Doc. MUDr. Oldřich Vinař, DrSc.
Ústav organické chemie a biochemie AV ČR, Praha
Klíčová slova
sexualita • sexuální dysfunkce • testosteron • estrogen • dehydroepiandrosteron • prolaktin • dopamin • serotonin • antidepresíva
58letý podnikatel přichází k psychiatrovi a s jakýmsi ironickým nadhledem se omlouvá, že ho zřejmě zbytečně obírá o čas. Přišel jen proto, aby vyhověl svému příteli, internistovi, který ho léčí už řadu let pro ischemickou chorobu srdeční. O svém zdravotním stavu je dobře informován. Užívá nějaký statin na snížení cholesterolu, beta-lytikum a ještě ACE inhibitor, ačkoliv krevní tlak má spíš nízký. Internista však chce, aby to všechno užíval a ještě aby ho viděl psychiatr, protože má občas bolesti na hrudníku, na které nepomáhají ty nitráty ve spreji a EKG má celkem v pořádku.
Ukázalo se, že mu není líto času psychiatra, ale líto jeho vlastního času. Workoholik, původně úspěšný, v poslední době ve finančních nesnázích. O 17 let mladší manželka o něho ztrácí zájem, syn se asi bude rozvádět a dcera se nedostala na vysokou školu. Zřejmě nenašel ty správné lidi, které měl podplatit. Ono se mu ostatně posledního půl roku nedaří nic. Ukazuje se, že přecenil své schopnosti pracovní, ale i tělesné. V podstatě ekonomicky ničí rodinu, ještě to však manželce neřekl. Ona je dost sexuálně náruživá a on myslí na všechno jiné než na sex.
Když ho přes jeho nezájem nedávno žena v noci objala, místo erekce dostal záchvat anginy pectoris. Bylo to strašné a myslel, že umře. Ostatně, snad by bylo i z jiných důvodů lepší, aby nežil, než aby byl jiným na obtíž. Podobné epizody se mu občas opakují a nitrát ve spreji mu udělá nanejvýš bolest hlavy.
Psychiatrické vyšetření ukázalo, že splňuje všechna kritéria diagnózy středně těžké depresívní poruchy s komorbiditou panické úzkostné poruchy. Byl nějakou dobu v Americe a tam se naučil, že v podnikání musí za každých okolností umět předstírat úspěch a optimismus „a to se mi dostalo pod kůži“. Ve skutečnosti by však nejraději brečel. Kdyby se jeho obchodní partneři dověděli, že má něco s psychiatry, šel by jeho podnik definitivně ke dnu.
I když nevěřil, že mu to může pomoci, souhlasil s medikamentózní léčbou. Po 14 dnech užívání citalopramu 20 mg/den se přestal cítit v ustavičném napětí a dokázal myslet také na něco jiného než na své pracovní problémy. Za měsíc už viděl, že se podnik dostává z problémů. Dcera začala studovat soukromou jazykovou školu, syn je s manželkou na dovolené na Kanárských ostrovech a píšou nadšené pozdravy. Po dvou měsících se cítil docela dobře, podnik zase prosperoval. Velmi ochotně však poslechl radu, aby citalopram užíval dál, má-li se zabránit relapsu deprese. Objevila se však nová starost. Vidí, že na něho doléhá předčasné stáří, poněvadž selhává sexuálně. Bližší explorace ukázala, že erekce je v pořádku, má však ke styku menší chuť, a hlavně mu vadí, že ani po 30–40 minutách intenzívní koitální aktivity nemá orgasmus a nedochází k ejakulaci. Manželka mívá orgasmů několik, nechce ve styku pokračovat, má starost o jeho nemocné srdce.
Už vysvětlení, že jde o nežádoucí účinek antidepresíva, nemocného uklidní a povzbudí. Strach z relapsu deprese do té míry převážil, že odmítl jakoukoli manipulaci s medikací a raději pokračoval v užívání citalopramu. Teprve po dalším půl roce na naléhání manželky souhlasí s převedením na profylaktické užívání mirtazapinu, po kterém sexuální dysfunkce vymizela a remise trvá.
Tato kazuistika ukazuje v kostce nejčastější problémy, ke kterým dochází na pomezí psychiatrie, sexuologie a psychofarmakologie v lékařské praxi. Samo onemocnění depresívní poruchou vede k poklesu libida. Depresívní porucha je spojena s vysokou kortizolémií, která má za příčinu organické změny mozku, především zmenšení hipokampu, což má za následek snížení kognitivních funkcí. Při úspěšné léčbě deprese se napřed zlepšují kognitivní funkce a teprve potom se lepší nálada.
Pro homeostázu je důležitá rovnováha mezi katabolizujícími kortikoidy a anabolizujícími steroidními hormony, především testosteronem. Stres, ať už exogenní při psychogenně podmíněné depresívní poruše nebo při tzv. endogenní depresi, kde stresogenní je už samotné subjektivní utrpení, narušuje rovnováhu v neprospěch testosteronu. Dochází k nezájmu o erotiku a k poklesu libida. I zde platí, že funkce vytváří orgán a dochází k erektilní impotenci.
Riziko depresívní poruchy je zvýšeno u lidí s kratší alelou (s) genu pro serotoninový transportér. Tento vztah se však podařilo prokázat jen lidí, u kterých došlo v posledních 5 letech k jedné nebo více těžce stresující události(1).
