Farmakoterapie bolesti může být účinná a přitom nesprávná ve smyslu zbytečného riskování. Zvýšená rizika bývají při používání nesteroidních antirevmatik u seniorů a při léčbě bolesti tramadolem nebo nesteroidními antirevmatiky u pacientů užívajících SSRI. Článek dále stručně informuje o nových léčivech pro terapii bolesti v ČR a o posledních doporučených postupech farmakoterapie bolesti.
Summary
Kršiak, M. Why is pharmacotherapy of pain sometimes ineffective or inadequate?
Pharmacotherapy of pain can be ineffective for various reasons: for not tailoring therapy with respect to specific causes and mechanisms of a particular pain, overestimating effectivess of some analgesics or on the contrary by underestimating or ignorance of effectivenes of another pharmacotherapy, insufficient knowledge of essential principles of pharmacotherapy of pain, not respecting marked inter-individual differences in responses to analgesics, exaggerated opiophobia or another pharmacophobia. Pharmacotherapy of pain can be effective but sometimes inadequate in terms of unnecessary increased risks. Increased risks might represent NSAIDs in the elderly and administration of NSAIDs or tramadol in patients taking SSRI. A short information on new analgesics for clinical use in the Czech Republic is given as well as on new guidelines for pharmacotherapy of pain.
V posledních desetiletích došlo ke značnému pokroku v léčbě a studiu bolesti. Kdyby se mnohé z těchto poznatků a terapeutických možností opravdu uplatňovaly v praxi, velice by ubylo bolesti a utrpení. Bohužel však stále platí Bonicovo prohlášení z r. 1990 – totiž že hlavní příčinou nedostatečné léčby bolesti je nedostatečné využívání známých informací.
V tomto článku se nejdříve zaměřím na některé možné příčiny nedostatečné nebo nesprávné farmakoterapie bolesti a v druhé části upozorním na některé lékové novinky a doporučené postupy v této tak důležité oblasti medicíny.
Proč je farmakoterapie bolesti někdy nedostatečná?
a) Zvláštní příčina a mechanismus bolesti nejsou zohledněny.
Platí to zejména pro neuropatické bolesti (např. diabetické neuropatie), někdy nedostatečně mírněné běžnými neopioidními nebo opioidními analgetiky, u nichž však mohou být úspěšná některá antikonvulzíva (z novějších např. gabapentin, pregabalin) nebo antidepresiva (např. duloxetin, venlafaxin). Bolesti u kostních metastáz mohou polevit po bisfosfonátech nebo radiofarmacích. U některých chronických bolestí se podstatně uplatňují psychogenní příčiny, výjimečně dysautonomní faktory, a terapie vyžaduje další opatření.
b) Účinnost některých analgetik je přeceněna.
U nás bývá často přeceňována analgetická účinnost slabých opioidů, zejména u akutní bolesti; možná pro omyl, který se u nás vžil, totiž že slabé opioidy jsou účinnější než neopioidní analgetika. Tento omyl asi vznikl mylným a povrchním výkladem žebříčku WHO farmakoterapie nádorové bolesti; u nás se dlouho tradovalo, že na druhém stupni žebříčku farmakoterapie nádorové bolesti jsou pouze slabé opioidy (zatímco podle WHO mají být na druhém stupni slabé opioidy přidány k neopioidním analgetikům – Obr. 1).
Pravděpodobnost tlumení bolesti analgetiky u akutní bolesti vyjadřuje dobře Oxfordská liga analgetik sestavovaná na základě metaanalýz četných kontrolovaných randomizovaných klinických studií. Oxfordská liga analgetik svědčí pro to, že nejvyšší pravděpodobnost analgetického účinku mají u akutních bolestí kromě silných opioidů (např. morfinu) nesteroidní antirevmatika-antiflogistika (NSA), kombinace paracetamolu s opioidy, podané ve vysokých (ale ještě přípustných) dávkách, a metamizol (Obr. 2). Nejhůře se v Oxfordské lize analgetik umístily samotné slabé opioidy (tramadol, kodein – Obr. 2).
