osteoporózy je indikována antiresorpční léčba (bisfosfonáty, denosumab, raloxifen) nebo podávání teriparatidu. Specifické postupy v prevenci osteoporózy dětského a dospělého věku jsou doporučeny u celiakie a fenylketonurie.
Práce byla podpořena projektem (Ministerstva zdravotnictví) koncepčního rozvoje výzkumné organizace 00023761 (Endokrinologický ústav, Praha).
Prohlášení: autor v souvislosti s tématem práce nespolupracuje s žádnou farmaceutickou firmou.
Literatura
1. HERNANDEZ, L., GREEN, PH. Extraintestinal manifestations of celiac disease. Curr Gastroenterol Rep, 2006, 8, p. 383–389.
2. BRIANI, C., SAMAROO, D., ALAEDINI, A. Celiac disease: from gluten to autoimmunity. Autoimmune Rev, 2008, 7, p. 644–650.
3. AKOBENG, AK., THOMAS, AG. Systematic review: tolerable amount of gluten for people with coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther, 2008, 27, p. 1044–1052.
4. HOVHANNISYAN, Z., WEISS, A., MARTIN, A., et al. The role of HLA-DQ8 beta57 polymorphism in the anti-gluiten T-cell response in celiac disease. Nature, 2008, 456, p. 534–538.
5. NENNA, R., MORA, B., MEGIORNI, MC., et al. HLA-DQB1*02 dose on RIA anti-tissue transglutaminase antibody levels and clinicopathological expresivity of celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 47, p. 288–292.
6. DEZSOFI, A., SZEBENI, B., HERMANN, CS., et al. Frequencies of genetic polymorphisms of TLR4 and CD14 and of HLA-DQ genotypes in children with celiac disease, type 1 diabetes mellitus, or both. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2008, 47, p. 283–287.
7. SMYTH, DJ., PLAGNOL, V., WALKER, NM., et al. Shared and distinct genetic variants in type 1 diabetes and celiac disease. The N Engl J Med, 2008, 359, p. 2767–2777.
8. McGOVERN, DP., TAILOR, KD., LANDERS, C., et al. MAG12 genetic variation and inflamatory bowel disease. Inflamm Bowel Dis, 2009, 15, p. 75–83.
9. HOLT, PR. Intestinal malabsorption in the elderly. Dig Dis, 2007, 25, p. 144–150.
10. EFE, C., OZASLAN, E., YAZICI, C., et al. Celiac disease presenting with vertebral fracture in an elderly man. J Am Geriatr Soc, 2008, 56, p. 1978–1980.
11. BARDELLA, MT., ELLI, L., De MATTEIS, S., et al. Autoimmune disorders in patiens affected by celiac sprue and inflammatory bowel disease. Ann Med, 2008, 41, p. 139–143.
12. CH´NG, CL., JONES, MK., KINGHAM, JG. Celiac disease and autoimmune thyroid disease. Clin Med Res, 2007, 5, p. 184–192.
13. BERGAMASCHI, G., MARKOPOULOS, K., ALBERTINI, R., et al. Anemia of chronic disease and defective erythropoietin production in patients with celiac disease. Haematologica, 2008, 93, p. 1785–1791. 14. KRZESIEK, E., IWAŃCZAK, B. Assessment of bone mineral density in children with celiac disease. Pol Merkur Lekarski, 2008, 24, p. 219–226.
15. BIANCHI, ML., BARDELLA, MT. Bone in celiac disease. Osteoporosis Int, 2008, 19, p. 1705–1716.
16. MORENO, ML., CRUSIUS, JB., CHERŃAVSKY, A., et al. The IL-1 gene family and bone involvement in celiac disease. Immunogenetics, 2005, 57, p. 618–620.
17. STAZI, AV., TRECCA, A., TRINTI, B. Osteoporosis in celiac disease and in endocrine and reproductive disorders. World J Gastroenterol, 2008, 14, p. 498–505.
18. CASHMAN, KD. Altered bone metabolism in inflammatory disease: role of nutrition. Proc Nutr Soc, 2008, 67, p. 196–205.