Zvýšení dostupnosti serotoninu a noradrenalinu v synaptické štěrbině navozené antidepresívy posílí neurotransmisi na postsynaptickém vlákně, kde se zvýší koncentrace druhých poslů, cyklického adenozinmonofosfátu (cAMP), posílí se fosforylace, aktivují se časné geny, syntetizuje se větší množství proteinu CREB (cAMP Response Element Binding Protein), který vede k expresi genu pro růstový faktor BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor). Ten pak způsobí hojení hipokampu. Celý tento děj trvá 2–3 týdny, což je doba latence, než se zlepší nálada po začátku léčby antidepresívy(2).
V živých organismech existuje jediný regulační systém, jehož základním mechanismem je vazba ligandu na receptor. Ligandem může být neurotransmiter, lék, hormon nebo antigen. Těmito procesy se zabývá neurofyziologie, farmakologie, endokrinologie nebo imunologie a při studiu různých aspektů této regulace užívají různé metody. V mozku jsou receptory pro všechny druhy zmíněných ligandů, a poněvadž si většinu z nich mozek syntetizuje sám, lze na něj nahlížet jako na největší žlázu s vnitřní sekrecí. Psychofarmakologie je endokrinologie mozku (J. Marek, ústní sdělení).
Testosteron
Testosteron objevil a chemicky izoloval muž s českým jménem Ruzicka(3) téměř před 70 lety. Teprve nedávno však bylo prokázáno, že testosteron má své specifické receptory v mozku. Psychotropní účinky testosteronu lze rozdělit na trvalé organizační účinky(4), ke kterým dochází v průběhu klíčových fází vývoje, a na časově omezené účinky vyvolané exogenně podaným testosteronem(5), často v suprafyziologických dávkách, které odezní po vysazení testosteronu(6).
Nepochybně příznivé účinky má substituční terapie testosteronem u mužů s gonadální insuficiencí. Po testosteronu u nich dochází k objektivnímu i subjektivnímu posílení energie, vitality, sexuální touhy (libida) a aktivity(4). Podobné účinky můžeme očekávat u stárnoucích mužů s nízkou koncentrací testosteronu v krvi.
Nepříznivý vliv na psychiku mají vysoké dávky testosteronu, jak je běžně tradováno podle zkušeností atletů nebo kulturistů, kteří testosteron užívají jako doping a anabolikum. Odhaduje se, že přibližně milión Američanů, především studentů, po nějakou dobu užíval testosteron nebo jeho syntetické analogy, aby zlepšil svůj sportovní výkon nebo svůj vzhled. Dochází u nich k agresivitě, hypománii, někdy i k plně vyjádřené manické poruše, jindy však i k depresím a k sebevraždám. K euforii má docházet v průběhu užívání testosteronu a k depresi při jejím odnětí (abstinenční syndrom). Některé zkušenosti svědčí i pro aktivaci kriminálního násilného chování, pro vznik závislosti na anabolikách a suicidiálního chování(47). Závažnost těchto změn souvisí s dávkou a změny jsou nejčastější při dávkách 1000 mg za týden, méně vyjádřené při dávkách kolem 300 mg/týden. Interpretovat toto chování jako následek účinku testosteronu je však nesnadné, protože tito mladí lidé často zároveň experimentují s drogami, kde mnoho z popisovaných účinků by bylo možno vysvětlit kombinací testosteronu s amfetaminem nebo jinými stimulancii.
Více světla do této problematiky vnesly výsledky studie(7), v rámci které 50 zdravých dobrovolníků ve věku 20 až 50 let dostalo za dvojitě slepých podmínek testosteron cypionát ve stoupajících dávkách do 600 mg/týden po dobu 6 týdnů nebo placebo. Podle výsledků řady spolehlivých psychologických testů došlo ke statisticky významnému zvýšení skóre mánie a agresivity. Bližší analýza však ukázala, že za toto zvýšení mohlo jen 8 mužů, kde zvýšení bylo výrazné, zatímco u ostatních došlo jen ke statisticky nevýznamným změnám. Lze tedy soudit, že přibližně jen 16 % mužů reaguje na testosteron mánií a agresivitou. Pope et al. nenašli, čím se tito respondeři liší od non-responderů. V obdobné studii(8) dostali zdraví dobrovolníci testosteron v dávce 80 mg/den a vyšší. Responderů, kteří reagovali výraznou euforií a psychotickými příznaky, bylo 18,4 %. Poněvadž nelegální uživatelé vysokých dávek testosteronu mají často antisociální rysy osobnosti(9), je pravděpodobné, že tyto osobnostní rysy představují určitou predispozici k vážné psychické poruše jako následku užití 6–8násobné dávky testosteronu, než je dávka nutná k substituci.
S potenciací agresivity souvisí pravděpodobně poznatek, že u žen trpících premenstruální dysforickou poruchou, které mají méně funkční alelu pro gen pro transportér serotoninu, koncentrace testosteronu v krvi pozitivně korelovala s úrovni iritability(10).
Aby testosteron zvyšoval agresivitu, musí se přeměnit na neurosteroid 3-alfa-androstendiol, který působí na receptory gama-aminomáselné kyseliny (GABA) a nikoli na intracelulární androgenové receptory(11).