To však neznamená, že v určitém konkrétním případě nemůže mít např. samotný tramadol dostatečný analgetický účinek (pro značné individuální rozdíly v analgetické účinnosti – viz níže). Také analgetická účinnost silných opioidních analgetik bývá někdy přeceněna (viz níže).
c) Účinnost určité farmakoterapie je nedoceněna.
U nás je málo znám a málo využíván poznatek, že kombinace opioidních analgetik s paracetamolem mají výhodný aditivní až synergický efekt a významně vyšší analgetickou účinnost, než když jsou tyto látky podány samotné – Obr. 2.(1) Pro velmi dobrou analgetickou účinnost kombinací paracetamolu s opioidy svědčí nejen výsledky četných kontrolovaných klinických studií, ale i další skutečnosti: např. mezi 13 nejčastěji předepisovanými analgetiky v USA bylo r. 2005 pět kombinací opioidů s paracetamolem. Přitom kombinace silného opioidu (hydrokodonu) s paracetamolem je již několik let nejčastěji předepisovaným léčivem v USA.
Naši dlouho dost chudou a zanedbávanou paletu léčiv obsahujících kombinaci paracetamolu s opioidy nedávno obohatil Ultracod a Zaldiar (viz níže).
d) Principy správné farmakoterapie bolesti nejsou dostatečně známy/využívány.
Principy správné farmakoterapie bolesti byly v posledních letech shrnuty v řadě doporučených postupů (viz níže). Jde především o princip volby analgetika podle intenzity bolesti [na silnou bolest je lékem první volby silné analgetikum, což je nově doporučováno i u nádorové bolesti – tzv. „analgetický výtah“, „elevator“ (Obr. 1)(2, 3)], u akutní bolesti postupovat „shora dolů“ (tj. iniciálně volit raději silnější analgetikum) a volit analgetikum s rychlým nástupem účinku, předcházet návratům bolesti (pravidelné aplikace, použití přípravků s prodlouženým působením), požadovat kontroly (monitorování) analgetického efektu, u chronické (zejména nádorové) bolesti zajistit farmakoterapii průlomové bolesti aj. Většina doporučených postupů farmakoterapie různých druhů bolesti je dnes dostupná na internetu, podrobnosti uvádím níže. e) Individuální rozdíly mezi pacienty nejsou dostatečně zohledněny.
Existují značné rozdíly mezi pacienty v účinnosti a snášenlivosti u analgetik. Žádné analgetikum v běžné dávce nemusí a nemůže odstranit bolest u každého, a to ani silné opioidní analgetikum. Svědčí pro to hodnoty NNT (The Number Needed to Treat). Například pro 10 mg morfinu nitrosvalově je NNT hodnota 2,9; to znamená, že tato obvyklá dávka způsobí alespoň 50% úlevu akutní bolesti jen u jednoho ze 2–3 pacientů. Z toho vyplývá nutnost zjišťovat („monitorovat“) účinek analgetika po jeho podání a při nedostatečném účinku podat jiné analgetikum, jinou dávku, volit jiný způsob podání apod. Monitorujeme například u pooperační bolesti každé 4 hodiny intenzitu bolesti? Dokumentujeme průběh bolesti (jako teploty)? Nahrazujeme při nedostatečné účinnosti naše rutinně aplikované analgetikum jiným?
Příčinou velkých individuálních rozdílů je veliká různorodost bílkovin podílejících se na vnímání bolesti a účinku analgetik (např. různé receptory, iontové kanály, transportní molekuly, enzymy). Genetický polymorfismus se tak může uplatňovat v širokém spektru míst ovlivňujících farmakodynamiku a farmakokinetiku analgetik.
f) Terapeut trpí přehnanou opiofobií nebo jinou farmakofobií.
Během posledních desetiletí se snad už podařilo oslabit přehnaný strach z vyvolání závislosti při léčbě bolesti opioidy (opiofobie). Vznik závislosti při krátkodobé aplikaci opioidů u akutní bolesti prakticky nehrozí. Podmínkou vzniku závislosti je totiž dlouhodobá aplikace opiodu a některé další faktory, zejména vliv prostředí. Opatrnost je zapotřebí při dlouhodobém podávání opioidů u nenádorové bolesti (viz opatření v příslušných doporučených postupech).