19. KAVUNCU, V., SUNDAR, U., CIFTCI, et al. Is there any requirement for celiac disease screening routinely in postmenopausal women with osteoporosis? Rheumatol Int, 2009, 29, p. 841–845.
20. PALIČKA, V. Celiakie a osteoporóza – je vazba natolik těsná, že vyžaduje akci? Vnitř Lék, 2007, 53, p. 1243–1244.
21. KUBINCOVÁ, L., PAYER, J., KILLINGER, Z., et al. Celiac disease – a frequent cause of „idiopathic osteoporosis“ in premenopausal and early postmenopausal women. Vnitř Lék, 2007, 53, p. 1296–1302.
22. ZANCHI, C., Di LEO, G., RONFANI, L., et al. Bone metabolism in celiac disease. J Pediatr, 2008, 153, p. 262–265.
23. MATYSIAK-BUDNIK, T., MALAMUT, G., de SERRE, NP., et al. Long-term follow-up of 61 coeliac patients diagnosed in childhood: evolution toward latency is possible on a normal diet. Gut, 2007, 56, p. 1379–1386.
24. STENMAN, SM., VENALAINEN, JI., LINDFORS, K., et al. Enzymatic detoxification of gluten by germinating wheat proteases: Implication for new treatment of celiac disease. Ann Med, 2009, 41, p. 390–400.
25. SENGER, S., LUONGO, D., MAURANO, F., et al. Intranasal administration of a recombinant sloha-gliadin down-regulates the immune response to wheat Iliadin in DQ8 transgenic mice. Immunol Lett, 2003, 88, p. 127–134.
26. LEFFLER, DA., KELLY, CP., ABDALLAH, HZ., et al. A randomized, double-blinde study of larazotide acetate to prevent the activation of celiac disease during glutene challenge. Am J Gastroenterol, 2012, Epub 2012, Jul 24.
27. TILG, H., MOSCHEN, AR., KASER, A., et al. Gut, inflammation and osteoporosis: basic and clinical concepts. Gut, 2008, 57, p. 684–694.
28. MILLER, PD. Denosumab: anti-RANKL antibody. Curr Osteoporos Rep, 2009, 7, p. 18–22.
29. BLAU, N., van SPRONSEN, FJ., LEVY, HL. Phenylketonuria. Lancet, 2010, 376, p. 1417–1427.
30. OMAZÁBAL, A., ARTUCH, R., VILASECA, MA., et al. Pathogenetic mechanisms in phenylketonuria: disorders affecting the metabolism of neurotransmitters and the antioxidant system. Rev Neurol, 2004, 39, p. 956–961.
31. MODAN-MOSES, D., VERED, I., SCHWARZ, G., et al. Peak bone mass in patients with phenylketonuria. J Inherit Metab Dis, 2007, 30, p. 202–208.
32. YANNICELLI, S., MEDEIROS, DM. Elevated plasma phenylalanine concentrations may adversely affect bone status of phenylketonuric mice. J Inherit Metab Dis, 2002, 25, p. 347–361.
33. LAGE, S., BUENO, M., ANDRADE, F., et al. Fatty acid profile in patiens with phenylketonuria and its relationship with bone mineral density. J Inherit Metab Dis, 2010, Sept. 10 (Epub ahead of print).
34. SCHWAHN, B., MOKOV, E., SCHEIDHAUER, K., et al. Decreased trabecular bone minerál density in patiens with phenylketonuria measured by peripheral quantitative computed tomography. Acta Pediatr, 1998, 87, p. 61–63.
35. ROATO, I., PORTA, F., MUSSA, A., et al. Bone impairment in phenylketonuria is characterized by circulating osteoclast precursors and activated T cell increase. PLoS ONE, 2010, 5(11): e14176.
36. ADAMCZYK, P., MORAWIEC-KNYSAK, A., PLUDOWSKI, P., et al. Bone metabolism and the muscle-bone relationship in children, adolescents and young adults with phenylketonuria. J Bone Miner Metab, 2010, Aug. 13 (Epub.ahead of print).
37. AMBROSZKIEWICZ, J., GAJEWSKA, J., LASKOWSKA-KLITA, T. Markers of bone formation and resorption in prepubertal children with phenylketonuria. Med Wieku Rozwoj, 2003, 7, p. 89–95.