Vysoké dávky testosteronu mohou mít vliv na vývoj závislosti na alkohol, aspoň podle výsledku pokusů u potkanů(12). Potkani přestali pít, když každé napití bylo „potrestáno“ malou elektrickou rankou. Po podání testosteronu začali znovu pít, přestože se v aplikaci elektrických ran pokračovalo.
Terapeutické užití testosteronu přináší v odůvodněných indikacích příznivé výsledky. Infekce HIV vede k hypogonadismu, zhoršení nálady a snížení energie. Dvojitě slepým srovnáním s placebem bylo možno prokázat, že tyto příznaky lze zmírnit až odstranit substitučními dávkami testosteronu(13).
Čím je nižší koncentrace testosteronu v krvi starších mužů, tím je vyšší riziko onemocnět depresívní poruchou a tím jsou symptomy deprese vážnější(5). Antidepresívní účinek testosteronu byl potvrzen i u mužů s hypogonadismem, kteří byli rezistentní na léčbu antidepresívy typu SSRI a zlepšili se teprve po přidání testosteronu(14). Antidepresívní účinek samotného testosteronu aplikovaného transdermálně bez kombinace s antidepresívy byl prokázán srovnáním s placebem u mužů(15).
Už dávno se vědělo, že testosteron zvyšuje zájem o sexuální aktivity také u ženy. Nová studie(48) zjišťovala účinek testosteronu podaného ženám sledujícím erotické filmy se scénami s koitálními aktivitami ve srovnání s placebem. Sublingválně podaný testosteron vedl k rychlému vzestupu testosteronu v krvi do 15 minut a jeho koncentrace se vracely k výchozím hodnotám do 90 minut. Teprve 4 a půl hodiny po dosažení maximální koncentrace – a tedy už v době, kdy testosteron z krve mizí – došlo ke statisticky významnému zvýšení genitální reaktivity měřené vaginální pletyzmografií a lubrikací, a to bylo spojeno se zvýšením sexuální touhy.
Odhaduje se, že až 43 % žen má sníženou sexuální touhu a 22 % není dostatečně vzrušeno při styku. Doporučuje se léčit tyto ženy intermitentními kúrami testosteronu a upozornit je na časové oddálení efektu po jeho sublingválním podání.
Na základě protichůdného vlivu katabolizujících a anabolizujících hormonů a klinických zkušeností, že kortikoidy mohou vyvolat psychózu(16), bylo užíváno vysokých dávek testosteronu při léčbě schizofrenie(17). Ojedinělá studie prokázala u nevelkého počtu nemocných také příznivý vliv testosteronu při léčbě Alzheimerovy nemoci. Pro příznivý vliv testosteronu na kognitivní funkce svědčí i korelace vyšší koncentrace testosteronu s dobrým intelektuálním nadáním(18).
Testosteron se zdá být podle svého vlivu na některá onemocnění antagonistou serotoninu. Zatímco serotonin zlepšuje stav nemocných s bulimií a obsedantně-kompulzívní poruchu, testosteron je zhoršuje.
Nejenže má testosteron vliv na chování. Ukazuje se, že také chování má vliv na syntézu a sekreci testosteronu. Fotbalové mužstvo, které vyhrálo zápas, má vyšší koncentraci testosteronu v krvi než mužstvo, které prohrálo. To ještě neřeší otázku, co je příčina a co je následek. Na ni odpovídá zjištění, že také fanoušci vítězného týmu mají vyšší koncentraci testosteronu v krvi než fanoušci mužstva, které prohrálo. Složitost těchto vztahů vynikne ještě z jedné nedávné historie. Ve střední Africe se přemnožili sloni, a proto je přemísťovali do jižní Afriky. Zprvu se udělala chyba, že byli přemisťováni jen mladí sloni, kteří ničili rostlinstvo a zabíjeli zvěř včetně jiných slonů. Teprve, když s nimi přemístili i starší jedince, sloni se uklidnili a přemístění začalo být úspěšné. K nápravě chyby vedl poznatek, že feromony starších jedinců utlumí sekreci testosteronu mladých slonů.
Dehydroepiandrosteron (DHEA)
DHEA a dehydroepiandrosteronsulfát (o obou bude nadále řeč jako o DHEA) jsou nejčastěji nalézané neurosteroidy v cirkulující krvi a nacházejí se ve vysokých koncentracích v mozku, který je také kromě nadledvinové kůry a gonád dovede syntetizovat. Biologický význam DHEA není dán jen tím, že je prekurzorem testosteronu a estrogenu.
DHEA aktivují růst neuritů a synapsí, zatímco DHEAS má podobný vliv na růst dendritů a zvyšuje jejich větvení. DHEA indukuje mRNA pro dopaminové receptory D1 a D2, zatímco DHEAS jejich růst tlumí. Lokální poměr mezi množstvím DHEA a DHEAS tak reguluje růst a diferenciaci neokortexu ve vývoji a zajišťuje neuroplasticitu v dospělosti. Některé z účinků DHEA jsou zprostředkovány aktivací NMDA receptorů. Mají protektivní vliv na neurony jedince vystaveného stresu a lze je pokládat za antagonisty glukokortikoidů(19). Zmíněné příznivé účinky vedly ke značnému entuziasmu a DHEA byl pokládán za „hormon mládí“. Později došlo k vystřízlivění, řada studií z posledních let však některé příznivé účinky potvrzuje(20).