Někteří lékaři a lékárníci trpí přehnanou fobií z hepatotoxicity terapeutických dávek paracetamolu. V některých zemích (zejména v anglosaských a skandinávských) je rozšířena přehnaná fobie z agranulocytózy po metamizolu, v jiných zemích naopak patří metamizol mezi často používaná analgetika. K těmto rizikům jsme se vyjadřovali nedávno.(4) Někdy se ovšem nedaří bolesti mírnit, i když se vyhneme výše uvedeným chybám. Pak je třeba se poradit s odborníky na terapii bolesti (algeziology).
Proč je farmakoterapie bolesti někdy nesprávná?
Farmakoterapie bolesti může být účinná a přitom nesprávná ve smyslu zbytečného riskování. Zde uvedu dvě dost často se vyskytující a ne příliš známé situace, a to používání NSA u seniorů a nežádoucí interakce antidepresiv SSRI s tramadolem nebo NSA.
NSA nevhodná ve stáří
Bolest u seniorů (osob starších 65 let) bývá mnohdy zbytečně tlumena nesteroidními antirevmatiky (NSA), ačkoliv by dostatečné a dobře snášené úlevy od bolesti bylo možné dosáhnout bezpečnějšími analgetiky (opioidy, paracetamolem). Všeobecně je známo riziko gastrointestinálních (GIT) nežádoucích účinků NSA. Studie na souborech tisíců pacientů prokázaly, že riziko GIT krvácení po NSA se zvyšuje u starších osob, zejména po 75. roce. Toto riziko je dále zvyšováno současným podáváním kyseliny acetylsalicylové. V případě nutnosti podávat NSA můžeme riziko GIT nežádoucích účinků prakticky odstranit současnou aplikací inhibitorů protonové pumpy, např. omeprazolu.
Mnohem slabší je obecné povědomí o kardiovaskulárních a renálních nežádoucích účincích NSA u seniorů. Kardiovaskulární nežádoucí účinky NSA se dostaly do středu pozornosti až v posledních letech v souvislosti se stažením selektivního inhibitoru cyklooxygenázy 2 (COX-2) rofekoxibu z trhu pro zvýšení relativního rizika kardiovaskulárních příhod (infarktu myokardu a cévních mozkových příhod). Novější důkladné studie navíc ukazují, že zvýšené riziko kardiovaskulárních nežádoucích účinků je i u „konvenčních“ neselektivních NSA. Toto riziko je vyšší u starších pacientů, zejména s kardiálním onemocněním. Pro tato rizika jsou NSA označovaná jako léčiva nevhodná ve stáří (Beersova kritéria(5)). Ve farmakoterapii bolesti se u seniorů doporučuje přednostně paracetamol samotný nebo v kombinaci s opioidy a NSA zde raději nepodávat. V anglicky mluvících zemích je proto seniorům předepisován mnohem častěji paracetamol samotný nebo v kombinaci s opioidy než NSA, kdežto u nás je tomu obráceně.
Méně známé nežádoucí interakce analgetik
Obecně je dobře známo, že NSA se bez zajištění nemají kombinovat s antikoagulancii (např. warfarinem) nebo opioidy s látkami tlumícími CNS. Málo je známo, že kombinace tramadolu s antidepresivy SSRI může někdy vést k serotoninovému syndromu (projevujícímu se někdy jen průjmem nebo úzkostí, jindy až hypertermií, křečemi).
Málo je také známo, že při kombinaci SSRI s NSA se riziko GIT krvácení může zvýšit až 15krát.(6) Riziko se zvyšuje zejména u seniorů, u osob s vředovou nemocí a při krvácení do GIT v anamnéze.
Nová léčiva pro terapii bolesti v ČR
Z neopioidních analgetik bych připomněl injekční formu paracetamolu (Perfalgan), představující účinnou a relativně bezpečnou formu terapie pooperační bolesti velmi rozšířenou v některých zemích (Belgie, Francie, Portugalsko, Švýcarsko).