38. AMBROSZKIEWICZ, J., GAJEWSKA, J., LASKOWSKA-KLITA, T. A study of bone turnover markers in prepubertal children with phenylketonuria. Eur J Pediatr, 2004, 163, p. 177–178.
39. AMBROSZKIEWICZ, J., GAJEWSKA, J., LASKOWSKA-KLITA, T. A study of bone turnover markers in prepubertal children with phenylketonuria. Eur J Pediatr, 2004, 163, p. 177–178.
40. MILLET, P., VILASECA, MA., VALIS, C., et al. Is deoxypyridinoline a good resorption marker to detect osteopenia in phenylketonuria? Clin Biochem, 2005, 38, p. 1127–1132.
41. BLIZIOTES, M. Update in serotonin and bone. J Clin Endocrinol Metab, 2010, 95, p. 4124–4132.
42. DUCY, P., KARSENTY, G. The two faces of serotonin in bone biology. J Cell Biol, 2010, 191, p. 7–13.
43. BAB, I., YIRMIA, R. Depression, selective serotonin reuptake inhibitors, and osteoporosis. Curr Osteoporosis Rep, 2010, 8, p. 185–191.
44. KAWAI, M., ROSEN, CJ. Minireview A skeleton in serotonin’s closet? Endocrinology, 2010, 151, p. 4103–4108.
45. YADAV, VK., RYU, JH., SUDA, N., et al. Lrp5 controls bone formation by inhibiting serotonin synthesi in the duodenum. Cell, 2008, 135, p. 825–837.
46. FEILLET, F., AGOSTONI, C. Nutritional issues in treating phenylketonuria. J Inherit Metab Dis, 2010, 33, p. 659–664.
47. PORTA, F., SPADA, M., LALA., R., MUSSA, A. Phalangeal quantitative ultrasound in children with phenylketonuria: a pilot study. Ultrasound Med Biol, 2008, 34, p. 1049–1052. 48. Van SPRONSEN, FJ., ENNS, GM. Future treatment strategies in phenylketonuria. Mol Genet Metab, 2010, 99(Suppl. 1), p. S90–S95.
49. PITT, JJ. Newborn screening. Clin Biochem Rev, 2010, 31, p. 57–68.
50. BULTING IE, VIS, M., van der HORST-BRUINSMA, IE., et al. Inflamatory Rheumatic Disorders and Bone. Curr Rheumatol Rep, 2012, 14, p. 224–230.
51. BURNHAM, JM. Inflammatory diseases and bone health in children. Curr Opin Rheumatol, 2012, 24, p. 548–553.
52. DEAL, C. Bone loss in rheumatoid arthritis: systemic, periarticular, and focal. Curr Rheumatol Rep, 2012, 14, p. 231–237.
53. BRAUN, T., SCHETT, G. Pathways for bone loss in inflammatory disease. Curr Osteoporos Rep, 2012, 10, p. 101–108.
54. HUSSIEN, YM., SHEHATA, A., KARAM, RA., et al. Polymorphism in vitamin D receptor and osteoprotegerin genes in Egyptian rheumatoid arthritis patients with and without osteoporosis. Mol Biol Rep, 2012, Dec 28 (Epub ahead of print).
55. SUZUKI, K., TSUJI, S., FUKUSHIMA, Y., et al. Clinical results of alendronate monotherapy and combined therapy with menatetrenone (VitK(2)) in postmenopausal RA patients. Mod Rheumatol, 2012, June 13 (Epub ahead of print).
56. HEBERLEIN, I., DENÁRY, W., BLOCHING, H., et al. Prophylaxis and treatment of osteoporosis in patiens with rheumatoid arthritis (ORA study). Z Rheumatol, 2011, 70, p. 793–798.
57. DEODHAR, A., DORE, RK., MANDEL, D., et al. Denosumab-mediated increase in hand bone mineral density associated with decreased progression of bone erosion in rheumatoid arthritis patients. Arthritis Care&esearch, 2010, 62, p. 569–574.