K aktivaci adrenální sekrece DHEA a ostatních androgenů dochází mezi 8–10 lety věku člověka a je příčinou zahájení růstu sexuálního ochlupení. Sekrece DHEA se zvyšuje asi do 30 let a pak s věkem klesá. Nízké hladin DHEA souvisí s imunitními a metabolickými onemocněními, na což poukázal J. Šonka(21) už před 27 lety. Byla nalezena pozitivní korelace mezi koncentrací DHEA v krvi a hustotou vlasů(22). I tento ukazatel má úzký vztah k psychice a jejím poruchám. Zatímco se koncentrace DHEA v krvi u celé populace nemocných trpících schizofrenií od zdravých neliší, nemocní s pozitivní symptomatologií (bludy, halucinace) mají vyšší koncentraci testosteronu, DHEA a hustší vlasy než nemocní s negativními příznaky (emoční otupělost, autismus).
Negativní příznaky schizofrenie bývají rozhodující pro sociální adaptaci a prognózu. Ve dvojitě slepém srovnání s placebem bylo prokázáno, že tyto příznaky ustupují při přidání dehydroepiandrosteronu v dávce 100 mg/den k antipsychotikům. Velikost zlepšení korelovala se vzestupem koncentrace DHEA v krvi(23).
Už od roku 1952 se objevují zprávy o tom, že DHEA zlepšuje náladu, sebedůvěru, zmírňuje apatii a pomáhá i při depresívní poruše. Tato terapeutická účinnost byla potvrzena(24) dvojitě slepým srovnáním s placebem. Jelikož se v patogenezi deprese uplatňuje závažný stres, je antidepresívní účinek DHEA nejspíš vysvětlitelný jeho antiglukokortikoidovým působením.
Výrazný vliv má DHEA na sexualitu(25). U mužů je negativní korelace mezi hladinami DHEA na jedné straně a sníženou sexuální apetencí a poruchami erekce. Tento vztah platí i nezávisle na koncentraci testosteronu a prolaktinu. Ženy jsou na změny koncentrace DHEA ještě citlivější než muži. Koncentrace DHEA v krvi je hlavním pozitivním hormonálním parametrem zlepšujícím sexuální uspokojení a pohodu mezi četnými jinými parametry (kvalita partnerského vztahu, deprese, únava atd.) potvrzeným mnohonásobnou regresní analýzou(26). Za těchto okolností neudivuje, že řada studií dokládá příznivý účinek DHEA v dávce kolem 50 mg/den per os nebo transdermálně na sexuální funkce a příznaky stárnutí. Ve většině zemí včetně USA, kde jsou předpisy velmi přísné, je DHEA dostupný bez lékařského předpisu, u nás je dosud požadována jeho registrace jako léčiva. Očekávání, že dojde k registraci, je však nerealistické, vzhledem k vysoké finanční investici do klinického hodnocení a skutečnosti, že DHEA nelze patentovat.
Prolaktin
Prolaktin je secernován přední hypofýzou a vede k inhibici gonadální aktivity a indukci syntézy a sekreci mléka. Jeho sekrece je inhibována dopaminem a stimulována estrogenem. Z psychofarmak vedou k hyperprolaktinémií antipsychotika s antidopaminovým účinkem.
Za fyziologických podmínek se koncentrace prolaktinu zvyšuje v noci, ve stresu, při úzkosti, při hypertermii (sauna!). Také sexuální styk vede ke zvýšení sekrece prolaktinu. U muže je vysoká koncentrace prolaktinu spojena se snížením libida, zhoršením potence a fertility, se snížením koncentrace testosteronu v krvi a osteoporózou.
Různá antipsychotika zvyšují prolaktinémii v rozdílné míře(27, 28) a mohou vést u mužů ke gynekomastii. Při léčbě sexuální deviace estrogeny v kombinaci s antipsychotiky se popisuje galaktorea i u mužů.
Nepřímo pro zvýšení rizika onemocnět depresívní poruchou při hyperprolaktinémii svědčí její vysoká prevalence u žen po porodu, antidepresívní účinek lisuridu(29) a diskutabilní existence depresívního syndromu při léčbě antipsychotiky. Hyperprolaktinémii potlačují dopaminoví agonisté (tergurid, bromokriptin, amantadin a lisurid).
Estrogen
Estrogeny zvyšují průtok krve mozkem, podobně jako nootropika zlepšují utilizaci cukru a kyslíku v neuronech. Zlepšují stav glie, mají účinek antioxidační a stimulují růst dendritů. Mají mírný inhibiční účinek na aktivitu monoaminooxidázy, čímž šetří monoaminy (noradrenalin, serotonin a dopamin) před degradací. Jde o monoaminy, jejichž neurotransmise je při depresívní poruše snížena, a už tato skutečnost vysvětluje podpůrný účinek estrogenu při léčbě nebo i prevenci deprese. Patří k těm hormonům, které chrání neurony před vysokou koncentrací kortizolu. Není tedy udivující, že estrogen má význam při prevenci a léčbě Alzheimerovy nemoci a depresívní poruchy(30, 31).
Estrogeny mají příznivý vliv na kognitivní funkce. Pečlivé longitudinální vyšetřování kognitivních funkcí psychologickými testy v průběhu menstruačního cyklu ukázalo, že nejlepší výkon podává žena kolem ovulace, nejhorší v premenstruu.
Estrogeny pomáhají při léčbě těžkých chronických depresí u žen a jejich účinek je prokázán ve srovnání s placebem i jako monoterapie depresívní poruchy, ale jen u žen v perimenopauze(32).