Bohatá je paleta nových opioidních analgetik. Nedávno byly transdermální formy (náplasti) opioidů obsahující fentanyl obohaceny o několik generik s plnou úhradou ze všeobecného zdravotního pojištění. Objevila se též plně hrazená generika tablet s řízeným uvolňováním obsahujících oxykodon.
Naši dosud poměrně chudou paletu kombinací opioidů s paracetamolem (na rozdíl od USA, jak uvedeno výše) rozšířil Ultracod (obsahuje 500 mg paracetamolu a 30 mg kodeinu v 1 tabletě). Jeho výhodou je vyšší obsah paracetamolu i kodeinu než u Korylanu, a tím i vyšší potenciální analgetická účinnost, zejména při maximální dávce 2 tbl. Ultracod spolu se Zaldiarem (obsahujícím 37,5 mg tramadolu a 325 mg paracetamolu v 1 tbl.) představují podle mého názoru přínosné obohacení tohoto typu relativně šetrných analgetik v ČR.
Nový perorální přípravek Jurnista poskytuje stálou hladinu hydromorfonu po 24 h díky systému OROS (Oral Osmotic System). OROS umožňuje plynulé vypuzování léčiva z tablety osmotickým tlakem nezávisle na příjmu potravy, pH, peristaltice a věku. K dispozici je též tramadol s 24h působením (Noax Uno). Velmi zajímavá jsou nová léčiva pro potlačení zácpy při léčbě opioidy a pro průlomovou bolest. Přípravek Targin tbl. obsahuje oxykodon s naloxonem. Naloxon při perorální aplikaci může působit jen ve střevě (kde může blokovat obstipační efekt oxykodonu), avšak nedostává se do systémové cirkulace (takže nemůže blokovat působení oxykodonu v CNS). Další přípravek obsahující metylnaltrexon (Relistor) umožní tlumit zácpu tím, že blokuje periferní účinky opioidů (nikoliv však jejich účinky v CNS, protože neproniká HEB).
Průlomová bolest (prudká bolest, která se může náhle objevit u jinak dobře kontrolované chronické bolesti) vyžaduje především rychlý nástup analgetického účinku, který nemusí mít dlouhé trvání. Tento požadavek splňuje především fentanyl ve formě nazálního spreje nebo bukálních tablet. Přípravky tohoto typu jsou připravovány pro uvedení v ČR.
Doporučené postupy farmakoterapie bolesti
Ke zmírnění nedostatečné léčby bolesti z důvodu nedostatečného využívání možností současné farmakoterapie jsou vypracovávány doporučené postupy.
Doporučuji zejména nedávno novelizované tuzemské doporučené postupy farmakoterapie bolesti, které jsou k dispozici na internetové stránce Společnosti všeobecného lékařství ČLS JEP (www.svl.cz – Doporučený postup farmakoterapie bolesti novelizovaný r. 2008 [kolektiv autorů: Doležal, T., Hakl, M., Kršiak, M., Lejčko, J., Skála, B., Sláma, O., Ševčík, P., Vorlíček, J.], dostupné na http://www.svl.cz/Files/nastenka/page_4771/Version1/bolest.pdf). Jde o novelizaci našich prvních doporučených postupů farmakoterapie bolesti pro všeobecné praktické lékaře z r. 2004. Novelizovaná verze z r. 2008 je zaměřena na nenádorové (akutní a chronické) a nádorové bolesti, zdůrazňuje hlavní principy a rychlou orientaci v ní usnadňují mnohé přehledné tabulky.
Dovoluji si upozornit i na některé další specializované doporučené postupy farmakoterapie bolesti z nedávné doby (2006–2009 – viz Tab.).
Dnes je díky internetu často možné najít požadovanou informaci i v češtině v plném znění v kvalitních odborných článcích, např. o použití silných opioidů v léčbě chronické bolesti,(7) léčení nádorové neuropatické bolesti,(8) mírnění bolesti u umírajících nemocných(9) atd.
Článek byl vypracován s podporou VZ: MSM0021620816.
O autorovi: Prof. MUDr. Miloslav Kršiak, DrSc.
Univerzita Karlova v Praze, 3. lékařská fakulta, Ústav farmakologie
e-mail: miloslav.krsiak@lf3.cuni.cz