58. Van der GOES, MC., JACOBS, JW., JURGENS, MS., et al. Are changes in bone mineral density different between groups of early rheumatoid arthritis patients treated according to a tigh control strategy with or without prednisone if osteoporosis prophylaxis is applied? Osteoporosis Int, 2012, Aug 2 (Epub ahead of print). 59. DIMITROULAS, T., NIKAS, SN., TRONTZAS, P., et al. Biologic therapies and systemic bone loss in Rheumatoid Arthritis. Autoimmune Rev, 2013, Mar28 (Epub ahead of print).
60. REIDLICH, K., SMOLEN, JS. Inflamatory bone loss: pathogenesis and therapeutic intervention. Nat Rev Drug Discov, 2012, 11, p. 234–250.
61. PEPENE, CE., SECK, T., PFEILSCHIFTER, J., et al. The effects of triiodothyronine on human osteoblast-like cells metabolism and interactions with growth hormone. Exp Clin Endocrinol Diabetes, 2003, 111, p. 66–72.
62. PIRRO, M., MANFREDELLI, MR., SCARPONI, AM., et al. Association between thyroid hormone levels, the numer of circulatig osteoprogenitor cells, and bone mineral density in euthyroid postmenopausal women. Metabolism, 2012, 61, p. 569–576.
63. MYSLIWIEC, J., ADAMCZYK, M., NIKOLAJUK, A., et al. Interleukin-6 and its considerable role in the pathogenesis of thyrotoxicosis-related disturbances of bone turnover in postmenopausal women. Endokrynol Pol, 2011, 62, p. 299–302.
64. MIKOSCH, P., KERSCHAN-SCHINDL, K., WOLOSZCZUK, W., et al. High cathepsin K levels in men with differentiated thyroid cancer on suppressive L-thyroxine therapy. Thyroid, 2008, 18, p. 27–33.
65. MA, R., MORSHED, S., LATIF, R., et al. The influence of thyrod-stimulating hormone and thyroid-stimulating hormone receptor antibodies on osteoclastogenesis. Thyroid, 2011, 21, p. 897–906.
66. ZOFKOVA, I., HILL, M. Biochemical markers of bone remodeling correlate negatively with circulating TSH in postmenopausal women. Endocrine Regulations, 2008, 42, p. 121–127.
67. MARTINI, G., GENNARI, L., De PAOLA, V., et al. The effects of recombinant TSH on bone turnover markers and serum osteoprotegerin and RANKL levels. Thyroid, 2008, 18, p. 455–460.
68. BELSING, TZ., TOFTENG, C., LANGDAHL, BL., et al. Can bone loss be reversed by antitihyroid drug therapy in postmenopausal women with Graves´disease? Nutr Metab (Lond), 2010, 10.1186/1743–7075.
69. GOGAKOS, AI., DUNCAN BASSETT, JH., WILLIAMS, GR. Thyroid and bone. Arch Biochem Biophys, 2010, 503, p. 129–136.
70. MORTAGNANI, A., CONNELL, S., ALESSANDRI, M., et al. Osteoporosis and risk of fracture in patients with diabetes: an update. Aging Clin Ep Res, 2011, 23, p. 84–90.
71. BOTUSHANOV, NP., ORBETZOVA, MM. Bone minerál density and fracture risk in patiens with type 1 and type 2 diabetes mellitus. Folia Med (Plovdiv) 2009; 5+: 12–17.
72. ADAMI, S. Bone health in diabetes: considerations for clinical management. Curr Med Res Opin, 2009, 25, p. 1057–1072.
73. SCHWARZ, AV., SELLMEYER, DE., ENSRUD, KE., et al. Older women with diabetes have an increased risk of fracture: a prospective study. J Clin Endocrinol Metab, 2001, 86, p. 32–38.
74. GAUDIO, A., PRIVITERA, F., BATTAGLIA, K., et al. Sclerostin levels associated with inhibitionof the Wnt/ß-catenin signaling and reduced bone turnover in type 2 diabetes mellitus. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 3744–3750.
75. Yabe , D., Seino , Y. Two inkretin hormones GLP-1 and GIP: comparison of their actions in insulin secretion and cell preservation. Prog Biophys Mol Biol, 2011, 107, p. 248–256.
76. GRAAT-VERBOOM, L., SMEENK, FW., van den BORNE, et al. Risk factors for osteopoross in Caucasian patients with moderate chronic obstructive pulmonary disease: a case control study. Bone, 2012, 50, p. 1234–1239.