Estrogen je ve vztahu k depresi agonistou serotoninu. Vede k up- -regulaci serotoninových 5HT1A receptorů(33) a zvyšuje expresi genu pro tryptofanhydroxylázu, která je potřebná k syntéze serotoninu(34).
To má své klinické důsledky. Antidepresíva s převahou účinku na serotonin mají lepší účinky u žen ve srovnání s antidepresívy s převahou účinku na noradrenalin, která zase lépe působí u mužů. Zvýšení dostupnosti serotoninu po podání antidepresív typu SSRI (selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu – fluoxetin, citalopram, sertralin, paroxetin, fluvoxamin a es-citalopram) se musí „opřít“ o estrogen u postmenopauzálních žen, které jsou velmi často rezistentní na léčbu SSRI, neužívají-li hormonální substituci(35).
Ženy s p-alelou genu pro estrogenový receptor 1 mají zvýšené riziko onemocnět Alzheimerovou nemocí a progrese nemoci je u nich rychlejší než u žen s alelou P(36). Gen s p-alelou je méně výkonný.
U Alzheimerovy nemoci nebyl sice prokázán terapeutický účinek estrogenu, zřejmě však má význam preventivní. Velká, 3 roky trvající prospektivní studie(37) v okrese Cache v Utahu ukázala, že estrogeny užívané po dobu 10 let a déle snížily riziko Alzheimerovy nemoci o 67 %.
K poruše kognitivních funkcí dochází také při schizofrenii. Výkon v kognitivních testech je tím horší, čím je nižší koncentrace estrogenu v krvi(38). Kombinují-li se antipsychotika s estrogeny, posílí se úprava těchto funkcí.
Progesteron
Co platí pro estrogen a jeho většinou příznivý vliv na psychiku, neplatí pro progesteron. Jeho podání po porodu zvyšuje riziko deprese a podobný vliv se uplatňuje pravděpodobně při premenstruální dysforické poruše, kdy je jeho koncentrace v krvi nejvyšší. Tuto poruchu lze léčit intermitentním podáváním SSRI (vždy 7–10 dní před menses), jehož úspěch mívá příznivý vliv nejen na samotnou léčenou ženu, ale na psychologickou atmosféru v rodině nebo na pracovišti.
Jistý „depresogenní“ vliv progesteronu je nepřímo dokládán i tím, že depresi lze léčit specifickým antagonistou progesteronu, mifepristonem, který se užívá k přerušení těhotenství.
Pozitivní vliv má progesteron a také jeho derivát alopregnanolon na spánek tím, že prodlužují dobu non-REM spánku. Není vyloučeno, že hraje roli v přirozené regulaci spánku a uvažuje se o jeho využití jako hypnotika.
Další neurosteroidy
Nerurosteroidy vznikají v nervové tkáni a působí na membránových receptorech stejně jako neurotransmitery. Na rozdíl od steroidních hormonů, které se vážou na receptory v buněčném jádru, působí rychle, během milisekund.
Pregnenolon je metabolizován na DHEA a na progesteron, který má také charakter neurosteroidu. Snižuje odpovědi GABA A receptorů a urychluje jejich deaktivaci v hipokampu. Koncentrace pregnenolonu je vyšší v krvi žen s anxiózně-depresívním syndromem(39). Alopregnanolon naopak potencuje odpovědi vzniklé aktivací GABA A receptorů. To souvisí s tím, že alopregnanolon a také pregnanolon a jejich syntetický analog ganaxolon mají větší lytickou účinnost než diazepam, aniž vedou k poruchám paměti(40).
Psychofarmaka
Účinek psychofarmak na sexuální funkce je zprostředkován tím, že ovlivňují účinek neurotransmiterů a je tedy vysvětlitelný interakcí neurotransmiterů s hormony a neurosteroidy, o kterých byla řeč dosud.
Zhruba platí, že psychofarmaka s tlumivým účinkem na vigilitu tlumí také sexualitu, psychofarmaka, která mají opačný účinek (stimulancia atd.), stimulují také sexualitu.
Dále budou zmíněny spíše takové účinky psychofarmak, které nejsou jednoduše vysvětlitelné účinkem na vigilitu. Většinou půjde o účinky, které patří mezi účinky nežádoucí.
Stimulancia mají adrenergní a dopaminergní účinky. Zvyšují tedy iniciativu a urychlují psychomotoriku. U predisponovaných jedinců mohou synergicky s testosteronem potencovat agresivitu. Zvyšují sexuální touhu a sexuální aktivitu. Přímý vliv na erektilní potenci nemají a mohou zkracovat interval mezi započetím sexuálního styku a orgasmem, u muže tedy také ejakulaci.
Hypnotika přirozeně sexuální aktivitu tlumí. Mohou být zneužita pro znásilnění spící nebo těžce ospalé oběti. Prostitutky –„uspávačky“ – naopak podávaly svým klientům flunitrazepam rozpuštěný v alkoholu, čímž byl muž přiveden do soporu nebo i subdelirantního stavu, dříve než mohlo dojít k sexuálnímu styku, klienta okradly, a ten měl na dobu intoxikace amnézii.
Menší nepříznivý vliv na sexuální funkce než benzodiazepinová hypnotika flunitrazepam a nitrazepam mají zolpidem a zopiklon .
Antidepresíva. Inhibitor monoaminooxidázy typu B, selegilin, který inhibuje degradaci dopaminu, a tím zvyšuje jeho dostupnost na synaptických receptorech, potencuje libido. Prakticky to někdy vede k problémům v domovech důchodců, jestliže se tam selegilinem léčí muži trpící parkinsonismem nebo Alzheimerovou nemocí.
Antidepresíva zpravidla sice zlepšují sexuální aktivitu utlumenou depresívní nebo úzkostnou poruchou, mohou však u části nemocných vést k potížím spojeným s jejich nežádoucími účinky(41). Prakticky nejdůležitější je prodloužená doba sexuálního styku před dosažením orgasmu anebo ejakulace vyvolaná zvýšenou koncentraci serotoninu v synaptické štěrbině, ke které vede především podávání SSRI. Klinický význam je především v tom, že nemocní přestávají užívat antidepresívum, což může vést k relapsu nebo recidivě deprese. Na druhé straně lze tohoto nežádoucího účinku využít k léčbě ejaculatio praecox(42).
Incidence anorgasmie se mezi jednotlivými SSRI liší, rozdíly však nebyly prokázány přímým dvojitě slepým srovnáním. Existuje individuální citlivost k tomuto nežádoucímu účinku, jak ukazují klinické zkušenosti, kdy převedeme nemocného z jednoho SSRI na jiné a anorgasmie vymizí. K prodloužení doby před dosažením orgasmu dochází u více než poloviny nemocných, přibližně u 7–15 % nemocných mužů i žen vedou k tomu, že k orgasmu nedochází vůbec. Někteří nemocní pak proto ztrácejí zájem o sexuální styk.
K tomuto nežádoucímu účinku dochází následkem aktivace serotoninových receptorů typu 5HT2 zvýšenou koncentrací serotoninu v synaptické štěrbině. Léčba této farmakologicky navozené anorgasmie je svízelná. Jednou z možností je inhibice 5HT2 receptoru cyproheptadinem, ten však působí dost obtěžující ospalost, a tak se zhusta stává, že manželský pár usne ještě před stykem. Lepších účinků lze dosáhnout yohimbinem, ten se však zpravidla musí podávat po několik dní (5,4 mg třikrát denně) a často vyvolává bolesti hlavy, návaly horka, třes a nauzeu. Někdy lze poradit nemocným „lékové prázdniny“, tj. vynechání SSRI před plánovaným sexuálním stykem po dobu jednoho až dvou dní. Při udržovací léčbě toto vynechání riziko recidivy nezvýší. Zásadnějším řešením je převedení nemocného na mirtazapin(30) nebo tianeptin(40). Minimální dysfunkci způsobují také trazodon, nefazodon a bupropion. Po trazodonu byl vzácně popsán priapismus (i klitoridální) způsobený blokádou a1-adrenergních receptorů(43).
Anxiolytika. Benzodiazepinová anxiolytika facilitují GABA-ergní neurotransmisi, a proto mohou sexuální apetenci a aktivitu poněkud tlumit. Více útlumu můžeme očekávat po diazepamu a bromazepamu než po alprazolamu. Při správné indikaci při léčbě úzkostných stavů však lze počítat spíše se zlepšením libida, poněvadž odpadne úzkostná inhibice.
Teoreticky možno očekávat zlepšení sexuálních funkcí po buspironu, který má dopaminergní účinky a nezvyšuje aktivitu GABA, jeho anxiolytický účinek však nastává až během 14–20 dní.
Antipsychotika. Hlavním článkem mechanismu účinku antipsychotik je blokáda dopaminových receptorů. Bez dopaminu je snížena iniciativa a už to tlumí snahu o realizaci sexuálního styku. Navíc, když odpadne dopaminová kontrola sekrece prolaktinu z hypofýzy, vede ke snížení libida hyperprolaktinémie. K výraznějšímu zvýšení hladin prolaktinu dochází po I. generaci antipsychotik (neuroleptik) ve srovnání s II. generací, ale i mezi nimi jsou v tomto směru rozdíly(44).
Kromě snížení sexuální apetence dochází k některým nesnázím (poruchy erekce a lubrikace u ženy), jenž jsou následkem periferních účinků některých (např. anticholinergních) antipsychotik(45). K nejvýraznějšímu útlumu sexuální aktivity dochází po thioridazinu, který byl proto využíván i při léčbě sexuálních deviací. Thioridazin však má závažné kardiologické kontraindikace (prodlužuje QT interval).
Antiparkinsonika
U 50–70 % nemocných Parkinsonovou nemocí dochází k sexuálním dysfunkcím, především poklesu libida, poruše erekce a neschopnosti vaginální lubrikace. Souvisí to se sníženou dostupností dopaminu. Dopaminergní medikace (L-DOPA, dopaminoví agonisté) vede k nápravě těchto poruch(46). Snížení racionální kontroly u nemocných s počínající demencí může pod vlivem dopaminergních antiparkinsonik vést k projevům hypersexuality.
Souhrn
Na sexualitu mají vliv jak hormony, tak neurotransmitery. Psychofarmaka ovlivňují sexuální funkce především prostřednictvím zásahu do funkcí neurotransmiterů. Zhruba platí, že dopamin a noradrenalin libido zvyšují a sexuální aktivitu stimulují, serotonin a kyselina gama-aminomáselná ji spíše poněkud tlumí. Dobrá dostupnost acetylcholinu, především periferně, je nutná k realizaci sexuálního styku.