77. OGURA-TOMOMATSU, H., ASANO, K., TOMOMATSU, K., et al. Predictors of osteoporosis and vertebral fractures in patients presenting with moderate-to-severe chronic obstructive lung disease. COPD, 2012, 9, p. 332–337.
78. KIOKAWA, H., MURO, S., OGUMA, T., et al. Impact of COPD exacerbations on osteoporosis assessed by chest CT scan. COPD, 2012, 9, p. 235–242.
79. GÜRGÜN, A., GÜRGÜN, C. Chronic obstructive pulmonary disease and cardiovascular system. Tuberk Toraks, 2008, 56, p. 464–471.
80. GRAAT-VORBOOM, L., SMEK, FW., van der BOREN, BE., et al. Progression of osteoporosis in patients with COPD: a 3-year follow up study. Respi Med, 2012, p. 861–870.
81. MATHIOUDAKIS, AG., AMANETOPOULOU, SG., GIALMANIDIS, I., et al. The impact of long-term treatment with low-dose inhaled corticosteroids on the bone mineral density of Chronic Obsructive Pulmonary Disease patients: Aggravating or Beneficial? Respirology, 2012, Sep 18 (Epub ahead of print).
82. ROMME, EA., RUTTEN, EP., SMEENK, FW., et al. Vitamin D status is associated with bone mineral density and functional exercise capacity in patients with chronic obstructive pulmonary disease. Ann Med, 2012, Apr 2 (Epub ahead).
83. American Society for Bone and Mineral Research (ASBMR) 2011 Annual Meeting. San Diego, California, USA (Sep 17, 2011).
84. MAJUMDAR, SR., EZEKOWITZ, JA., LIX, LM., et al. Heart failure is a clinically and densitomerically independent risk factor for osteoporotic fractures: population-based cohort study of 45,509 subjects. J Clin Endocrinol Metab, 2012, 97, p. 1179–1186.
85. MAZZIOTTI, G., BARACCA, M., DOGA, M., et al. Prevalence of thoracic vertebral fractures in hospitalized elderly patients with heart failure. Eur J Endocrinol, 2012, 167, p. 865–872.
86. LEISTNER, DM., SERVER, FH., FISCHER, A., et al. Elevated levels of the mediator of catabolic remodeling RANKL in the bone marrow environment link chronic heart failure with osteoporosis. Circ Heart Fail, 2012, 5, p. 769–777.
87. ALUOCH, AO., JESSEE, R., HABAL, H., et al. Heart failure as a risk factor for osteoporosis and fractures. Curr Osteoporos Rep, 2012, 10, p. 258–269.
88. GAUDIO, A., PENNISI, P., MURATORE, F., et al. Reduction of volumetric bone mineral density in postmenopausal women with hepatitis C virus-correlated chronic liver disease: a peripheral quantitative computed tomography (pQCT) study. Eur J Intern Med, 2012, 23, p. 656–680.
89. TOM, SE., ADACHI, JD., ANDERSON, FA., Jr., et al. Frailty and fracture, disability, and falls: a multiple country study from the Global Longitudinal Study of Osteoporosis in Women. 2013, Jan 25 (Epub ahead of print).
90. SOTORNÍK, I., KUTÍLEK, Š., et al. Kostní minerály a skelet při chronickém onemocnění ledvin. Praha : Galén 2011, s. 407.
e-mail: izofkova@endo.cz
**
Tab. Výběr nejčastějších chronických onemocnění komplikovaných osteopenií (-porózou)
choroby determinované geneticky
zánětlivé
celiakie
metabolické
fenylketonurie
choroby získané
zánětlivé
revmatoidní artritida
Bechtěrevova choroba
hormonální
tyreotoxikóza
hyperkortisolismus
diabetes mellitus 2. typu
diabetes insipidus
neurologické s poruchami hybnosti
Parkinsonova choroba
sclerosis multiplex
iktus
interní
bronchopulmonální (CHOPN)
kardiovaskulární
renální (CHRI)
CHOPN – chronická obstrukční choroba plic
CHRI – chronická renální insuficience
O autorovi| Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc. Endokrinologický ústav, Praha