Z toho vyplývá role psychofarmak. Stimulancia a dopaminergní antidepresíva (selegilin, bupropion) sexuální apetenci zvyšují, většina ostatních psychofarmak ji neovlivňuje nebo tlumí. Nepříznivý vliv psychofarmak na sexualitu se zpravidla mění v příznivý, je-li psychofarmakoterapie úspěšná. Nejčastější příznaky duševních poruch (deprese, úzkosti) totiž tlumí libido daleko víc než většina psychofarmak užívaných v přiměřených dávkách.
1. CASPI, A., SUGDEN, K., MOFFITT, TE., et al. Influence of life stress on depression: Moderation by a polymorphism in the 5HT gene. Science, 2003, 301, p. 386–389.
2. DUMAN, RS., HENINGER, GR., NESTLER, EJ. Molecular and cellular theory of depression. Arch Gen Psychiat, 1997, 54, p. 865–866.
3. RUZICKA, L., WETSTEIN, A. Synthetische Darstellung des Testis-Hormons Testosteron (Androsten-3-on-17-ol). Helv Chim Acta, 1935, 18, p. 1264–1275.
4. ALEXANDER, GM., SWERDLOFF, RS., WANG, C., et al. Androgen-behavior correlations in hypogonadal men and eugonadal men. I. mood and response to auditory sexual stimuli. Horm Behav, 1997, 31, p. 110–119.
5. BARRETT-CONNOR, E., VON MUHLEN, DG., KRITZ-SILVERSTEIN, D. Bioavailable testoterone and depressed mood in older men. J Clin Endocrinol Metab, 1999, 84, p. 573–577.
6. RUBINOW, DR., SCHMIDT, PJ. Androgens, brain and behavior. Amer J Psychiat, 1996, 153, p. 974–984.
7. POPE, HG., KOURI, EM., HUDSON, JI. Effects of supraphysiologic doses of testosterone on mood and aggression in normal men. Arch Gen Psychiat, 2000, 57, p. 133–140.
8. YATES, WR., PERRY, PJ., MACINDOE, J., et al. Psychosexual effects of three doses of testosterone cycling in normal men. Biol Psychiat, 1999, 45, p. 254–260.
9. YATES, WR., PERRY, PJ., ANDERSEN, KH. Illicit anabolic steroids use. Acta Psychiat Scand, 1990, 81, p. 548–550.
10. DUNN, E., MACDOUGALL, M., COOTE, M., STEINER, M. Polymorphism in the serotonin (5HT) transporter gene and free testosterone levels may influence the severity of symptoms associated with premenstrual dysphoric disorder (PMDD). Scientific Abstracts, American College of Neuropsychopharmacology, 40th Annual Meeting, Dec. 9–13, 2001, p. 149.
11. FRYE, CA., RHODES, ME., WALF, AA., PETRALIA, SM. Diverse mechanisms mediating the effects of steroid hormones on brain and behavior. Scientific Abstracts, American College of Neuropsychopharmacology, 40th Annual Meeting, Dec. 9–13, 2001, p. 38.
12. BING, O., HEILIG, M., KAKOULIDES, P., et al. High doses of testosterone increase anticonflict behaviour in rat. Eur J Neuropharmacol, 1998, 8, p. 321–323.
13. RABKIN, JG., WAGNER, GJ., RABKIN, R. A double-blind placebo-controlled trial of testosterone therapy for HIV-positive men with hypogonadal symptoms. Arch Gen Psychiat, 2000, 57, p. 141–147.
14. SEIDMAN, SN., RABKIN, JG. Testosterone replacement therapy for hypogonadal men with SSRI-refractory depression. J Affect Disord, 1998, 48, p. 157–161.
15. POPE, HG., COHANE, GH., KANAYAMA, G., et al. Testosterone gel supplementation for men with refractory depression: A randomized, placebo-controlled trial. Amer J Psychiat, 2003, 160, p. 105–111.
16. VINAŘ, O. Psychosa po ACTH. Neurol Psychiat Čs, 1955, 18, s. 373–385.
17. SACKLER, MD. Recent biochemotherapeutic developments in psychiatry. Amer J Psychiat, 1952, 108, p. 669.
18. OSTATNÍKOVÁ, D., LAZNIBATOVÁ, J., PUTZ, Z., et al. Biological aspects of intellectual giftedness. Studia Psychologica, 2002, 44, p. 3–13.
19. KIMONIDES, VGF., KHATIBI, NH., SVENDSEN, C., et al. Dehydroepiandrosterone (DHEA) and DHEA-sulfate (DHEAS) protect hippocampal neurons against excitatory amino acid-induced neurotoxicity. Proc Natl Acad Sci, USA, 1998, 95, p. 1852–1857.
20. CELEC, P., STÁRKA, L. Dehydroepiandrosterone – Is fountain of youth drying out? Physiol Res (Prague), 2003, 52, p. 398–407.
21. ŠONKA, J. Dehydroepiandrosterone, metabolic effects. Acta Univ Carol Monographia, 1976, 71, p. 1–115.
22. GOYAL, RO., SAGAR, R., AMMINI, AC., et al. Hormonal profile, and body hair, in types I and II male schizophrenics. Schizophrenia Research, 2002, 53 (Suppl.), p. 268.
23. STROUS, RD., MAAYAN, R., LAPIDUS, R., STRYJER, R., et al. Dehydroepiandrosterónová augementácia zvládania negativných, depresivných a anxióznych príznakov pri schizofrénii. Arch Gen Psychiat – CS, 2003, 1, s. 131–141.
24. WOLKOWITZ, OM., REUS,VI., KEEBLER, A., et al. Double-blind treatment of major depression with dehydroepiandrosterone. Amer J Psychiat, 1999, 156, p. 646–649.
25.STÁRKA, L., POHANKA, M. Dehydroepiandrosteron a sexualita. Psychiatrie, 2002, 6, s. 242–246.
26. CAWOOD, EH., BANCROFT, J. Steroid hormones, the menopause, sexuality and well-being of women. Psychol Med, 1996, 26, p. 925–936.
27. CROMPTON, MT., MILLER, AH. Antipsychotic-induced hyperprolactinaemia and sexual dysfunction. Psychopharmacology Bull, 2002, 36, p. 143–164.
28.ČEŠKOVÁ, E. Problematika prolaktinémie. Čes Slov psychiatrie, 2003, 99, s. 366–372.
29. VINAŘ, O., ZAPLETÁLEK, M., KAZDOVÁ, E., et al. Antidepressant effects of lisuride are not different from effects of amitriptylihe and nortriptyline. Activ Nerv Super (Prague), 1985, 27, p. 249–251.
30. VINAŘ, O. Zkušenosti s mirtazapinem v rutinní psychiatrické praxi. Čes Slov Psychiat, 2001, 97, s. 401–406.
31. VINAŘ, O. Estrogen a mozek. JAMA-CS, 2002,10, p. 587.
32. SOARES, C. DE NOVAES, ALMEIDA, OP., et al. Efficacy of estradiol for the treatment of depressive disorders in perimenopausal women. Arch Gen Psychiat, 2001, 58, p. 529–534.
33. PARSEY, RV., OQUENDO, MA., SIMPSON, N., et al. Kinetic modelling finds greater serotonin 5-HT1A receptor binding in females using PET imaging of (C-11) WAY100,635. Scientific Abstracts, 40th Annual Meeting, Dec. 9–13, 2001, p. 228.
34. BETHEA, CL., GUNDLAH, C., LU, NZ., et al. Multiple actions of estrogenic ligands in serotonin neurons of macaques. (2001) Scientific Abstracts, 40th Annual Meeting, Dec. 9–13, 2001, p. 39.
35. VINAŘ, O. Estrogenová substituce v menopauze a účinek SSRI. Exkurz do psychoendokrinologie. Čes Slov psychiatrie, 2001, 97, s. 111–115.
36. YAFFE, K., LUI, LY., GRADY, D., et al. Estrogen receptor 1 polymorphisms and risk of cognitive impairment in older women. Biol Psychiat, 2002, 51, p. 677–682.
37. ZANDI, PP., CARLSON, MC., PLASSMAN, BL. Hormone replacement therapy and incidence of Alzheimer disease in older women. The Cache Country Study. JAMA, 2002, 288, p. 2123–2129.
38. HOFF, AL., KREMEN, WS., WIENEKE, MH., et al. Association of estrogen levels with neuropsychological performance in women with schizophrenia. Amer J Psychiat, 2001, 158, p. 1134–1139.
39. BIČÍKOVÁ, M., TALLOVÁ, J., HILL, M., et al. Serum concentrations of some neuroactive steroids in women suffering from mixed anxiety-depressive disorder. Neurochemical Res, 2000, 25, p. 1623–1627.
40. DORDA, M., VLČEK, K., CHODOUNSKÁ, H., VYKLICKÝ, L., Jr. Neurosteroidy – mechanismus působení a možnosti užití v klinické praxi. Psychiatrie, 2001, (Suppl. 3), s. 5–9.
41. MARŠÁLEK, M. Sexuální dysfunkce při léčbě antidepresívy. Psychiatrie pro praxi, 2003, 4, s. 94–100.
42. KOLOMAZNÍK, M., ČERVINKA, L., KUTÍLEK, Š., et al. Fluoxetin v léčbě ejaculatio praecox. Psychiatrie, 2002, 6, s. 6–9.
43. HÖSCHL, C., LIBIGER, J., ŠVESTKA, J. (Eds). Psychiatrie. Praha : Tigis, 712 s.
44. HANUŠKOVÁ, V. Hladina prolaktinu a léčba neuroleptiky. Psychatrie pro praxi, 2000, 1, s. 7–10.
45. JANŮ, L. Sexuální dysfunkce při dlouhodobém podávání antipsychotik. Psychiatrie pro praxi, 2000, 1, s. 103–104.
46. POHANKA, M., KAŇOVSKÝ, P., PULKRÁBEK, J. Dopaminergní léčba a její vliv na sexuální dysfunkce u pacientů s Parkinsonovou nemocí. Psychiatrie pro praxi, 2003, 4 , s. 209–210.
47. HÁJEK, T. Anabolické androgenní steroidy a sebevražedné chování. Psychiatrie, 2000, 4, s.189–190.
48. TUITTEN, A., VAN HONK, J., KOPPESCHAAR, H., et al. Time course of effects of testosterone admnistration on sexual arousal in women. Arch Gen Psychiat, 2000, 57, p. 149–153.
e-mail: admed.vinar@ecn.cz
**